免疫检查点阻断用于肿瘤治疗的研究进展_卢伸

016 年
第 31 卷
complex， MHC ） 结合时， CD28 作为最主要的 T 细胞 ， TCＲ 共刺激因子 加强 的信号通路。 但是与 CD28 CTLA4 对 CD80 和 CD86 有 更 高 的 亲 和 力， 比较， CTLA4 在激活后的 T 细胞中表达， 通过竞争性结合 CD80 、 CD86 达到抑制 CD28 共刺激因子作用的目 的， 同时通过反式内吞减少膜表面 CD80 和 CD86 的
4 是 T 细胞应答的负反馈调节的经典分子， 主要通 过抑制共刺激因子 CD28 的作用来下调 T 细胞反应 的幅 度， 其 配 体 是 CD80 （ B7． 1 ） 以 及 CD86 （ B7． ［2 ］ 2 ） 。当 T 细胞受体 （ T cell receptor， TCＲ ） 与同源 主要 组 织 相 容 性 复 合 体 （ major histocompatibility
［3 ］ 表达 。因为 CD80 和 CD86 在抗原递呈细胞（ antigen presenting cells， APCs） 如 DC 以及单核细胞中表 4 达， 但不在非血液性肿瘤细胞中表达， 所以 CTLA-
的免疫抑制作用被认为主要是在 T 细胞激活多发 的次级淋巴器官中发挥， 而不是肿瘤微环境 （ tumor TME ） 中。 microenvironment， Src 同 源 蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 酶 2 （ Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2 ， SHP2 ） 以及蛋白磷酸酶 2A （ protein phosphatase 2A， PP2A ） 的 活 化 在 阻 止 TCＲ 及 CD28 诱导的丝 / 苏氨酸激酶及酪氨酸激酶 ［4 ］ 4 抑制 T 细胞 信号转导中起重要作用 ， 但 CTLA激活的特殊信号通路仍然在研究之中。 nave 以及 静息的记忆 T 细胞在细胞表面表达 CD28 而不是 CTLA4［5］， 这使得共刺激信号在抗原识别中占重要 4 能迅速从细胞内蛋白储存库移 地位。但是 CTLA动到细胞膜表面， 使得反馈抑制出现在抗原呈递之 4 治疗中， 后的 1 小时之内。在患者抗 CTLA出现 T 细胞表面活化分子的高表达以及炎性反应等不良反 应。但由于黑色素瘤患者中肿瘤反应 T 细胞比例 非常高， 使得其抗肿瘤的效果远大于不良反应。 研 ［6 ］ 究显示， 约 20% 的黑色素瘤患者临床治疗有效 。 1． 2 PD1 / PDL1 系统 PD1 系统与 CTLA4相 PD1 不在静息的 nave T 细胞及记忆 T 细 似的是， ［7 ］ TCＲ 胞中而在 信号活化之后的细胞中表达 。 但 4 不同的是， 是与 CTLA在激活的 T 细胞表面表达 PD1 需要转录激活， 12 小时的延迟表 因此会有 64 比较， PD1 包含 1 个普遍的免 达现象。与 CTLA疫受体酪氨酸抑制基序 （ immunoreceptor tyrosine in-
0104 收稿日期： 2016作者简介： 卢 ）， 伸 （ 1992女， 浙江温州人， 硕士生， 从 事肿瘤免疫逃逸和免疫治疗的基础研究 ．
· 20· hibitory motif， ITIM） 以及免疫受体酪氨酸转换基序 （ immunoreceptor tyrosine switch motif， ITSM ） 。 PD1 2， 的 ITIM 和 ITSM 下连接着抑制性磷酸酶 SHP同 1 信号的活化 时能够激活抑制性磷酸酶 PP2A。PD可抑制 T 细胞识别 APC 递呈在细胞表面的同源多 直接抑制由 TCＲ 介导的 T 细胞效应功能 肽复合物， 以及 T 细胞在组织中的迁移。 4 不同的是， PD1 被认为主要与 TME 与 CTLA一起发挥作用， 在 TME 中肿瘤细胞以及浸润的淋巴 细胞都过表达其配体。 肿瘤浸润淋巴细胞 （ tumorTILs ） 通常表达较高水平 的 infiltrating lymphocytes， PD1 并被认为是由于肿瘤抗原长期刺激造成的 T 细胞耗竭 （ T cell exhausted ） ， 在慢性病毒感染的小 并且在使用 鼠模型中也有类似于耗竭的表型发现， PD1 拮抗剂后会出现部分逆转的现象。 更重要的 1 及其 2 个配体敲除的小鼠模型是非常温和 是 PD的， 特别是在有自身免疫倾向的小鼠中 ， 会有迟发的 器官特异性炎性反应等现象。这与临床观察到的抗 PD1 药物自身免疫不良反应比 CTLA4 的不良反应 更温和是一致的。 更少、 4 在次要淋巴组织中 尽管传统观念认为 CTLAT 细胞活化早期阶段产生作用， PD1 在抑制肿瘤及 但这种区别并 组织的效应 T 细胞反应中发挥作用， 不是绝对的。除抑制效应 T 细胞活化的作用之外， CTLA4 对 驱 动 调 节 性 T 细 胞 （ regulatory T cell， Treg） 细胞有重要的功能。 Treg 细胞具有广泛的抑 制效应 T 细胞反应的功能， 聚集于肿瘤组织中抑制 ［8 ］ 4 后， 抗肿 瘤 免 疫 ， 因 此 阻 断 CTLA肿瘤浸润的 Treg 细胞功能被钝化， 从而增强瘤内免疫应答。 最 近研究显示， 即使当抑制剂抑制淋巴结来源的淋巴 ［9 ］ 4 的抗肿瘤效应仍然明显， 细胞 ， 抗 CTLA暗示这 个检查点发挥作用至少有一些效应是直接在 TME 1 也展现 中产生的而不依赖于次级淋巴器官。 PD尤 了其在淋巴结中对早期 T 细胞识别抗原的作用， 1 配体在抗原暴露阶段限制最初的 T 细胞 其是 PD［10 ］ 爆炸性增长 ， 并且能够部分逆转 T 细胞耐受。 以 4 以及 PD1 发挥作用的环境并不 上均说明 CTLA是绝对的， 还有待于进一步的深入阐明。 1． 3 PD1 信号通路中复杂的受体配体相互作用 PD1 系统受体、 4的 配体相互作用比 CD28 / CTLA1 的 2 个配体是 PDL1 及 PDL2 ， 更加复杂。PD拥 有 37% 的同源序列， 但是其调节作用却是不同的。 NK） 或激活的 T 细 自然杀伤细胞（ natural killer cell， IFN ） L1 胞通过分泌干扰素 （ interferon， γ， 诱导 PD-
Journal of Practical Oncology Vol． 31
No． 1 2016
L2 在激活的造血细胞以及内皮细胞中表达 。 而 PDIL ） 4 而不是 更倾向于被白细胞介素 （ interleukin， IFNγ 诱导， 从而表达在活化的树突状细胞 （ dendritic cell， DC ） 和巨噬细胞表面［11］， 这进一步说明 PDL1 及 PDL2 的调节功能不同。PDL1 除能作为 PD1 的配体之外还显示出能与另外的配体 CD80 配合
实用肿瘤杂志 2016 年
第 31 卷
第1 期
· 19·
· 肿瘤免疫学 ·
免疫检查点阻断用于肿瘤治疗的研究进展
卢
1 伸 ， 苏
丹
2
（ 1． 浙江大学免疫学研究所 ， 浙江 杭州 310058 ； 2． 浙江省肿瘤医院肿瘤研究所 ， 浙江 杭州 310022 ） T 淋巴细胞； 肠杆菌科 关键词： 肿瘤 / 治疗； 免疫检查点； 免疫系统； 抗原， 分化， 中图分类号： Ｒ73 ； Ｒ730． 5 文献标志码： A 1692 （ 2016 ） 01001905 文章编号： 1001-
［1 ］ 于不可切除的黑色素瘤的治疗 。 对 1 861 例在 Ⅱ 期或Ⅲ期接受 ipilimumab 治疗的黑色素瘤患者进行
长期随访， 发现约 20% 患者仍然生存， 更有一些案 ［15 ］ 例， 生存期长达 10 年 。但迄今为止对 ipilimumab 的研究都显示出其对非黑色素瘤的抗肿瘤效应非常 局限， 而 tremelimumab 对其他肿瘤的抗瘤效应仍在
［16 ］ 研究之中， 特别是在肾脏、 肺以及前列腺肿瘤中 。 2． 2 PD1 信号通路抑制药物 在抗 CTLA4 单抗
1 以及其主要配体 PD中获得的信息大大加速 PDL1 阻断药物的发展。在小鼠模型的研究中， 不同于 4 单抗， PD1 / PDL1 阻断药物提高肿瘤的 抗 CTLA1 / PDL1 阻断 选择性的同时可减少毒性。 此外 PD药物不仅针对难治性黑色素瘤更有效并且其抗肿瘤 效应有着更加广谱的应用。 由于其对上皮性肿瘤 （ 肺、 头颈以及膀胱肿瘤等 ） 可重复以及可持续性的 消退作用， 促生大量正在进行中的临床试验。 第 1 1 阻断药物 nivolumab 的人类临床试验中 个针对 PD发现， 这种治疗手段可能影响多种肿瘤类型 ， 包括上 皮性肿瘤、 黑色素瘤、 肾癌以及结直肠癌
DOI:10.13267/ki.syzlzz.2016.01.006
现阶段， 肿瘤治疗更多地强调个体化治疗 ， 而免 （ immune checkpoint ） 疫检查点 阻断却因为其通用性 而显得与众不同。适应性免疫或固有免疫系统能够 但是却被肿瘤微环境 识别并且随时准备攻击肿瘤， 中各种机制限制了免疫细胞的活性及其效应功能 ， 包括来自于肿瘤细胞本身或免疫细胞的因素 ， 从而 介导肿瘤的免疫逃逸。其中很重要的一个机制是肿 瘤微环境中的免疫细胞或肿瘤细胞高表达抑制性的 共刺激分子（ 免疫检查点 ） ， 导致抗肿瘤的 T 细胞失 能。在动物黑色素瘤模型的研究和临床试验中发现 — —细胞毒性 T 淋巴细胞抗 阻断免疫检查点受体— CTLA4 ） ［1］ 能 原 4 （ cytotoxic T lymphocyte antigen 4 ， 4 拮抗剂的临床应 够介导肿瘤退化后， 使得 CTLA用得到快速发展。随后利用单抗阻断程序性死亡受 1， PD1 ） 及其主要配体 体 1 （ programmed cell death配体 1 （ programmed cell death lig程序性死亡受体and1， PDL1 ） 也展现出潜在前景， 这同时也加速了 一系列以免疫检查点作为治疗靶点的免疫治疗研究 4 以及 PD1 免疫检查点阻断在临床 的发展。CTLA上迅速成功， 为免疫检查点阻断在肿瘤免疫治疗上 的应用打开新的大门， 但还有很多的问题仍然有待 深入研究。本文将对免疫检查点阻断用于肿瘤治疗 的基础和临床研究进展作一概述和展望 。 已用于肿瘤临床治疗的免疫检查点 1． 1 CD28 / CTLA4 系统的免疫调节作用 1 CTLA-