九生物碱类药物分析
生物碱类药物的分析
生物碱类药物的分析生物碱类药物的分析掌握盐酸麻黄碱、硫酸阿托品、硫酸奎宁、盐酸吗啡和硝酸士的宁的鉴别、杂质检查和含量测定方法。
一、概述（一）定义：生物碱是一类存在于生物体内的含氮有机化合物。
（二）分类1.芳烃胺类硫酸苯丙胺，精神振奋药pKb=9.9盐酸麻黄碱，肾上腺受体激动药pKb=9.62.异喹啉类盐酸吗啡，镇痛药pKb1=8.0，pKb2=9.9磷酸可待因，镇痛镇咳药；盐酸黄连素，抗菌药；度冷丁等3.喹啉类硫酸奎宁，抗疟药；异构体硫酸喹尼丁，抗心率失常药；pKb1=5.07，pKb2=9.74.托烷类硫酸阿托品，抗胆碱药pKb=9.9氢溴酸东莨菪碱，抗胆碱药pKb=7.6；5.黄嘌呤类咖啡因，pKb=14.15（碱性极弱）；茶碱，平滑肌松弛药，含活泼氢酸性；6.吲哚类硝酸士的宁，中枢神经兴奋药pKb1=6.0，pKb2=11.7（酰胺）硫酸长春新碱，抗肿瘤药；利血平，抗高血压药；7.其他类硝酸毛果芸香碱，缩瞳药。
由上可知，生物碱类药物有如下特点。
（三）特点1.数量多，绝大多数存在于植物体内；已发现3000多种，100多种有效，中成药中富含生物碱。
2.生理活性强，但大都有毒性因此，质量控制和临床应用尤应慎重，许多为特殊管制药物，并已超出药物分析的范畴，体育运动中的兴奋剂问题，世界关注的毒品问题，许多是生物碱类成分。
该类药物的质量应严格控制，以保证用药的安全和有效。
（四）结构特征和分析方法间的关系1.碱性：N原子的存在，强弱从N上的取代基是供电子还是吸电子基团，空间位阻两方面考虑。
1）一般情况：季铵>仲铵>伯铵>叔铵>NH3>环酰铵2）脂肪铵>脂环铵>芳铵3）个别两性化合物如吗啡有酸性（酚羟基），茶碱只有酸性（活泼氢）2.存在状态多数以盐的形式存在1）植物中多与有机酸成盐如吗啡罂粟酸盐，鞣酸奎宁盐；2）药用多为多为无机酸盐如盐酸、硫酸、磷酸和硝酸盐。
含量测定应考虑上述2个因素，碱性强弱选择滴定溶液和指示剂，成盐的情况在非水滴定时要考虑对滴定的干扰。
生物碱类药物的分析)
这类生物碱具有吲哚骨 架，如麦角新碱、秋水
仙碱等。
生物碱的理化性质
溶解性
大多数生物碱都是有机弱碱，具 有亲水性和亲脂性，因此在水和 有机溶剂中都有一定的溶解度。
酸碱性
生物碱通常呈弱碱性，因为它们 可以接受质子而成为阳离子，这 使得它们在酸性环境中容易溶解 和离子化。
荧光性质
一些生物碱在紫外光下可以发出 荧光，这一性质可用于生物碱的 定性分析和分离。
随着分离纯化技术和波谱学的发展，生物碱的化学结 构得到更加精确的解析，为药物设计和优化提供了基 础。
生物碱类药物的药理作用机制研究
研究生物碱类药物与靶点的作用机制，有助于深入理 解药物的作用原理，为新药研发提供理论支持。
生物碱类药物的生产现状和发展趋势
生产工艺改进
随着提取、分离纯化技术的进步，生物碱类 药物的生产效率得到提高，为规模化生产提 供了可能。
核磁共振波谱法
氢核磁共振波谱法
利用生物碱中氢原子的共振信号，通 过测定共振信号的位置和强度来推断 生物碱的结构和组成。
碳核磁共振波谱法
利用生物碱中碳原子的共振信号，通 过测定共振信号的位置和强度来推断 生物碱的结构和组成。
质谱分析法
分子电离质谱法
利用质谱仪中的电离过程将生物碱分子电离成带电离子，通过测定带电离子的质量和电荷数来推断生 物碱的分子量和分子式。
新型生物碱药物的开发
针对传统生物碱类药物的不足，通过结构修 饰和改造，开发具有新作用机制和更高疗效 的新型生物碱药物。
生物碱类药物的安全性和有效性评价
临床前安全性评价
通过药理学、毒理学研究，评估生物碱类药 物在动物模型上的安全性和耐受性。
临床试验与疗效评价
通过多中心、随机对照临床试验，对生物碱 类药物的有效性和安全性进行全面评价，为
药物分析讲稿-第九章生物碱类药物分析
第九章生物碱类药物分析生物碱(alkaloids)是一类存在于生物体内的含氮有机化合物，绝大多数存在于植物体内，大部分呈碱性，目前通过提取或人工合成方式得到的生物碱已有约一万余种之多，而其中近百种具有显著的药理及生理作用，已广泛应用于临床医疗。
但生物碱同时也具有较强的毒性，因此，一方面临床应用须十分慎重，另一方面，对其质量也应严格控制，以保证用药安全有效。
生物碱的数目多，结构复杂，其基本母核多种多样，现按其结构重点讨论六类生物碱的结构，以及与鉴别，检查，含量测定相关的性质，以便详细阐述药物结构、性质与分析方法的关系。
第一节典型药物的结构与性质一、苯烃胺类药物这类生物碱的结构特点是氮原子不在环状结构内，其代表药主要有盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)，盐酸伪麻黄碱(pseudoepedrine hydrochloride)，秋水仙碱(eolchicin)等。
麻黄碱与伪麻黄碱在结构上均属于有机胺大类中的苯丙胺小类，其氮原子在侧链上，都是仲胺，碱性较强，易与酸成盐；而秋水仙碱由于酰胺键p-π共轭，故碱性减弱，几乎呈中性。
苯烃胺类生物碱分子结构中，都含有芳环，因此都在紫外光谱区有特征吸收。
该类生物碱侧链上具有不对称碳原子，盐酸麻黄碱的比旋度为-330～-35.50，盐酸伪麻黄碱的比旋度为+61.00～+62.50，秋水仙碱为左旋体，比旋度为-4250～-4500。
二、托烷类药物(莨菪烷类)这类生物碱大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱，常见的有颠茄生物碱类和古柯生物碱类，现以硫酸阿托品(atropine sulfate)和氢溴酸山莨菪碱(anisodamine hydrobmmide)为例进行讨论。
阿托品和山莨菪碱，具有酯的结构，易水解，五元酯环上有氮原子，故碱性较强，易与酸成盐。
氢溴酸山莨菪碱结构中有不对称碳原子，为左旋体，比旋度-9.00～-11.50，而阿托品虽也有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。
生物碱类药物的分析
三、色谱法
—吸附或分配性质的差异
（一）薄层色谱法 ——自身稀释对照法 （二）高效液相色谱法
薄层色谱法
第四节 含量测定
一、非水溶液滴定法（非水碱量法）
原料药 （一）原理
水溶液中滴定突跃不明显，在非水
介质中，碱性增强，使滴定顺利进行
置换滴定：
BH A HClO4 BH ClO HA
（三）方法适用范围
• 主要用于Kb<10-8的有机碱盐，对于不同碱 性的杂环类药物只有选择合适的溶剂和指 示终点方法才能获得满意的滴定结果
注意酸根的影响
• 冰醋酸溶液中各酸根的酸性强弱如下： 高氯酸 > 氢溴酸 > 硫酸 > 盐酸 >
硫酸氢根 > 硝酸 > 磷酸、有机酸
置换滴定：
BH A HClO4 BH ClO HA
4ml 与结晶紫指示液 1滴，用高氯酸滴 定液（ 0.1mo1/L ）滴定至溶液显翠绿 每 1ml 高氯酸滴定液（ 0.1mol/L ）相
色，并将滴定的结果用空白试验校正。 当于 20.17mg 的C10H15NO· HCl。
2. 硫酸盐的测定
生物碱的硫酸盐，在冰醋酸介质中只 能被滴定至生物碱的硫酸氢盐。
难溶于水 易溶于有机溶剂
H 生物碱盐
OH
易溶于水 不溶于有机溶剂
（三）旋光性 天然生物碱多为左旋体
一般左旋体有生理活性
阿托品虽有手性C，但为消旋体
第二节 鉴别试验
一、一般鉴别反应
（一）沉淀反应
生物碱 + 生物碱沉淀试剂
H+
↓
常用的生物碱沉淀试剂为：
1. 重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、 I2—KI、二氯化汞等；
《药物分析》期末复习题(第九章至第十章)
《药物分析》期末复习题（第九章至第十章）第九章生物碱类药物的分析一、单项选择题1.关于酸性染料比色法的正确叙述是（）A.利用生物碱的碱性进行测定B.是一种特殊的非水滴定法C.在一定pH溶液中生物碱阳离子与酸性染料阴离子结合离子对，被有机溶剂提取后进行测定D.在一定pH溶液中生物碱阴离子与酸性染料阳离子结合离子对，被有机溶剂提取后进行测定。
2.阿托品、山莨菪碱等托烷类生物碱，特征反应为（）A.发烟硝酸反应，显黄色B.药物酸性水溶液加稍过量溴水呈绿色C.甲醛-硫酸试液显紫堇色D.双缩脲反应呈蓝色3.酸性染料比色法测定生物碱类药物含量时，最常用的有机溶剂是（）A.氯仿B.甲醇C.苯D.丙酮4.采用非水碱量法测定生物碱氢卤酸盐含量时，需先加入醋酸汞以消除______的干扰。
（）A.水B.有机溶剂C.氢卤酸根D.醋酸钠5.生物碱的硝酸盐采用非水碱量法测定时，利用电位法指示终点是因为滴定时产生的硝酸会（）A.中和指示剂B. 还原指示剂C.氧化指示剂D.沉淀指示剂E.吸附指示剂6.咖啡因和茶碱的特征鉴别反应是（）A. 双缩脲反应B. Vitali反应C. Marquis反应D. 紫脲酸铵反应E. 绿奎宁反应7.酸件染料比色法中，水相的pH值过小，则（）A. 能形成离子对B. 有机溶剂提取能完全C. 酸性染料以阴离子状态存在D. 生物碱几乎全部以分子状态存在E. 酸性染料以分子状态存在8.能够发生Vitali反应的药物是（）A. 盐酸吗啡B. 硫酸奎宁C. 磷酸可待因D. 盐酸麻黄碱E. 硫酸阿托品9.酸性染料比色法测定生物碱类药物，有机溶剂萃取测定的有色物是（）A. 离子对和指示剂的混合物B. 生物碱盐C. 指示剂D. 离子对E. 游离生物碱10.绿奎宁的主要用于（）A. 硫酸奎宁的鉴别B. 盐酸吗啡的鉴别C. 磷酸可待因的鉴别D. 盐酸麻黄碱的鉴别E.硫酸阿托品的鉴别11. 非水滴定法测定磷酸可待因含量时，1ml高氯酸滴定液(0．1mol／L)相当于该药物的量为（磷酸可待因的分子量为397．39）（）A.198.69mgB.19.87mgC.397.39mgD.39.739mg E．39.74mg12．酸性染料比色法测定的是（）A. 水相中染料的颜色B. 有机相中染料的颜色C. 被测离子的颜色D. 呈电离状态的染料的颜色E. 有机相中离子对的颜色13.下列反应中东莨菪碱呈阳性的是（）A.双缩脲反应B.Vitaili反应C.绿奎宁反应D.紫脲酸胺反应14．硝酸士的宁的含量测定中国药典采用非水滴定法，指示终点的方法（）A.永停法B.结晶紫指示剂C.酚酞指示剂D.甲基红指示剂E.电位15．非水滴定法测定硫酸奎宁含量时，1mol的硫酸奎宁可消耗高氯酸的摩尔数是（）A．1／2mol B．3mol C．1mol D．2mol E．4mol16.提取酸碱滴定法测定生物碱药物时，滴定反应的化学计量点和滴定突跃范围区应在（）A.碱性区B.酸性区C.中性D.酸碱性区E.变色范围17．《中国药典》(2005年版)采用非水滴定法测定硫酸阿托品含量时，该药物与高氯酸的摩尔比为（）A．1：1 B．1：2 C．2：1 D．2：2 E．1：318．《中国药典》(2005年版)采用酸性染料比色法测定硫酸阿托品片含量时，将测定的计算结果与1．027相乘，即得供试品中(CHNO)·HSO·HO的重量。
9-6生物碱类药物分析
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第四节磷酸可待因及其制剂的分析 三、磷酸可待因体内样品分析
☆1.血液浓度测定方法: HPLC法 固定相（BDSC18）； 流动相（0.25%醋酸铵液（pH=7.0）：乙腈 =65:35）； 流速：1.5ml/min；柱温：40℃ 检测波长（212nm）； 2.药动学试验
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1.酸度：pH=5.7-6.6 2.三氯甲烷-乙醇中不溶物：重量法；限量＜2mg 3.其他金鸡纳碱：薄层色谱法（自身稀释对照法）
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第五节 硫酸奎宁的分析
四、★含量测定 药典采用非水滴定法 滴定反应关系：硫酸奎宁：高氯酸=1:3
2 2 2 （QH ) 2 SO4 3HClO4 QH 2 2ClO4 QH 2 ClO4 HSO4
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第一节 盐酸麻黄碱及其制剂的分析
二、盐酸麻黄碱制剂的分析 1.注射剂的含量测定：药典采用HPLC法；
色谱条件与系统适用性试验： 固定相（ODS）； 流动相（磷酸盐缓冲液：乙腈=90:10）； 检测波长（210nm）； n>3000； R>1.5 2.滴鼻剂含量测定：同注射剂
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第四节磷酸可待因及其制剂的分析 一、磷酸可待因的分析
（二）检查★ 1.酸度：pH=4.0-5.0 2.溶液澄清度与颜色：比色法；比浊法 3.有关物质：HPLC法； （三）含量测定★ 药典采用非水滴定法测定含量
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第四节磷酸可待因及其制剂的分析 二、磷酸可待因制剂的分析 ★1.磷酸可待因片的含量测定
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第三节盐酸吗啡及其制剂的分析
一、盐酸吗啡的分析 （三）含量测定★ 药典采用非水滴定法测定含量 滴定剂：高氯酸滴定液（0.1mol/L） 溶剂：冰醋酸 其他试剂 ：醋酸汞 指示剂：结晶紫 终点：显纯蓝色
生物碱类药物的分析
二、各类生物碱药物的主要理化性 质
5.吲哚类 （1）性状 （2）溶解性
（4）旋光性
6.黄嘌呤类 （1）性状 （2）溶解性
药物分析
第二节 鉴别试验及特殊杂质检查
1
鉴别试验 特殊杂质检查
2
药物分析
一、鉴别试验
1.一般鉴别反应 （1）熔点测定 （2）显色反应
（3）沉淀反应
（4）紫外-可见分光光度法 （5）红外吸收光谱法
二、各类生物碱药物的主要理化性 质
1.苯烃胺类 （1）性状 （2）溶解性
（3）紫外吸收
（4）旋光性 2.托烷类 （1）性状 （2）溶解性
（3）旋光性
药物分析
二、各类生物碱药物的主要理化性 质
3.喹啉类 （1）性状 （2）溶解性
（4）旋光性
4.异喹啉类 （1）性状 （2）溶解性 （3）旋光性
药物分析
生物碱类药物的分析
药物分析
Hale Waihona Puke 第九章 生物碱类药物的分析
1 2
生物碱类药物的分类、结构与性质 鉴别试验及特殊杂质检查 含量测定
3
药物分析
第一节 生物碱类药物的分类、结构与 性质
1 分类及化学结构 各类生物碱药物的主要理化性质
2
药物分析
一、分类及化学结构
1.生物碱类药物的分类 生物碱数目多、结构复杂，其基本母核多种多样。 根据其母核结构大致可分为苯烃胺类、托烷类、喹啉类、
药物分析
一、鉴别试验
2.特殊鉴别反应
（1）双缩脲反应
药物分析
一、鉴别试验
（2）Vitaili反应
药物分析
一、鉴别试验
（3）绿奎宁反应
（4）甲醛-硫酸反应
生物碱类药物的分析—生物碱含量测定(药物分析课件)
1. 基本原理
游离生物碱不溶于水，易溶于有机溶剂 依据性质
生物碱盐类可溶解于水，不溶于有机溶剂
2. 操作
游离生物碱或 生物碱盐类
H2O 或 稀酸
sol(BH+) 水层
中和法测定
有机层（B）
过滤 sol
OH有机溶剂
3. 测定方法 （1）直接滴定法
用于碱性较强的生物碱
有机层（B），蒸干 残渣（B） 中性乙醇 sol（B）酸滴定液滴定 终点
溶剂：硝基甲烷、丙酮、二氧六环
2.滴定剂：高氯酸的冰醋酸溶液
3.指示终点的方法 电位法：玻璃-甘汞电极系统 指示剂法：结晶紫、喹哪啶红等
（二）适用范围
有机碱及其盐类及有机酸碱金属盐类
8＜pKb＜10 冰醋酸作溶剂
10＜pKb＜12 冰醋酸+醋酐
pKb＞12
醋酐
（三）生物碱盐类的滴定
无机酸在冰醋酸中的酸性次序为：
（BH+·ln-）有机
（二）影响定量分析的因素
1. 水相的最适pH值 如果水相pH值过
小，酸性染料几乎仍以分子状态存在；
如果水相pH值过大，则生物碱几乎全部
以游离碱的形式存在
2. 有机溶剂的选择 苯、甲苯等
CHCl3、CH2Cl2、
3. 酸性染料的选择 常用溴甲酚绿、
溴麝香草酚蓝（BTB）、溴甲酚绿等
高氯酸＞氢溴酸＞硫酸＞盐酸＞
HSO
4
＞硝酸＞其它弱酸 （磷酸、有机酸）
1.游离生物碱
需用醋酐-冰醋酸（5：1）为溶剂。
2. 氢卤酸盐的测定
一般均预先在溶液中加入Hg(Ac)2 的 冰醋酸溶液，以消除氢卤酸对滴定的干扰。
2BH X Hg(Ac) 2 2BH Ac HgX 2 理论量1～3倍
药物分析生物碱类药物分析
一、生物碱类药物性质与结构分析
②苯烃胺类药物理化性质
性状及溶解性
盐酸麻黄碱水中易溶，乙醇中溶解，三氯甲烷 和乙醚中不溶；盐酸伪麻黄碱极易溶于水，易 溶于乙醇，微溶于三氯甲烷；秋水仙碱无臭， 遇光色渐变深，乙醇、三氯甲烷中易溶，水中 溶解，乙醚中极微溶。
一、生物碱类药物性质与结构分析
②苯烃胺类药物理化性质
②托烷类药物理化性质
旋光性
氢溴酸东莨菪碱为左旋体，50mg/ml溶液比 旋度为－24～－27；硫酸阿托品和消旋山 莨菪碱均为消旋体，无旋光。
一、生物碱类药物性质与结构分析
②托烷类药物理化性质 莨菪酸反应
水解生成莨菪酸，可为发烟硝酸硝化，在碱性 醇溶液中呈现深紫色，后转暗红色，最后颜色 消失（Vatili反应）；
hydrobromide） ①药物结构
②理化性质
一、生物碱类药物性质与结构分析
①托烷类药物结构
硫酸阿托品 （atropine sulfate）
N CH3 OH
O O
·H2SO4 ·H2O
2
无色结晶或白色结晶性粉末，无臭
一、生物碱类药物性质与结构分析
①托烷类药物结构
消旋山莨菪碱 （raceanisodamine）
一、生物碱类药物性质与结构分析
（一）概述
（二）常见药物的结构与性质
（一）概述
性状
大部分由C、H、O、N等元素组成 多为结晶或非晶型固体 无色，少数为有色物质 多具有苦味，个别味极苦而辛辣，一般无臭 固体多具有确定的熔点，部分具有挥发性或升华性。
碱性
多具有碱性，受电效应及立体效应等影响，强弱差异较大。
①药物结构 ②理化性质
一、生物碱类药物性质与结构分析
天然药物化学生物碱类药物分析
天然药物化学生物碱类药物分析天然药物是指从动植物以及微生物等天然来源中提取的药物物质，一直以来在医学领域中扮演着重要的角色。
其中，化学生物碱类药物作为天然药物的主要分类之一，具有广泛的药理活性和药物应用。
本文将对天然药物化学生物碱类药物进行分析与探讨。
1. 对化学生物碱类药物的定义和分类进行介绍化学生物碱类药物是一类从植物、动物等自然资源中提取得到的含有生物碱结构的药物物质。
它们具有较复杂的结构和多样的药理活性，常被用于治疗多种疾病。
根据其来源和结构特点，可以将化学生物碱类药物分为植物生物碱、动物生物碱和微生物生物碱等几个子类。
2. 分析化学生物碱类药物的提取与分离方法2.1 植物生物碱的提取与分离植物生物碱的提取与分离一般采用溶剂提取法、薄层色谱、液-液萃取等方法。
溶剂提取法是最常用的提取方法之一，通过选择合适的溶剂，将药材中的化学生物碱溶解出来。
随后，可以利用薄层色谱和液-液萃取等技术来分离和纯化目标物质。
2.2 动物生物碱的提取与分离动物生物碱的提取与分离方法相对较为复杂。
一般采用超声波提取、超临界流体萃取、膜分离等技术。
超声波提取利用超声波的机械效应和热效应促进生物碱的析出和转移，从而实现提取的目的。
超临界流体萃取则是利用压力和温度调节流体的性质，加速目标物质的转移和提取。
2.3 微生物生物碱的提取与分离微生物生物碱的提取与分离方法主要包括微生物发酵、固相微萃取等技术。
微生物发酵是指通过培养微生物，在特定条件下使其合成生物碱物质。
而固相微萃取则是利用富集柱或吸附材料将目标生物碱富集起来，再进行分离和纯化。
3. 分析化学生物碱类药物的质量控制方法质量控制是药物研发和生产过程中的关键环节。
对于化学生物碱类药物而言，质量控制方法主要包括外观检查、熔点测定、红外光谱分析、光学旋光度测定、高效液相色谱、质谱等。
外观检查是一种直观观察化学生物碱药物颗粒的形态和颜色，以判断其是否符合质量要求。
熔点测定则通过检测物质的熔化温度来确定其纯度和认证。
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课题：第九章生物碱药物的分析
教学目的要求：1、掌握生物碱类典型药物的分析方法
2、熟悉生物碱类药物的结构特点与分析方法之间的联系
3、了解生物碱的特殊杂志检查方法及色谱法的应用
教学重点：1、掌握生物碱类典型药物的分析方法
2、熟悉生物碱类药物的结构特点与分析方法之间的联系
教学难点：了解生物碱的特殊杂志检查方法及色谱法的应用授课方法：多媒体课件、黑板
教学参考及教具（含多媒7体教学设备）：PPT
授课执行情况分析：
板书设计或授课提纲
教学过程。