质子泵抑制剂的研究历程
常用质子泵抑制剂综述
97
98
96.
6、奥美拉唑的乙酸作用可降低铁剂、四环素、酮康唑、氨苄西林的吸收。
消化性溃疡 埃索美拉唑：治愈率与奥美拉唑相似，口服吸收比奥美拉唑快，因而可更快地缓解病症。
循环系统损害：质子泵抑制剂可引起心绞痛、心悸、心率失常、右束支传导阻滞及高血压等。
兰索拉唑/lansoprazole
胃食管返流性疾病〔GERD〕 皮肤及过敏反响：服用质子泵抑制剂后可出现红斑、全身瘙痒、荨麻疹、疱疹等，中毒性表皮坏死松懈症及过敏性休克。
知识产权)
日本Takeda
韩国 中国
美国
日本化学制药 日本 公司和
Kyorin Pharm 公司
2007 2008
2009 2010
第一代PPIs：奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑
起效时间慢，药效不够强，需屡次用药后〔即几天后〕才能 取得最大抑酸效果
具有明显的夜间酸突破现象(nocturnalacid breakthrough,NAB)
1988
兰索拉唑/lansoprazole
泮托拉唑/pantoprazole
雷贝拉唑/rabeprazole 埃索美拉唑/esomprazole
达克普隆
日本Takeda
（Takepron）
泰美尼克
德国Byk Gulden
（Pantotoc）
波利特（Pariet） 日本Eisai
耐信(Nexium) 美国Astra Zenca
奥美拉唑可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。
6、奥美拉唑的乙酸作用可降低铁剂、四环素、酮康唑、氨苄西林的吸收。
莱米诺拉唑(Lemino-razole)
PPIs临床主要用于： 兰索拉唑：口服30mg/d与奥美拉唑20mg/d疗效相同，但在缓解病症方面优于奥美拉唑。
探究质子泵抑制剂抗肿瘤机制的研究进展
探究质子泵抑制剂抗肿瘤机制的研究进展质子泵是一种膜蛋白，存在于生物膜上，能逆浓度梯度转运氢离子。
常见的质子泵有三类: P 型质子泵、V 型质子泵、F 型质子泵。
其中空泡型质子泵( V 型质子泵) 位于小泡的膜，如溶酶体膜、高尔基体的囊泡膜以及植物液泡膜上，主要参与调节细胞器内的pH，与肿瘤的发生、发展密切相关。
质子泵抑制剂( proton pump inhibitors，PPI) 能抑制V-型ATP 酶( V-ATPase) 的活性来调控多数肿瘤细胞内的pH 梯度，从而调节肿瘤的酸性微环境，进而抑制肿瘤的生长，促进其凋亡，改变肿瘤细胞的恶性生物学行为。
PPI 也能通过调节细胞内酸性细胞器的pH 梯度来改变抗肿瘤药物在细胞内分布，增加核内药物摄取，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
另外，它也能通过调控自噬来改善肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
除此之外，基于大多数肿瘤细胞主要以糖酵解的方式获取能量，肿瘤细胞这种代谢不仅可以为肿瘤细胞的增殖提供原料，还可为肿瘤细胞提供酸性微环境以利于其生存。
PPI 能打乱恶性肿瘤细胞的代谢特征，最终使肿瘤生长受抑制。
现对目前PPI 抗肿瘤机制的研究进展进行综述。
1 PPI 调控肿瘤细胞外酸性微环境与正常细胞相比，肿瘤细胞呈外酸内碱的pH梯度，这种pH 梯度的异常与肿瘤细胞特殊的代谢密切相关。
肿瘤细胞摄取葡萄糖的能力强，但主要以糖酵解的方式利用葡萄糖获能，同时产生大量的乳酸。
肿瘤细胞能利用乳酸来维持自身的酸性微环境，以利于其转移。
另一方面，由于肿瘤细胞生长旺盛，肿瘤组织极易出现相对血流灌注不足而引起异常酸性代谢产物的蓄积，促进了肿瘤新生血管的形成，为肿瘤的转移提供了适宜的环境。
一些研究表明，肿瘤细胞外的酸性微环境能够激发细胞增殖，活化转录因子，增强靶基因表达，促使肿瘤发生。
因此，充分了解肿瘤细胞酸性微环境的调控机制是寻找肿瘤治疗的新途径。
V-ATPase 在肿瘤细胞pH 调节机制中发挥关键性作用。
质子泵抑制剂的药理和临床研究进展
有 效 治 愈 反 流 性 食 管 炎 ， 无 论 在 治 愈 糜 烂 或 缓 解 相 关 症 且 状方面都明显优于 Ｈ 受 体 拈 抗 剂 。 抑 酸 强 度 与 食 管 炎 治 愈 率 有 明 显相 关 性 。 目前 在英 国获 准 上 市 的治 疗 反 流性 食 管 炎 的 质 子 泵 抑 制 剂 包 括 ： 美 拉 唑 （０ｍｇ 、 索 拉 唑 奥 ２ ） 兰
剂 的 四联 疗 法 ， 合 治 愈 率 为 ９ ． ＿ 。虽 然 四联 疗 法 的 综 ６４ ６ ］
Ｋ Ａ ＴＰ酶 将 Ｈ 从 细 胞 内 转 运 到 胃腔 ， 胃腔 内 Ｋ 与 一进行
交 换 Ｉ 。它 们 互 相 影 响 ， 最 终 都 全 部 通 过 Ｈ— Ｋ— ＡＴ 】 ］ 但 Ｐ 酶 释放 Ｈ 和 Ｃ 能 形 成 胃 酸 。质 子 泵 抑 制 剂 为 弱 碱 性 １ 才 化合 物 ， 强 酸 环 境 中 ， 子 泵抑 制 剂 转 化 为 次磺 酰 胺 类 化 在 质 合物 ， 后者 与 Ｈ’Ｋ ＡＴ ＿ Ｐ酶 ａ亚 基 上 的 巯 基 作 用 ， 成 形
唑 为基 础 的三 联 疗 法 效 果 。 ］
活 特 点 可 改善 其 对 胃壁 细 胞 质 子 泵 作 用 的选 择 性 ， 低 可 降
能 对 其他 患 者 酸 性 细胞 的抑 制 作 用 。 １ ２ 抗 幽 门螺 杆 菌 （ ） ． Ｈｐ 作用 ： 外 的 研 究 证 明 ， 子 泵 抑 体 质 制 剂具 有 直 接 杀 菌作 用 ， 可抑 制 革 兰 阳性 菌 和 阴性 菌 （ 括 包 Ｈｐ 的生 长 ， 能 选 择 性 抑 制 Ｈｐ尿 素 酶 的 活 性 ； 时 ， ） 并 同 质 子泵 抑 制 剂 还 能暂 时性 抑 制 Ｈｐ在 患 者 胃窦 部 的 生 长 ， 使 Ｈｐ向 胃体 转 移 ， 使 Ｈｐ的形 态 发 生 改 变 ； 并 而且 ， 应用 质 子 泵 抑 制 剂 后 胃黏 膜 活 检 的 快 速 尿素 酶 试 验 阳性 率 较 用 药 前
质子泵抑制剂的药理和临床研究进展
为０。７％～１．３％。Ｍｅｙｅｒ从１９８１—１９８７年经内镜逆行胰
行的胆囊管解剖位置变异；②胆囊管或胆囊颈结石嵌顿；③
胆管造影（ＥＲＣＰ）检查５ ４３０例患者，发现２０例（０．３７％）。
因结石或合并炎症引起肝总管狭窄；④反复发作胆管炎并
Ｄｉｅｔｒｉｃｈ和Ｈａｇｅｓ主张Ｍｉｒｉｚｚｉ综合征的解剖学基础是［ｚ］：
前最有效的根除Ｈｐ的方法是１种质子泵抑制剂加２种抗
的受体；②壁细胞内在环一磷腺苷（ｃＡＭＰ）或钙离子的介
生素组成的三联疗法。质子泵抑制剂是确保治疗成功的关
导下，生成氢离子；③位于壁细胞分泌小管的质子泵Ｈ＋一
键成分．联合应用奥美拉唑可能部分抵消对克拉霉素或甲
Ｋ＋－ＡＴＰ酶将Ｈ＋从细胞内转运到胃腔，与胃腔内Ｋ＋进行
（收稿日期：２００９—０８—３１） 作者简介：陈小蕾，女，１９７４年１２月生，副主任药师，海南 省中医院，５７０２０３
Ｍｉｒｉｚｚｉ综合征的诊疗
太原市万柏林区中心医院（０３００２４） 郭静萍
甘肃省甘南藏族自治州人民医院
郭云龙
因胆囊管或胆囊颈结石嵌顿，或合并炎症引起肝总管
管；１１型：形成胆囊胆管瘘，瘘口小于胆总管周径的１／３；ＨＩ
的药理和临床研究进展作一简要综述。
２．２治疗Ｈｐ感染：Ｈｐ感染是消化性溃疡最重要的致病
１药理作用
因子，成功根除Ｈｐ能显著降低溃疡病复发率，因此众多治
１．１ 抑酸作用：胃壁细胞分泌酸的过程大致可分为３个步
疗指南中均主张Ｈｐ相关的消化溃疡应作根除治疗［５］。目
骤：①组胺、乙酰胆碱和胃泌素刺激壁细胞膜上的各自相应
在大鼠实验中，长期大剂量饲喂奥美拉唑后，血清胃泌素水
平升高，胃黏膜内肠嗜铬样细胞增加。少数动物有发生类
质子泵抑制剂在临床应用中的新进展
质子泵抑制剂在临床应用中的新进展质子泵也称酸泵，是一种氢离子ATP酶（H+-K+ATPase）,可将壁细胞内的H+泵出至胃腔，同时将细胞外的K+泵入壁细胞内。
因此，质子泵是各种原因所致壁细胞泌酸共同的、最终的环节。
阻断质子泵可消除一切因素所引起的酸分泌，达到最佳的抑制效果。
这是质子泵抑制治疗最根本的基础。
1988年，第一个质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑（omeprazole,Ome）投放市场，继而先后有兰索拉唑（lansoprazole，Lan）、潘妥拉唑(pantoprazole,Pan)、雷贝拉唑(rabeprazole,Rab)和埃索美拉唑（esomeprazole,Eso）上市应用。
这些PPIs均属于苯并咪唑类化合物，呈弱碱性，到达壁细胞内的酸性环境（分泌小管腔，小管泡腔）后，代谢成为次磺酰胺类化合物而对H+-K+ATP酶起抑制作用。
现在作用的PPIs均属不可逆质子泵抑制剂，结合后不再分离，H+-K+ATP酶的功能不可恢复，要等待新的H+-K+ATP酶生成后，壁细胞才能恢复泌酸的功能［1］。
PPIs对胃酸的分泌有强大的抑制作用，远较H2-RA强。
奥美拉唑每日20～40mg，服药1周，可24h抑酸分泌的90%，且抑酸作用持续时间长。
兰索拉唑30mg，潘妥拉唑40mg的抗胃酸分泌作用大致与奥美拉唑40mg相当。
雷贝拉唑体外抑制酸作用比奥美拉唑强2～10倍，抑酸作用更快更强，但持续时间较短。
埃索美拉唑是奥美拉唑S 异构体，其肝脏首过效应小于奥美拉唑，血浆清除率低。
其药物浓度-时间曲线下面积比奥美拉唑大5倍。
可能是有更强更持久的抑酸作用。
PPIs在临床应用中起着不可替代的作用，现介绍如下。
1 PPIs在消化性溃疡治疗中的作用消化性溃疡是指胃肠黏膜被胃酸和胃蛋白酶等自身消化而发生的溃疡，溃疡好发于胃和十二指肠是最常见的消化性溃疡。
“无酸无溃疡”这是对消化性溃疡认识的起点。
1983年Marshall和Warren从人体胃黏膜活检标本中找到幽门螺杆菌（Hp）对消化性溃疡病因产生了新的认识，胃黏膜防御作用的削弱以及药物，神经、精神等因素与消化性溃疡发病也有密切关系。
质子泵抑制剂-基础与临床
大连市中心医院 王朝晖
质子泵抑制剂的发展史
• 1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI） • 2、20世纪70年代细胞受体的发现使得H2受体拮抗 剂（H2RA）应用于临床，酸相关性疾病治疗的一 次革命； • 3、1971年，George Sachs和John Forte首次报 道了酸泵（H+-K+-ATPase）的基本特征，并一致 认为是壁细胞分泌胃酸过程的最终环节； • 4、壁细胞质子泵（H+-K+-ATPase）的发现和认 识对质子泵抑制剂的问世起了极大的促进作用；
• 分布： PPIs与血浆蛋白的结合率均在95% 以上，主要分布到细胞外液； • 所有PPIs均可通过胎盘，奥美拉唑难以通过 血脑屏障；奥美拉唑和泮托拉唑在乳汁中分 布较低，而兰索拉唑在乳汁中的浓度几乎与 血浓度相当，因此PPIs应慎用于妊娠和哺乳 期妇女；
PPIs的代谢
• 1、 PPIs与细胞色素P450酶 • 细胞色素P450酶是体内与药物代谢相关的重 要酶系； • 一个肝细胞中可含多种CYP酶，一种CYP酶 可催化多个药物代谢，而一个药物大多通过 一种酶（或以一种酶为主）进行代谢； • 众多的CYP酶家族中，仅CYP1、 CYP2、 CYP3三个家族为重要的药物代谢酶；
• 2、 PPIs在肝脏中的代谢 • 所有PPIs都在肝脏大量代谢成无活性代谢物， 催化PPIs代谢的酶主要是CYP2C19和 CYP3A4； • 奥美拉唑80%经CYP2C19途径，其次为 CYP3A4途径，其对CYP2C19亲和力比 CYP3A4高10倍，理论上容易与CYP2C19底 物发生相互作用，如与地西泮、苯妥英钠、 华法林等药物合用时应监测血药浓度或减少 后者的剂量；
质子泵抑制剂的合理使用
本品已列为国家基药
奥美拉唑-药动学
奥美拉唑是一种取代的苯并咪唑化合物，是一对活性 旋光对映体的消旋物。其口服经小肠吸收，1h内起效， 食物可延缓其吸收，但不影响其吸收总量。单次给药 的生物利用度为35%，反复给药的生物利用度可达 60%。 奥美拉唑在体内经肝细胞色素Ｐ450氧化酶系催化进 行代谢。其中由ＣＹＰ2Ｃ19催化奥美拉唑羟化生成5 羟奥美拉唑为主要代谢途径,而由ＣＹＰ3Ａ4催化Ｓ 原子氧化生成奥美拉唑砜则为补充途径。
NAB的可能机制：
（1）PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激 活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段， 激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天 弱。
（2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激， 激活的质子泵数量少，故PPI 的抑酸作用降低。
（3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用 （4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。
质子泵抑制剂通过抑制胃粘膜细胞的质子泵,从而阻止胃酸的 分泌,来发挥作用。抑制胃酸的特点：①对基础胃酸分泌和所 有刺激物所致的胃酸分泌均有显著的抑制作用；②抑酸作用 强 活，后明，显其优作于用不H2能受恢体复拮，抗需剂等；新③的抑质酸子作泵用形长成，后质才子能泵恢一复旦其失 泌酸作用。
质子泵抑制剂有独特的抗炎症作用。还具有抗幽门螺旋杆菌， PPI与抗菌药物发挥协同作用，为抗菌药物发挥抗幽门螺旋 杆菌作用提供较好的pH环境，从而发挥做大的杀菌效应。
溃疡
HP
反流性食 上消化道 卓艾综合
管炎
出血
征
奥美拉唑 20mg 20mg √
2060mg
40mg ,q 60mg 12h，首 20剂加倍 120mg
质子泵抑制剂研发
[关键词]：质子泵,抑制剂,作用机制健康网讯：自第一个质子泵抑制剂（proton pump inhibitors， PPIs）奥美拉唑于1988年上市以来，PPIs已成为胃酸相关性疾病治疗的仁要药物。
PPIs抑制胃壁细胞泌酸的最终环节，抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂（H2- RA）等所有传统抑酸药，临床应用广泛。
近年来PPIs研发不断创新，本文就此作介绍。
一.药物作用机制1973年发现胃壁细胞微粒体内存在H+-K+- ATP酶，功能是向细胞外分泌H+（即质子），故称之为质子泵，以后的研究逐步认识其结构和功能。
PPIs是特异性抑制H+-K+-TP酶活性的药物， PPIs均为弱碱性苯并咪唑类化合物，随血液进入胃壁细胞的分泌小管和泡腔，与该处浓度很高的H+-结合，造成药物局部浓集。
PPIs与H+-结合后在酸作用下进一步形成活性产物磺酰胺基化合物，再与质子泵半胱氨酸的SH基特异性结合，使之失活，从而抑制其泌酸功能。
大多数PPIs对质子泵的抑制均不可逆，只有新的质子泵产生，壁细胞才恢复泌酸功能，囚此PPIs药效比血浆药物半衰期长，通常每天用药1次，药效可持续24小时。
P PIs对功能活跃的“活性泵”结合能力强，对“静息泵”亲和力差，质子泵更新在夜间活跃，新生质子泵活性强，加上晨早是壁细胞兴奋期，此时产生大量“活性泵”，故早晨餐前服药，抑酸作用最强。
二.已上市的PPIs比较（见表1）除表中所列药物外，日本研发了莱米诺拉唑（Lemino- razoIe），于2000年12月L 市，但未进入中国市场。
国内对上述药物均有化学成分相同的仿制药，商品名繁多，这里不作详细介绍。
钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-compctitivc acid blockers，P-CABs）是通过竟争性抑制质子泵（即H+-K+- ATP酶）中的K+而起作用，所以亦称为质子泵拮抗剂（PPAs），山于作用直接，不需转化成其他物质即起作用，所以起效非常快（30 min）；山于竟争性抑制，剂量依赖现象明显，首剂用药后很快（60 min）达最大效应（胃内pH＞6），以后只要继续用药，以保持血药浓度，最大效应可以一直得到维持，本药抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上明显减少NAB 发生。
质子泵抑制剂研究进展与临床应用
质子泵抑制剂研究进展与临床应用20世纪前期，消化性溃疡的治疗从以外科手术减少溃疡复发到使用H2受体拮抗剂，治疗手段发生了重大变革，但停药后复发率仍高达60%～70%[1]。
1988年第一个质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitor，PPI)奥美拉唑上市以来，质子泵抑制剂己成为胃酸相关性疾病治疗的临床应用广泛、疗效最好的药物，消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%[2]。
1 研究发展史1973年Ganser等证实在壁细胞微粒体内存在H+/K+－ATP酶，即质子泵（Proton Pump）。
当时认为咪唑环结构对H2受体拮抗作用是必须的，但研究发现某些含咪唑环的化合物强烈抑制胃酸分泌又不具有H2受体拮抗作用，而是对H+/K+－ATP酶起抑制作用，由此发现了PPI。
1979年Hassel研究所合成了奥美拉唑(Ome-prazole)，1988年奥美拉唑（Losec）在瑞士上市。
随后上市的有兰索拉唑（Lansoprazole，日本武田公司开发，1992年在日本上市）、泮托拉唑（Pantoprazole，1995年在德国上市）、雷贝拉唑（Rabeprazole，1998年在日本上市）、埃索美拉唑（Esomeprazole，2000年在英国上市）、莱米诺拉唑（Leminorazole，2000年在日本上市）。
2 作用机制质子泵分布在壁细胞内的光面管泡及分泌小管的膜上，近年研究表明H+/K+－ATP酶是一个多功能的酶，有H+、K+离子结合转运，水解ATP，C1-离子转运等功能[3]。
在受体和第二信使的作用下，质子泵分解ATP获得能量，通过H+、K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与C1-形成胃酸。
抑制H+/K+－ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。
质子泵的半衰期只有30～40小时，每72～96小时所有质子泵要更新一遍。
PPI吸收入血后，进入到壁细胞的分泌小管、小管泡腔中的酸性环境后，与H+结合，失去膜通透性，并在酸的作用下，进一步形成活化产物。
质子泵抑制剂研究进展
艾普拉唑：属不可逆性PPI。 右兰索拉唆（dexlansoprazole）：由武田制 药北美公司研发，是首个设计提供分2次释 药的双重控释（dual delayed release）的PPI 。
4．2作用特点 近年来问世的新一代PPI已在不同程度上克 服了原有同类产品的某些缺陷，主要特点 包括：临床抑酸效果好；抑酸作用起效快 ：昼夜均可维持较高的抑酸水平；疗效确 切，个体差异小；与其他药物之间无相互 影响；不良反应少。
4．新一代PPI 4．1代表药物 雷贝拉唑（rabeprazole）：是部分可逆的H ＋-K＋-ATP酶抑制剂，可作用于H、K、ATP 酶的4个部位，由于结合靶点增多，较其他 药物作用更快、更持久，制酸强度更强。
埃索美拉唑（esomeprazole）：是第一个发 展为光学异构体的PPI。奥美拉华是R型和S 型两种光学异构体1：1的混合物，而埃索美 拉唑是单一的S型异构体，肝脏的首过效应 较低。R型异构体主要由CYP 2C19代谢，代 谢速率快。
6．小结 第1代PPI在药动学及药效学方面有一定的局 限性，包括生物利用度不高、给药时间对 药效有较大影响、夜间酸突破起效慢。对 CYP450酶有依赖性，影响了治疗效果与临 床应用。与第1代PPI相比，新一代PPI在治 疗胃食管反流病及其他酸相关性疾病时具 有明显优势。
雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效 果更好，能24h持续抑酸，夜间酸突破短， 药物代谢对CYP 2C19酶的依赖性小，不受 基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著。 泰妥拉唑、钾竞争性酸阻滞剂等新一代PPI 正处于积极的研发之中，其临床应用前景 更加值得期待。国外PPI系列产品的研制成 功给我们在新药创新方面的启示是：me-too 药物的研究是适合我国国情的、不可忽视 的新药创制思路之一，它也能创新出重磅 炸弹式的药物。 摘自：《中国药业》
质子泵抑制剂研究进展
质子泵抑制剂研究进展作者：杨继红王培民周力张贵平赵亚萍医学频道来源：本站原创点击数：120 更新时间：2004-1-1920世纪，人们对消化性溃疡的治疗从以外科手术减少溃疡复发，到1927年H2受体拮抗剂的发现，虽然在治疗手段上发生了一次重大变革，但停药后的复发率仍高达60％～70％。
直到80年代初以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）的出现，才将溃疡病的治愈率提高了近20％[1]，并在酸性消化性疾病中发挥了举足轻重的作用。
本文就质子泵抑制剂的研究进展作一简要的综述。
1药用机理1．1抑酸作用已知H＋、K＋-ATP酶是负责胃壁细胞分泌胃酸的最终步骤，质子泵抑制剂先聚集于胃壁细胞的高酸性的沟腔内，通过与位于壁细胞分泌小管酸空间附近的胃H＋、K＋-ATP酶上的丝氨酸分子结合发挥作用的，先在分泌小管的酸性环境中转化为活性磺酰胺基化合物，继而呈现剂量依赖性抑制基础和刺激后胃酸分泌。
其抑酸作用与H2受体拮抗剂相比，强而持续。
逐渐改善的质子泵抑制剂（如喷妥拉唑）在中性条件下稳定，弱酸条件下较稳定，强酸条件下有强的作用；而且，pH相关的激活特点可改善其对胃壁细胞质子泵作用的选择性，降低可能对其它酸性细胞的抑制作用。
1．2抗幽门螺杆菌作用1983年幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，HP）的发现又推出了“无幽门螺杆菌，无溃疡，无复发”的新概念，以质子泵抑制剂为基础的抗生素联合应用可大大提高溃疡的愈合率和根除率，并能增强病人的耐受性和减少副作用的发生率，故而成为国际上治疗HP相关性溃疡的首选。
HP感染对胃酸分泌的影响十分复杂，其胃酸分泌的异常程度受到HP型别、宿主因素等方面的影响。
溃疡的形成也与宿主感染HP后的泌酸反应强弱有关，泌酸反应强，可发展至十二指肠溃疡，故在治疗时应采取抗HP和抑酸治疗相结合的方式，临床亦证明这种治疗行之有效[2]。
HP细菌产物和细胞因子可增加基础和刺激后胃泌素水平，十二指肠溃疡患者，持续的高胃泌素血症可促进壁细胞泌酸增加[3]，而胃泌素细胞和壁细胞的抑制性反射途径“受阻”，造成十二指肠酸负荷加重，粘膜继而发生胃上皮化生，从而形成发生溃疡的病理基础。
质子泵抑制剂(PPI)的开发
质子泵抑制剂（PPI）的开发第一代1.1 奥美拉唑（omepramzole）奥美拉唑是第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。
单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。
由于其强力抑酸作用，使一些以前需要手术治疗的溃疡病经过这种药物治疗即可得到治愈。
近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的PPI口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药，用于减少危重患者上消化道出血、短期(4～6周)治疗良性活动期胃溃疡。
其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH保持在4.0以上达18.6h。
该制剂血药浓度达峰值时间约在El服后30min内，可整日有效控制胃酸。
每日口服1次Zegerid 40 mg除可控制白天胃酸分泌外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH 4.1，24h内为pH4.7)。
1.2 兰索拉唑（lansoprazole）兰索拉唑在吡啶环4位侧链导入氟原子(F3)，以三氟乙氧基为取代基，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，生物利用率较奥美拉唑提高了30%。
单剂给药后，平均半衰期为1.3～1.7h。
动物实验表明，该化合物对大白鼠的酸分泌抑制作用比奥美拉唑强2～3倍，并且对大白鼠的胃、十二指肠溃疡有明显的损伤预防作用，对慢性溃疡、受体拮抗剂难以治愈的溃疡病有明显的治愈促进作用。
新的兰索拉唑分散片剂型生物利用度和兰索拉唑胶囊相似，服用方便，可快速地在口腔中分解，易于吞咽，可随患者唾液一起咽下，有水或无水时均可服用，无水口服和有水口服时生物利用度相似，特别适用于那些吞咽困难和老年患者，服用方便，可提高患者依从性1.3 泮托拉唑（pantoprazole）泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与磺酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环状次磺酰胺。
质子泵抑制剂的研究进展
质子泵抑制剂的研究进展摘要】目的对质子泵抑制剂的发展进行介绍。
方法通过对国内外文献的分析，概述了质子泵抑制剂作用机制及主要的研究进展。
结论质子泵抑制剂具有疗效好，不良反应少的特点，将会广泛应用于临床。
【关键词】质子泵抑制剂【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2011）24-0213-02质子泵抑制剂（PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。
PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，用于治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。
1、作用机制经过长期的研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。
目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。
临床应用的PPIs多为弱碱性药物，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH<1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。
2、临床作用2.1奥美拉唑2.1.1适应证①十二指肠溃疡po,20mg/d,2～4周溃疡可愈合。
②胃溃疡po,20mg/d，4～8周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。
③反流性食管炎po,20～40mg/d，4～6周可治愈。
2.1.2药物相互作用国外研究报道，奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。
2.1.3不良反应①胃肠道反应包括腹痛、腹胀、食欲减退、恶心、腹泻。
②皮肤损害主要引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。
2.2兰索拉唑2.2.1适应症①十二指肠溃疡本品po，30mg/d，对难治性溃疡一般4～8周可愈合。
质子泵抑制剂基础与临床PPT课件
CYP2C19的遗传多态性
• 1、慢代谢（poor metabolizers,PMs） • 快代谢（extensive metabolizers,EMs） • 2、 CYP2C19的遗传多态性呈现出种族差异，
PMs在白种人比例为3-5%，亚洲人13-23%， 我国汉族人占19.8%
• 3、 CYP2C19的活性缺陷为常染色体隐性遗传， 受一对等位基因的调控；
• （1）首过消除减弱，口服生物利用度提高；
• （2）血中峰浓度提高， AUC增大；
• 埃索美拉唑总内在清除率仅相当于R异构体的1/3，抑 酸活性比R异构体强4倍
• （3）对CYP2C19 依赖性降低，个体间差异缩小，增 加了疗效的一致性。
不同质子泵抑制剂的特点
• 不同质子泵抑制剂的分子结构类似，作用机 制相同，研制不同药物的目的是希望通过药 物结构的局部改变达到更好的药代动力学结 果；
• 如兰索拉唑在结构上呈现较强的亲脂性，能 迅速通过壁细胞膜发挥作用；泮托拉唑和雷 贝拉唑很少与细胞色素P450代谢相作用，与 其他药物在肝内代谢干扰较少；埃索美拉唑 比原来消旋体奥美拉唑有更好的生物利用度 及代谢动力学特征，临床疗效也更优越。
• 1979年末，化学家们在历经了无数次失败 和尝试后终于合成了化合物H168/68，化 学名为奥美拉唑（omeprazole），这是当 时在试验动物体内外及人体外组织测试中 抑酸能力最强的化合物；
• 研究结果于1982年在斯德哥尔摩召开的世 界胃肠病大会上正式报道；
• 1989年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑问世 并应用于临床，从此酸相关性疾病的治疗 揭开了一个全新的篇章。
质子泵抑制剂的药代动力学
• 各种PPIs的分子结构相似，作用机制相同， 因此具有相似的药效学特征；
质子泵抑制剂的研究进展
还与 Cys822、Cys892、Cys321 结合。现在认为 Cys822 因 较难接触到还原性物质（如谷胱甘肽等），PPI 与其形成的 二硫键不易被破坏，可能对延长 PPI 对质子泵的抑制有意义。
因为 PPI 仅能够对处于泌酸状态时的质子泵结合，因此一 般推荐 PPI 于餐前 30 分钟服用，以确保当 PPI 在体内浓度较 高时，尽可能多的质子泵处于激活状态。另外，PPI 体内消除 半衰期较短（通常在 1 小时以内），其体内浓度较高时并不是 所有的质子泵都处于激活状态，同时考虑新生的质子泵的产生 等因素，通常在用药 3 天左右才能够达到对胃酸分泌的稳定抑 制，此时 PPI 与质子泵的共价结合、药物清除以后非激活状态 的质子泵的活化以及新生质子泵彼此达到平衡 [3]。
GUO Qiang1, DUAN Shao-jun1 ZHANG Ai-guo2 (1. Department of Pharmacy, the People’s Hospital of Jincheng City, Jincheng, Shanxi, 048000; 2. Gastroenterology Department, the People’s Hospital
1 质子泵抑制剂
PPI 属于苯并咪唑类化合物，所有这些药物结构中均含 有一个苯并咪唑环和吡啶环，两者通过一个甲磺酰基相连 [1]。 目前国内临床上使用的 PPI 有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑， 还有较新的雷贝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑。 1.1 PPI 的体内过程 1.1.1 PPI 在胃内的富集与活化：PPI 是前体药物，在胃内 转化为相应的活性形式后才能发挥抑酸作用。分泌状态下的 壁细胞分泌小管内是强酸性环境（pH<4），呈弱碱性的 PPI （奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑的 pKa 约为 4，雷贝拉唑 的 pKa 约为 5）会在该部位质子化。这是 PPI 进入体内发挥 药理作用前的第一步，此过程使得该部位的药物浓度得到富 集（是血浆药物浓度的 1000 倍）。这一步中，不同的 PPI 之 间在富集的快慢方面差别不明显。PPI 在分泌小管部位富集 后，接下来是在酸性环境下由前体药物转化为具有高度亲硫 活性的物质（次磺酸或者次磺酰胺），后者再与分泌小管外 膜上处于泌酸状态的质子泵的半胱氨酸残基中的巯基（-SH） 形成二硫键，使后者失活。研究发现，这一步的转化速率与 相应 PPI 中苯并咪唑基团的碱性呈正比，而相应 PPI 苯并咪 唑基团碱性强弱依次为奥美拉唑 >残基的结合位点有所不同， 除了均与 Cys813 结合之外，奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉 唑还可分别与 Cys892、Cys321、Cys822 结合，雷贝拉唑则
质子泵抑制剂研发
[关键词]：质子泵,抑制剂,作用机制健康网讯：自第一个质子泵抑制剂（proton pump inhibitors， PPIs）奥美拉唑于1988年上市以来，PPIs已成为胃酸相关性疾病治疗的仁要药物。
PPIs抑制胃壁细胞泌酸的最终环节，抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂（H2- RA）等所有传统抑酸药，临床应用广泛。
近年来PPIs 研发不断创新，本文就此作介绍。
一.药物作用机制1973年发现胃壁细胞微粒体内存在H+-K+- ATP酶，功能是向细胞外分泌H+（即质子），故称之为质子泵，以后的研究逐步认识其结构和功能。
PPIs是特异性抑制H+-K+-TP酶活性的药物， PPIs均为弱碱性苯并咪唑类化合物，随血液进入胃壁细胞的分泌小管和泡腔，与该处浓度很高的H+-结合，造成药物局部浓集。
PPIs与H+-结合后在酸作用下进一步形成活性产物磺酰胺基化合物，再与质子泵半胱氨酸的SH基特异性结合，使之失活，从而抑制其泌酸功能。
大多数PPIs对质子泵的抑制均不可逆，只有新的质子泵产生，壁细胞才恢复泌酸功能，囚此PPIs药效比血浆药物半衰期长，通常每天用药1次，药效可持续24小时。
P PIs对功能活跃的 “活性泵”结合能力强，对“静息泵”亲和力差，质子泵更新在夜间活跃，新生质子泵活性强，加上晨早是壁细胞兴奋期，此时产生大量“活性泵”，故早晨餐前服药，抑酸作用最强。
二.已上市的PPIs比较（见表1）除表中所列药物外，日本研发了莱米诺拉唑（Lemino- razoIe），于2000年12月L 市，但未进入中国市场。
国内对上述药物均有化学成分相同的仿制药，商品名繁多，这里不作详细介绍。
从药理学角度，可把上述PPIs 分为两大类：第一代PPIs 包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮妥拉唑，尽管较晚研发的药在药效、药物稳定性及安全性方面有一些进步，但都存在难以克服的共同缺点，即起效时间慢，药效不够强，需几次投药（即几天后）才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数，药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显。
质子泵抑制剂的临床研究新进展
质子泵抑制剂的临床研究新进展罗玉萍、李作东(甘肃白银市第二人民医院甘肃 730900)[关键词]：质子泵抑制剂;消化性溃疡;应用;进展在20世纪初期,以消化性溃疡为主的酸相关疾病一直是一种以外科手术为主要治疗手段的疾病。
到1976年第1代的H2受体拮抗剂———西咪替丁的出现为酸相关疾病的治疗打开了新局面,使得这类疾病由外科治疗正式转向内科治疗。
而1988年上市的质子泵抑制剂(PPI, Protonpumpinh ibitor)———奥美拉唑,抑制胃酸分泌的作用较H2受体拮抗剂更强大，更持久。
PPI日益成为治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病(GERD)、吻合口溃疡和卓一艾综合征(ZES)等酸相关性疾病的首选药物。
现就质子泵抑制剂的药理和临床研究进展作一综述。
1、作用机制胃酸分泌分别受胃壁细胞上乙酰胆碱、胃泌素及组胺3个受体的调节，它们互相影响，最终都通过H+/K+-ATP酶(质子泵，proton Pump)释放H+和Cl-才能形成胃酸。
PPI正是抑制了胃酸分泌的最后步骤，所以比别的抑酸药作用都强。
2、临床作用2.1 奥美拉唑①十二指肠溃疡po,20mg/d,2～4周溃疡可愈合。
大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。
对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d，4周愈合率仍达80%。
②胃溃疡po,20mg/d，4～8周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。
③反流性食管炎po, 20～40mg/d，4～6周可治愈，并可显著降低食管内酸度。
④Zollinger-Ellison综合征po,6 0mg/d为疗效最好的治疗剂量。
⑤幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提出H P的感染与溃疡病的发生及十二指肠溃疡复发有着密切的关系，因此在治疗溃疡的同时根除H P尤为重要，国内外大量的临床实践证实，PPIs杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与2～3种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。
020第三章质子泵抑制剂
第三章质子泵抑制剂【质子泵抑制剂的发展史】一、酸相关性疾病是全球范围内的常见病，如同其他内科疾病，及时而准确的诊断以及合理的治疗方法是取得良好疗效的基础。
在一系列治疗方案中，药物治疗仍占据着主导地位。
纵观酸相关性疾病的治疗史不难发现，酸分泌生理过程以及对其调节机制的认识与新型治疗药物的开发密切相关。
20世纪70年代细胞受体的发现，导致了众多以受体为药理作用基础的药物问世。
在消化系统的药物中其代表者为西咪替丁。
H2受体拮抗剂（H2RA）的应用，使原来以抗酸剂为主要治疗药物的酸相关性疾病的临床疗效向前迈进了一步，但远未达到满意的程度。
质子泵抑制剂的研究最早始于20世纪70年代中期，从最初的研发到临床应用经历了众多学者近10年的不懈努力。
期间壁细胞质子泵（H+-K+-ATP酶）的发现对胃壁细胞泌酸机制的最终认识和质子泵抑制剂的问世起了极大的促进作用[1]；质子泵抑制剂的研发过程也印证了质子泵是任何刺激因素引起胃酸分泌的最后的共同途径这一基本事实。
质子泵抑制剂的应用是酸相关性疾病诊断和治疗中的一个里程碑，它在多方面改变了酸相关疾病的治疗结果，其中包括：极大地提高了疾病（如消化性溃疡）的愈合率，减少了疾病并发症的发生率、手术率及病死率，更新了疾病的诊断标准以及拓展了药物的使用范围等[2]。
在1971年的胃内离子转运学术会议上，George Sachs和John Forte首次报道了酸泵（即H+-K+-ATP酶）的基本特征，并一致认为这是壁细胞分泌胃酸过程的最终环节[10，11]。
而且随着人体H+-K+-ATP酶的分离成功，含取代基苯并咪唑化合物对人H+-K+-ATP酶抑制作用最终获得确立。
二、发展中的质子泵抑制剂目前临床常用的4种质子泵抑制剂核心部分的化学结构均为苯并咪唑环，仅是环所连接的取代基的种类和部位不尽一致（图1-4）。
图1-4 四种质子泵抑制剂的分子结构[引自：L.Olbe主编《Proton Pump Inhibitors》]三、酸相关性疾病的治疗简史20世纪80年代的两大重要发现彻底改变了当时对酸相关性病治疗状况：质子泵抑制剂的问世（1979年）和幽门螺杆菌（Hp）的发现（1983年）[23，24]。
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Thank you
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Thiaburimamide 若在硫代布立马胺的4(5)位引入 一个给电子甲基，使分子更利于 （a）互变异构体存在，而又不 干扰与受体相互作用，
H2-Receptor Inhibitor
甲硫米特
甲硫米特是在布立马胺结构的基 础上改进后得到的，其体外抑制 胃酸分泌的作用比布立马胺大10 倍，是一个有效的抑制剂 然而所幸的是甲硫米特所产生的 粒细胞减少的原因最终归结于分 子结构中硫脲基团
H2-Receptor Inhibitor
Burimamide 增加布立马胺的拮抗活性，对其化学结构 进行分析，布立马胺在水溶液中可能存在 处于平衡状态的许多物种的混合物。通过 研究体内PH，可以推论布立马胺侧链是中 等程度的给电子性。则其咪唑环占优势的 互变异构体为
H2-Receptor Inhibitor
H2-Receptor Inhibitor
早期，人们用中和胃酸的方法来治疗胃酸过多
后来发现组胺是胃内壁的主要成分， 从而表明组胺参与胃酸分泌的生理 过程
H2-Receptor Inhibitor
Milestone—Discoveried Lead structure
从化学的角度出发，当对组胺的结构进 行修饰时，哪怕是细微的改变，也会引 起其化学性质的变化
H2-Receptor Inhibitor
Nizatidine
尼扎替丁（Nizatidine）为用雷尼替丁 的侧链和法莫替丁的母核拼合而成，其 药理作用和毒副反应与法莫替丁和雷尼 替丁相似，活性为西咪替丁的4.8-18倍， 口服持续时间长达8h，分子亲脂性较强， 生物利用度很高。对心血管、中枢神经 系统和内分泌无不良反应。
H2-Receptor Inhibitor
Famotidine 从硫替丁的作用可以看出胍基噻唑似 乎和H2受体有较高的亲和力。日本的 Yamanouchi公司在此基础上研究得到 硫酰胺乙脒衍生物即法莫替丁 （Famotidine）。法莫替丁活性比西 咪替丁强30倍，是目前作用最强选择 性最高的H2受体拮抗剂药物。
质子泵抑制ckground
消化性溃疡主要是指胃及十二指肠溃疡
Background
兴奋胃酸分泌包括神经和激素两种途径， 在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺 （H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G） 受体
Background
目前抗溃疡药物主要有：组胺（H2）受 体拮抗剂、乙酰胆碱（M）受体拮抗剂、 胃泌素（G）受体拮抗剂、质子泵抑制 剂和前列腺素等。
目的：分开激动和拮抗二种活性
H2-Receptor Inhibitor
Burimamide
胍基是一个碱性较强的基团，在体内容 易质子化形成电荷。这时的考虑是用也 具有极性但不带电荷的非碱性基团取代 强碱性胍基，这些无碱性基团虽然是极 性的，但并不是电性的。得到第一个没 有部分激动作用，但有微弱拮抗作用的 硫脲化合物（SK&F91851）。
H2-Receptor Inhibitor
Cimetidine
根据这些事实，合成了甲硫米特的硝基胍和氰基 胍的衍生物，发现它们均具有很强拮抗活性，其 中，氰基胍活性比甲硫味特强，人们把它命名为 西咪替丁
H2-Receptor Inhibitor
Ranitidine
利用Mannich反应在呋喃环上引入（CH3） 2NCH2-基团，得到化合物AH18665。该化 合物的活性和甲硫米特几乎相当雷尼替丁 对人体胃酸分泌的抑制作用比西咪替丁强 约4-5倍，而且选择性比较高
Thanks for everyone here!