药物发现的虚拟筛选方法ppt
虚拟筛选与药物研发的应用
虚拟筛选与药物研发的应用现代医学药物的研发与应用，是以人类生理学与药理学为基础，辅以现代高端技术而形成的一个综合系统。
它的实质是为了发现对疾病具有治疗、调节、修复等作用的化合物，从而满足人类对病症的需求。
在药物研发中，虚拟筛选已经成为一种常见的方法。
它不仅节省了时间、精力，而且减少了药物研发中的不可避免的“无效试验”，是一种高效的药物研究方法。
虚拟筛选，也叫计算机辅助药物设计（CADD），是药物研发的一种方法，它包括分子对接、分子动力学模拟、药物分子构象搜索和分类分析等。
虚拟筛选是建立在药物分子结构、生物分子作用机制等各方面的多重信息基础上，运用大量的应用程序和模型来预测分子之间的操作和相互作用的一种方法。
虚拟筛选可以帮助药物研究人员获得关于化合物相互作用的本质和方向，并确定哪种化合物是最有效的。
与传统的“经验筛选”法相比，虚拟筛选是更精确的方法，它可以更好地为药物研究人员提供药物分子的结构和生物学特性方面的信息。
虚拟筛选可以为药物研发提供更多的选择，使得药物研究人员更快地找到具有价值的化合物。
虚拟筛选的方法主要有两种：一是基于结构和孪晶数据的方法，二是基于生物信息学的方法。
基于结构和孪晶数据的虚拟筛选方法利用先前已经确定的药物分子-靶标作用(药物-受体相互作用)知识，利用计算机先进行药物分子构象搜索，以寻找具有良好分子对接能力的化合物。
该方法适用于寻找新的结构同源化合物和结构依存性的药物分子。
基于生物信息学的虚拟筛选方法则是先对分子结构进行分析，建立靶标的三维结构以及其他关键的分子结构特征，然后通过对分子系统的模拟，预测各个分子之间的相互作用。
同时，通过检测与其他分子的相似之处，寻找具有类似结构的分子，以便发现新的化合物。
该方法适用于寻找新的化学类似物和具有结构多样性的药物分子。
虚拟筛选的方法也有一些限制和局限性。
首先，虚拟筛选方法虽然已经在很大程度上取得了成功，但是这种方法的预测并不总是准确的。
药物发现的虚拟筛选方法 PPT课件
拓扑距离（两原子之间连接的键的个数）
（3）键矩阵：矩阵元素为相连接的两个原子之间的键级。
双键：2，三键：3。
（4）关联矩阵：是一个n×m的矩阵。
顶点（原子）作为列（n），边（化学键）作为行（m），
2020/12/9
如果边在顶点内，则相应的元素置为1。
3、连接表
20世纪80年代开始，成为化合物在计算机中表示的最主要方法。 首先对每个原子进行编号并列表 然后在另一表格中列出键的信息， 键级用整数表示，1表示单键，2表示双键。
2020/12/9
➢基本存储 分子的元素组成、原子坐标、原子连接关系 ➢其他存储 分子子结构信息，适用于生物大分子 原子电荷信息，调用时不必再计算 确定特定原子化学环境的原子类型信息
2020/12/9
二、化合物数据库的生产和管理
➢ 目前有很多商业化合物数据库可以利用 ➢ MDL药物数据报告（MDDR）含有115000个类药性
一个简单的图由顶点（V）和边（E）组成，因此图被定义为一个三元组<V,E,φ>, φ为映射 函数。在下面一个简单的无向图中， V={1，2，3，4}， E={e1，e2，e3，e4， e5， e6}。
e2
2020/12/9
e1
1
4
e3
e4 e6
2
e5
3
图也可用矩阵表示：设G=<V,E>为无向图，令mij等于顶点vi与边ej的关联 次数，则称（mij）n*m为G的关联矩阵，记为M(G)。
化合物。 ➢ 美国国家癌症研究所（NCI）数据库含有250000个
化合物。
2020/12/9
MDL ISIS化学数据库管理系统
ISIS系统提供了基于Oracle 数据库系统的各类化学信息系统的管理和开发工 具，可以同时管理化学结构、化学反应、生物活性及谱图等多种化学信息。
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究
药物发现中的虚拟筛选与分子对接技术研究1.引言在药物研发领域，虚拟筛选和分子对接技术已经成为一种重要的辅助手段。
通过利用计算机模拟和分析方法，可以加速药物发现过程，提高研发效率。
2.虚拟筛选虚拟筛选是指利用计算机模拟方法从大量的化合物库中预测和筛选出具有潜在生物活性的化合物。
相比于传统的实验筛选方法，虚拟筛选具有速度快、成本低和效率高的优势。
2.1 分子描述符虚拟筛选的第一步是根据分子描述符对化合物进行表示和计算。
分子描述符是用于描述化合物结构、性质和活性特征的数学指标。
常用的分子描述符包括物理性质描述符（如分子量、极性等）、拓扑性质描述符（如拓扑电荷指数、Wiener指数等）和药物性质描述符（如脂溶性、水溶性等）。
2.2 虚拟筛选方法虚拟筛选方法主要包括基于结构相似性的筛选和基于机器学习的筛选。
基于结构相似性的筛选方法通过比较化合物的结构，寻找与已知活性分子相似的候选化合物。
而基于机器学习的筛选方法则是通过构建模型，根据已知结构-活性关系来预测未知化合物的活性。
3.分子对接分子对接是指将小分子与受体分子进行模拟结合，研究二者之间的相互作用及结合方式。
分子对接主要用于研究药物分子与受体之间的结合机制，为药物设计提供重要的结构信息。
3.1 受体准备在分子对接之前，首先需要准备受体的结构信息。
通常采用X射线晶体学、核磁共振等技术获得受体的结构，并通过计算方法进行结构修复和优化。
3.2 小分子库筛选与虚拟筛选类似，分子对接也需要从大量的小分子库中选择潜在的候选分子。
常用的选择方法包括随机选择、结构筛选和虚拟筛选。
3.3 分子对接算法分子对接算法主要包括基于电荷和能量的力场方法和基于搜索算法的蒙特卡洛模拟和分子动力学模拟。
力场方法通过计算分子之间的电荷和能量来预测其结合能及位置。
而搜索算法则是通过多次迭代来探索最优的结合构型。
4.应用与挑战虚拟筛选和分子对接技术在药物研发中已经取得了一定的成果。
它们可以用于新药分子的筛选、药物修饰和功能分析等方面。
高通量虚拟筛选(HTS)与药物先导物的发现
利用InsightⅡ软件对晶体结构进行必要的修饰： 加氢， 将距离配体1.5nm以内的残基定义为结合口袋， 并进行限制性优化
实例一
雌 激 素 受 体 激 动 剂 和 拮 抗 剂
高通量虚拟筛选应用实例
小分子数据
—MDL公司的ACD-SC数据库的150万种化合物
数据库预处理
♦校正二维结构，在生理PH条件下进行质子化处理，计算理化性质 ♦二维性质过滤，删除无机化合物和非类药性分子。 ♦利用MSI Converter软件将二维结构转化为三维结构
与拮抗剂结合以后，其结构也会发生变 化，但不会产生类似的效应。
雌激素手提中于激动剂想结合的关键螺旋被拮抗剂 侧位的特征取代基推开
实例一
雌 激 素 受 体 激 动 剂 和 拮 抗 剂
高通量虚拟筛选应用实例
靶标生物大分子
激动剂结构的受体——雌激素受体与雌二醇复合物的晶体结构 拮抗剂形式的受体——雌激素受体与雷洛昔芬复合物的晶体结构
选
选的耗时
方
法
高通量虚拟筛选策略与方法
进行虚拟筛选的目的
♦使得从选定的子集中比在随机挑选出来的化合物中更容
易发现活性化合物（富集率）
实例一
雌 激 素 受 体 激 动 剂 和 拮 抗 剂
高通量虚拟筛选应用实例
背景 雌激素受体—核受体家族中的一种。
与激动剂结合以后，配体结合部位附近的结构会发生 变化，从而促使受体与其识别蛋白结合。然后转运到 细胞核内，与DNA结合调控基因的表达
高通量虚拟筛选 与药物先导物的发现
连智慧
主要内容
高通量虚拟筛选策略与方法
基于药效基团的数据库搜寻
基于分子对接的虚拟筛选方法
高通量虚拟筛选的一般流程
《药物发现技术》课件
其他新技术与新方法在药物发现中也有广泛的应用，如高通量筛选技 术、计算机辅助药物设计、结构生物学等。
02
高通量筛选技术可以快速筛选大量化合物，寻找具有潜在活性的候选 药物，提高药物发现的效率。
03
计算机辅助药物设计可以通过计算机模拟和预测药物与靶点的相互作 用，为新药设计和优化提供理论支持。
04
未来药物发现
随着生物技术的进步，未来药物 发现将更加依赖于基因组学、蛋 白质组学等新兴领域，以实现个 性化治疗和精准医疗。
药物发现的过程与挑战
药物发现过程
药物发现通常包括靶点筛选、先导化 合物的发现、候选药物的确定和临床 前研究等阶段。
药物发现的挑战
药物发现面临诸多挑战，如新靶点的 发现、先导化合物的优化、临床试验 的高风险和长周期等。
04
药物筛选与评价
药物筛选的方法与技术
体外筛选
01
利用细胞、酶、蛋白质等生物大分子进行药物筛选，具有高通
量、高效率的特点。
体内筛选
02
通过动物模型进行药物筛选，能够模拟人体生理环境，评估药
物在体内的效果。
计算机辅助药物筛选
03
利用计算机模拟技术，对候选药物进行虚拟筛选，具有快速、
低成本的优势。
药物评价的实验设计与实施
药物发现的重要性
药物发现是医学领域的关键环节 ，对于提高人类健康水平、延长 寿命以及推动经济发展具有重要 意义。
药物发现的历史与发展
古代药物发现
人类在古代就开始寻找和利用天 然药物来治疗疾病。例如，草药 、植物和动物制品等。
现代药物发现
随着科学技术的发展，现代药物 发现逐渐形成了系统化、规范化 的研究方法，包括高通量筛选、 计算机辅助药物设计等。
药物设计学第五章药物发现的虚拟筛选方法ppt课件
Mouse IVGGYNCEENSVPYQVSLNS-----GYHFCGGSLINEQWVVSAGHCYK-------SRIQV Crayfish IVGGTDAVLGEFPYQLSFQETFLGFSFHFCGASIYNENYAITAGHCVYGDDYENPSGLQI * * Mouse RLGEHNIEVLEGNEQFINAAKIIRHPQYDRKTLNNDIMLIKLSSRAVINARVSTISLPTA Crayfish VAGELDMSVNEGSEQTITVSKIILHENFDYDLLDNDISLLKLSGSLTFNNNVAPIALPAQ |----- S-S--------| Mouse PPATGTKCLISGWGNTASSGADYPDELQCLDAPVLSQAKCEASYPG-KITSNMFCVGFLE Crayfish GHTATGNVIVTGWG-TTSEGGNTPDVLQKVTVPLVSDAECRDDYGADEIFDSMICAGVPE +*|----------S-S----------| Mouse GGKDSCQGDSGGPVVCNG----QLQGVVSWGDGCAQKNKPGVYTKVYNYVKWIKNTIAAN Crayfish GGKDSCQGDSGGPLAASDTGSTYLAGIVSWGYGCARPGYPGVYTEVSYHVDWIKANAV--
2、三维结构数据库
1987年出现CONCORD程序，第一个能把二维连接表转换成三维坐 标,摆脱了三维结构信息的来源限制, 使任何拥有二维分子数据 库的实验室和公司都可以建立自己的三维结构数据库。之后产 生Chem-X、COBRA、CORINA和MOLGEO等一些三维结构转换程序。
利用CONCORD程序得到的三维结构数据库有：FCD-3D、MDDR-3D、 CMC-3D、CASRF、CAST-3D、Pomona-92C 目前，各大制药公司和分子设计公司建立的三维结构数据库有： ACD-3D、SYBYL-3DB、Chem-3DBS、NCI-3D。
药物虚拟筛选的原理和过程
药物虚拟筛选的原理和过程《药物虚拟筛选的原理和过程》药物虚拟筛选（virtual screening）是一种利用计算机和相关软件技术进行药物发现和设计的方法。
它通过模拟和预测化合物与靶点的相互作用，筛选出具有潜在药理活性的化合物。
与传统的高通量筛选方法相比，药物虚拟筛选具有速度快、成本低、样品消耗少等优势，因此在药物研发领域得到了广泛应用。
药物虚拟筛选的过程主要分为三个步骤：准备工作、化合物筛选和模拟评估。
首先，准备工作包括确定研究的靶点和目标疾病、获得靶点的结构信息。
靶点可以是蛋白质、酶或细胞通道等。
通过蛋白质晶体结构解析、X射线晶体学或核磁共振等技术可以获得靶点的结构。
同时，还需要确定化合物库，即待筛选的潜在药物分子库。
其次，化合物筛选是药物虚拟筛选的核心步骤。
根据靶点的结构，使用分子对接和筛选软件对化合物库进行分析，筛选出与靶点相互作用较好的化合物。
分子对接是通过计算预测化合物和靶点之间的相互作用，寻找最佳的结合位点和结合方式。
筛选软件通常会根据一些有关药物性质和结构的指标（如分子量、溶解度、生物活性等）进行初步的筛选。
通过这些步骤，可以得到一批候选化合物。
最后，候选化合物需要经过模拟评估来进行进一步的筛选。
这些评估包括药理性质评估、毒理学评估和药代动力学评估等。
药理性质评估主要考察候选化合物与靶点的结合亲和力、选择性等。
毒理学评估则是评估候选化合物对生物系统的毒副作用，包括细胞毒性和非特异性细胞毒性等。
药代动力学评估主要研究候选化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性。
综上所述，药物虚拟筛选利用计算机和相关软件技术，在体外模拟和预测化合物与靶点的相互作用，进行高效、快速的药物发现和设计。
它通过准备工作、化合物筛选和模拟评估三个步骤，为药物研发提供了新的思路和方法。
药物虚拟筛选方法ppt课件
虚拟筛选：
+
• 计算机模拟分析
• 命中率：2-24%
• 需要有限化合物测试
虚拟筛选为当前新药研发的常规步骤，是高通量筛选的有效补充。[1-2]
1、Maggio, E. T. and Ramnarayan, K. (2001). Drug Disc. Today 6, 996-1004. 2、Cheng T1, et al. (2012) AAPS J. 2012 Mar;14(1):133-41.
2013年在生物制药领域研发投入最大的二十家药企
排名
1 2 3
4
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
18
19
20
公司
罗氏 诺华 强生
（瑞士） （瑞士） （美国）
默沙东 (美国默克)
辉瑞
（美国）
赛诺菲 （法国）
葛兰素史克 （英国）
礼来
（美国）
阿斯利康 （英国）
安进
（美国）
p.Arg334Ter
pathogenic
p.Ser338Ter
pathogenic
p.Glu343Ter
pathogenic
蛋白质结构
PDB 数据库
软件：PyMOL
PDB ID： 3ODU
药物靶标口袋
软件：PyMOL & PocketPicker
药物靶标口袋
软件：PyMOL
药物靶点
生成蛋白质结构.pdbqt 格式文件和相关Gridbox 配置文件
百时美施贵宝 （美国）
武田制药 （日本）
药物开发中的虚拟筛选技术研究
药物开发中的虚拟筛选技术研究药物开发是现代医药领域能否成功实施疾病治疗的关键。
药物研发从药物分子的发掘开始，在识别潜在药物分子后的临床实验和上市销售之间，需要经过多个研究层次和环节，其中，药物分子的筛选是非常重要的一步。
虚拟筛选技术是一种新型筛选方法，它能够高效跨越分子实验和计算机模拟以快速筛选出具有治疗潜力的化合物，并减少了硬件设备和实验成本。
本文将从虚拟筛选技术的概念、方法和应用角度，探讨该技术如何影响药物开发。
一、虚拟筛选技术简介虚拟筛选技术是在现代生物医学研究中的计算机化技术发展过程中被发掘。
它能够通过模拟化学反应、生物信息学数据和数学模型来分析和比较各种分子结构，准确计算分子间相应性质，进而定位和识别具有治疗潜力的有机或无机分子物质。
与传统的实验筛选技术相比，虚拟筛选技术具有更加精准和可靠的筛选结果，并且相对实验筛选技术，虚拟筛选技术所需的硬件设备和人员成本更低，并且时间更短。
虚拟筛选技术的工作机制主要包括三个阶段。
首先，分子结构的信息将被储存。
其次，通过相应的算法和方法来计算分子间的物理和化学特性，以定位潜在目标。
最后，货物分子被筛选出来，通常会进一步进行抗癌活性测试或其他临床实验。
二、虚拟筛选技术的应用虚拟筛选技术广泛用于药物、食品添加剂、农药等领域。
在发现有治疗潜力的药物分子中，它发挥了至关重要的作用。
虚拟筛选技术可以结合生物学、化学和物理等多种技术用于药物分子的筛选，能够对分子物质进行可预测的评估，并且大幅提高药物研发的成功率。
例如，在肝功能酶领域，传统的实验筛选方法在研究“肝药物相互作用”和“代谢不适应病态”等疾病的治疗上，效率较低，计算机化虚拟筛选技术则被广泛应用，快速找到了有潜力的治疗分子物质，并在疾病治疗方面成为里程碑。
三、虚拟筛选技术的优势和发展前景在传统药物开发过程中，药物分子的筛选阶段是非常耗时和费用高昂的。
而虚拟筛选技术则可以减少筛选成本和时间成本，同时也能够降低风险。
网络药理虚拟筛选方法简介PPT
网络药理学的研究思路
• 思路一：根据公共数据库和公开发表
的已有数据，建立特定药物作用机制网 络预测模型，预测药物作用靶点/机制， 从生物网络平衡的角度解析药物作用的 药理学机制；
• 思路二：利用各种组学技术以及高内
涵/高通量技术，观察药物对模型( 分子、 细胞、组织或/和动物) 的作用或模型对 药物的作用，针对所产生的大量数据， 采用生物信息学的手段分析和构建药物靶点-疾病网络，建立预测模型，进而解 析所研究药物的网络药理学机制。 3
也可以专一性的 进行形状的更改
网络药理学与实验相关的环节
• 基于实验结果构建网络所需基本数 据的获取
• 对所建立的网络预测模型进行实验 验证 目前网络药理学研究在实验研究水 平所涉及的相关技术除了组学( 基 因组、蛋白质组、代谢组和糖组等) 技术外，主要包括3 个方面:高通量/ 高内涵技术、双高通量基因表达检
网络药理虚拟 筛选方法简介
讲课人：冰点
学习归根结底是培养习惯，行为养成 习惯，习惯形成品质，品质决定命运。
学习就像一个蓄电池， 你学过的每一种知识， 都会在将来的某一天，给你惊喜。
温馨提示
全
心身投入
T HANKD
恳请大家批评指正
谢谢您的欣赏
壹贰叁 肆
准
靶
通
网
备
点
路
络
待
筛
筛
药
筛
选
选
理
选
图
分
子
第一章
准备待筛选分子
一 、准备待筛选分子
Chembiooffice2008以上版本作图，文件格式须为sdf
6
第二章
靶点筛选
二、 靶点筛选
药物发现中的虚拟筛选技术研究
药物发现中的虚拟筛选技术研究随着现代科技的不断发展，药物发现的研究也在逐步深入。
虚拟筛选技术是其中的一个重要方面，也是目前药物发现领域的一项热门研究内容。
本文将从介绍虚拟筛选技术的定义、应用方式、研究方法以及未来发展趋势等多个角度，探讨虚拟筛选技术在药物发现中的重要性及价值。
一、虚拟筛选技术的定义虚拟筛选技术是一种利用计算机模拟和计算方法筛选潜在的药物分子的技术，采用计算机模拟和分析各种药物分子的结构和特性，筛选出对特定疾病具有药效的分子，并在实验室中验证其药效。
虚拟筛选技术已成为了药物研发的主要手段之一，因其具有快速、精准和可重复性等优点而备受关注。
二、虚拟筛选技术的应用方式虚拟筛选技术的应用方式主要有以下两种：1. 结构基础筛选（SBVS）：结构基础筛选是指基于已知药物分子的结构信息，通过计算机模拟和分析各种药物分子的结构和特性，筛选出具有与已知药物结构相似的潜在药物分子。
2. 混合筛选（VS）：混合筛选是指同时利用多种化合物库和多种虚拟筛选方法进行筛选，从中筛选出潜在的药物分子。
这种方法一般能够找到更多的潜在药物分子，但同时也存在一些计算复杂度过高的问题。
三、虚拟筛选技术的研究方法虚拟筛选技术的研究方法主要有以下三种：1. 分子对接技术（Docking）：分子对接技术是指在计算机上模拟药物分子与受体分子结合的过程，通过对模拟结果的分析和评估，筛选出最有可能与受体结合的药物分子，从而确定其药效。
2. 分子动力学模拟（MD）：分子动力学模拟是指通过计算机模拟和分析药物分子在分子水平上的运动和相互作用等动态变化，从而推测其在生物体内的相互作用机制，提高药物效果。
3. 等位基团匹配（QSAR）：等位基团匹配是指根据现有已知的药物分子数据和药物效果，通过计算机模拟和分析药物分子的相似性和特征，推断新药物分子药效和生物代谢行为的方法。
四、未来发展趋势虚拟筛选技术在药物发现中的应用前景十分广阔，未来的发展趋势主要有以下几点：1. 多模式融合：将多种软件工具、数据源和算法进行综合和优化，创造更多适合大规模虚拟筛选、全面性评估的虚拟筛选平台。
医药研发中的虚拟筛选技术
医药研发中的虚拟筛选技术近年来，随着医学科技的不断发展，虚拟筛选技术在医药研发中发挥了越来越重要的作用。
虚拟筛选技术是指利用计算机等电子手段进行药物分子筛选和优化，以提高新药研发效率和成功率。
其优势主要在于可以减少对潜在药物分子的化学合成和实验检测，减少医药研发成本，并且能够加速新药的研究和上市过程。
虚拟筛选技术主要有以下几种类型：1. 结构基础虚拟筛选使用计算机工具对现有药物库进行结构搜索和分类，可以快速筛选出具有潜在药理学活性的分子结构。
此方法适用于化学结构比较类似的分子。
2. 物理基础虚拟筛选采用分子力学或分子动力学模拟，研究分子之间的相互作用、构象变化等，以优化分子结构和性质，提高新药研发成功率。
此方法适用于对分子间力学或结构的变化和变异情况进行模拟。
3. 数据库虚拟筛选将已有的临床测试数据或实验数据整理入库，通过数据挖掘、聚类和分类算法等手段进行搜索和分析，可以快速找到与疾病治疗相关的分子结构。
此方法适用于需要大量数据支持的临床或流行病学研究。
4. 抗体模拟虚拟筛选此项技术主要用于开发生物大分子（如蛋白质）药物，通过计算机模拟抗体-抗原结合方式、构象变化和物理化学性质等，帮助研究人员设计出更好的生物大分子结构和药效学性质。
虚拟筛选技术的应用现状虚拟筛选技术作为一种新兴的药物研发手段，目前已经得到广泛应用。
据不完全统计，国内有超过100家医药企业或研究机构正式引入虚拟筛选技术，用于新药发现和药物性质优化。
其中，开展虚拟筛选技术的研究机构主要包括高校、研究院所以及大型医药企业等，如中科院、中国医学科学院、北京生命与健康产业发展促进会等。
具体而言，虚拟筛选技术已经在以下疾病治疗领域取得了一些成功应用，如乙型肝炎、癌症、帕金森氏病等。
以“肝炎新药”为例，在传统的药物研发中，药物研制周期较长，成本高昂，并且成功率低，而使用虚拟筛选技术可以大大降低药物研制周期和成功率，同时也有效控制了研制成本。
虚拟筛选技术的未来展望虚拟筛选技术的应用前景是非常广阔的，未来还将出现更多的应用场景。
药物靶标发现与筛选PPT课件
药物靶标发现与筛选的前景
基因组学和蛋白质组学的发展
随着基因组学和蛋白质组学技术的不断发展，将为药物靶标发现与筛选提供更广泛和深入 的视角。
人工智能和机器学习技术的应用
人工智能和机器学习技术有助于从大量数据中挖掘有用的信息，提高药物靶标发现与筛选 的效率和准确性。
免疫疗法和基因疗法的兴起
免疫疗法和基因疗法等新兴治疗方法的兴起，将为药物靶标发现与筛选提供新的方向和机 会。
案例三：代谢性疾病药物靶标发现与筛选
总结词
代谢性疾病是一类常见的慢性疾病，代谢性疾病药物 靶标发现与筛选对于代谢性疾病的治疗具有重要意义 。
详细描述
代谢性疾病药物靶标发现与筛选主要涉及代谢组学、糖 生物学和脂类生物学等领域的研究。通过对糖、脂肪、 蛋白质等代谢物质的深入研究，科学家们可以发现代谢 性疾病中关键的分子靶点，进而筛选出具有调节代谢平 衡和缓解症状的药物候选物。这些药物候选物经过临床 试验验证后，可以用于代谢性疾病治疗，降低患者的血 糖、血脂和血压水平，预防心血管疾病和糖尿病等并发 症的发生。
虚拟筛选方法
虚拟筛选方法
利用计算机模拟技术，对大规模 化合物库进行虚拟筛选，发现具 有潜在活性的小分子化合物，从
而筛选潜在的药物靶标。
数据库构建
建立大规模化合物库和靶标数据库， 为虚拟筛选提供数据基础。
分子对接模拟
利用分子对接技术，模拟小分子化 合物与靶标蛋白的相互作用，预测 其活性，进一步筛选潜在的药物靶 标。
药物靶标筛选提供依据。
基因表达谱分析
通过比较正常和疾病状态下的基 因表达谱，发现差异表达的基因，
进一步筛选潜在的药物靶标。
蛋白质组学筛选方法
蛋白质组学筛选方法
利用蛋白质组学技术，如质谱分析和 蛋白质芯片等，发现与疾病相关的蛋 白质，从而筛选潜在的药物靶标。
分子对接与药物虚拟筛选1课件
NU6102 (6-cyclohexylmethyl-2-(4’-sulfamoylanilino) purine)是第 一个基于活化状态的CDK2-cyclin A复合物结构的高效的小分子抑 制剂。实验表明NU6102对CDK2和CDK4有着不同的选择活性， 对CDK2有一个较高的亲和力Ki= 6nM，但是对CDK4的亲和力比 较低Ki = 1600nM，为了解释这种选择性差异的起源
集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用 自己的原子表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点 被考虑，先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹 配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配 体和受体的球心与第一个点球心的距离，第三个点又必需 满足与前两个球心的距离限制，以上过程一直进行到找不 到更多匹配点为止。
第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作用 位点，再重新连接至到构成一个完整的配体分子，这种 策略称为“放置&加” “place & join”
第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序， 首先，一个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的活 性结合位点，并且考虑了氢键的作用。其次这个锚的优 势位置主要包含有有大量匹配氢键对，高打分值，和低 相似性。接着，一种回溯的算法（backtracking algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠放置 空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减 少立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过 过滤，优化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一 个基于连续构建算法的对接程序
基于片段的虚拟筛选与药物发现
导语自1996 年Shuker等开创了“基于片段的药物发现( fragment-based drug discovery，FBDD) ”方法以来，人们在发现优质先导化合物的数量方面明显超过了高通量筛选( high throughput screening，HTS)方法，提高了大家对于“基于结构的药物设计( struc-ture-based drug design，SBDD) ”的理性认识，加速了新药创制过程。
FBDD 方法通常先测定水溶性好的小分子化合物( 相对分子质量＜ 300，即片段分子) 的亲和力，尽管结合力弱( 通常为几百微摩尔或毫摩尔水平) ，但其结合大都受氢键或盐键等焓因素的驱动，因此化合物的原子利用率高，冗余原子少。
同时辅以结构生物学( X-射线衍射或 2D-NMR) 显示片段在靶蛋白的空间取向和结合特征，在微观结构的指导下，通过片段的增长或连接，提高结合强度，获得高活性和高质量的先导化合物分子。
FBDD 是将化合物活性筛选、结构生物学技术、分子模拟、化学合成和构效关系整合在一起的综合性技术，用小分子与靶蛋白的结合特征指导优质先导物的生成，为成药性的优化预留了较大的化学空间，因而提高了研发效率。
片段对接和片段虚拟筛选实验FBDD仅能筛选数百到数千个片段。
然而，至少有25万个市售的片段，其中大部分仍未经过测试。
计算作为补充方法，通过分子对接的虚拟片段筛选可以测试大部分市售片段。
Carlsson小组对A2A腺苷受体（A2AAR）进行平行的基于NMR的生物物理筛选和基于对接的片段库筛选。
结果强调了生物物理和基于计算的片段筛选之间的互补性，因为从NMR和基于对接的虚拟筛选命中的片段之间没有重叠。
事实上，片段对接已经与实验片段筛选结合用于药物发现。
虚拟片段筛选的主要挑战是片段对接和评分的准确性。
首先，难以确定片段的准确结合姿势和结合模式。
由于片段尺寸小、内部自由度较低；因此在对接计算期间，碎片可能会被蛋白质表面上的许多口袋所容纳，从而导致对接位置的错误。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Simplified molecular input line entry system
IUPAC
主要用于Beilstein 系统
不十分适合计算机的处理
SMILES（简化分子线性输入系统） 编码的基本原则
➢ 原子通常以大写元素符号表示（省略氢原子），芳香结构原子则以小写表示。 ➢ 相邻原子依次排放在一起，单键通常省略，双键和三键分别以“=”和“#”表
苯丙氨酸分子结构表征层次
一维
三
结构
NC(Cc1ccccc1)C(O)=O
维
(SMILES编码)
结
构
二维 结构
O
分
OH
子
H2N
表
面
（一）一维结构表示
线性符号表示法
SLN
是SMILES的改进，除有机 小分子，还表示大分子，
聚合物和组合库。
Sybyl linear notation
ROSDAL
SMILES
讲述内容
第一节 概述 第二节 化学信息处理 第三节 生物信息处理 第四节 虚拟筛选
第一的结合构成了后基因组 时代新药研究的新策略。从已有的化合物，包括合成化合 物和天然产物中寻找药物或先导化合物，是药物发现的一 个重要途径。到目前为止，人们只是针对大约500 种疾病的 治疗靶点，筛选了现已发现的2 000 多万种有机化合物中大 约10%的化合物，但仍然有大量的潜在活性化合物未被发现。
研究内容 化合物信息在计算机中的表示 化合物数据库的建立、使用和管理 化合物相似性、多样性及分子类药性分析 化合物定量构效关系
化学信息学
Chemoinformatics，chemical informatics， Cheminformatics，chemi-informatics
利用计算机信息处理技术对化学分子结构和相关信息进行管 理的一种综合性技术和学科
二、数据库空间
化学空间
生物空间
化学信息学
生物信息学
化合物数据库
合成化合物库
天然化合物库
组合化合物库
药物分子库
类药化合物库
生物大分子 数据库
核酸分子库
蛋白质 分子库
化学信息学和生物信息学的共同点
研究对象
化学信息学：小分子 生物信息学：小分子结构单元构成的基因和蛋白质等大分子，本质上都是
化学物质。
C CCO C#N
C6H12
C1CCCCC1
C5H5N
n1ccccc1
(CH3)2CHCO2H CC(C)C(=O)O Br/C=C/Br 或Br\C=C\Br
Br\C=C/Br 或Br/C=C\Br
N[C@@H](C)C(=O)O
N[C@H](C)C(=O)O
计算方法
基于回归的聚类分析；支持向量机；神经网络；遗传算法等。
发挥作用方面
核酸和蛋白质功能和结构；小分子配体和蛋白质受体的相互作用；酶催化 等方面 。
是相互依存，相互影响，需结合在一起， 才能解决大多数的实际问题！
虚拟筛选
先导化合物 候选药物
靶点大分子 基因
化学信息学 VS 生物信息学
（虚拟筛选）
随着科学技术的发展，各种先进技术应运而生（X 射线晶 体衍射法、多维核磁共振法、扫描隧道显微技术等），使 得越来越多生物靶标（蛋白质、核酸、多糖等）的空间结 构被解析。
同时计算机科学的发展又极大地提高了计算和分析的速度 和精度。
因此，自上世纪90 年代起，合理药物设计就逐渐成为
一种实用技术接融入到药物研发的各个环节。
应用化学信息学可促进化学信息的获取、转化与共享
一、化学信息的表示方法
化学 分子
一维结构：化合物名称（俗名）；线性符号表示法。
二维结构：原子用元素符号，键用短线，即化合物结构式。为平面结构。
三维结构：原子的空间位置、相互间距离、键角和二面角等。
分子表面：建立在三维结构基础上，能与分子的三维结构一一对应。
虽然早在20 世纪70 年代虚拟筛选技术已经得到应用，但由于技术本身的不成熟，使得 在新药开发上仍然主要依靠传统的实验筛选。近年来，随着虚拟药物筛选成功地发现 了一些有开发价值的先导化合物，这项技术又重新引起大家的重视。
化学信息学
产生的背景 组合化学和高通量筛选，出现了巨大的信息，需要快速收集、存储、分析和 处理，随着信息技术向化学领域的渗透，形成了新的交叉学科——化学信 息学。
虚拟筛选技术是药物设计方法的延伸和推广，广义地讲只要是基于某种提问形式，从 现有的小分子数据库中，搜寻符合条件的化合物都可以称之为虚拟筛选。这其中包括 基于某些分子特性的数据库搜索、基于分子对接的数据库搜索、基于药效团的数据库 搜索等，其目的是从几十乃至上百万个分子中筛选出新的先导化合物。由于实体的药 物筛选需要构建大规模的化合物库，提取或培养大量实验必须的靶酶或者靶细胞，并 且需要复杂的设备支持，因而进行实体的药物筛选要投入巨额资金。而虚拟药物筛选 是将药物筛选的过程在计算机上模拟，对化合物可能的活性作出预测，这样就能够集 中目标，大大降低实验筛选化合物的数量，从而缩短研发周期、节约经费开支。
一、合理药物设计
结构生物学兴起 （20世纪80年代中后期）
生物大分子的三维结构测定
结构确定的生物大分子数目大增
基于生物大分子三维结构的 药物分子设计方法
药物的化学特性
生物学特性
合理药物设计
成功例子
➢ 奈非那韦（nelfinavir） 抗艾滋病药物 HIV-1蛋白酶抑制剂
➢ 依马替尼（imatinib） 治疗慢性骨髓型白血病药物
图 药物设计中的化学信息学和生物信息学
虚拟筛选（virtual screening, VS）
虚拟筛选的时间： 在化合物组合库合成和/或筛选之前。
虚拟筛选的空间： 在计算机上进行模拟设计和筛选。
虚拟筛选的方法： 直接方法：基于分子对接（molecular docking）的虚拟筛选 间接方法：基于药效基团（pharmacophore）的虚拟筛选
示，芳香键以“：”表示，也可省略。
➢ 分支部分放在括号内，环则打开，并赋予断开键两端的原子以相同的数值。 ➢ 双键“/”表示顺式，“\”表示反式。 ➢ 原子顺时针排列用@表示，逆时针排列用@@表示。
甲烷 乙醇 氰化氢 环已烷 吡啶 异丁酸 反式二溴甲烷 顺式二溴甲烷 L-丙氨酸 D-丙氨酸
CH4 C2H5OH HCN