免疫检查点抑制剂治疗的基本机制课件.ppt

1. 心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择
获得性免疫应答
系列研究发现急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者体内 Th1细胞/Th17细胞功能亢进,慢性心力衰竭和DCM患者循环 中IL-10降低调节性T细胞(Tregs)数目下降和抑制功能降低, 据此提出心力衰竭T细胞亚群功能失衡的免疫发病机制[1] 调节Th细胞亚群是改善获得性免疫应答介导心血管病损伤 的途径之一。
• 目前研究较多的是程序性死亡受体1 (programmed cell death 1，PD-1)、细胞毒性T淋 巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)等。
• 传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化 抗肿瘤免疫反应进行治疗，但由于免疫检查点等 抑制性免疫调节作用的存在，往往不能产生持久 有效的抗肿瘤免疫效应，相当于“边踩油门边踩 刹车”。
• CTLA-4抑制剂： Ipilimumab（ 伊匹单抗）、Tremelimumab （曲美 莫单抗） 等 用于治疗黑色素瘤等 • PD-1抑制剂： Nivolumab（纳武单抗）、 Pembrolizumab（派姆 单抗） 、Pidilizumab（匹利珠单抗）等 用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇 金淋巴瘤等
T细胞活化需要两个信号：
第一信号：抗原呈递细胞上的抗原肽-MHC分子复 合物与T细胞受体TCR特异性识别结合。
第二信号：T细胞与抗原呈递细胞表面存在的许多 配对协同刺激分子之间相互作用产生协同刺激信 号，其中比较重要的是CD28与CD80/CD86/B7的结 合。
Fig. 1 Activation of T cells requires two signals.
炎症细胞和免疫反应在动脉粥样硬化发生中的作用：
低密度脂蛋白(LDL)沉积在内皮空间，积累的LDL被氧化为OxLDL，激活 内皮。冠状动脉危险因素也激活内皮细胞，诱导粘附分子。单核细胞 利用粘附分子进入内皮下空间，分化为巨噬细胞，吞噬OxLDL，转化 为泡沫细胞。OxLDL颗粒的蛋白质成分通过巨噬细胞和树突状细胞 (DCs)处理后作为抗原提呈给T细胞。T细胞分化为效应T细胞(Th1, Th2, Th17)，释放细胞因子和趋化因子，刺激平滑肌细胞(SMC)迁移等炎症 反应。迁移的SMCs将其表型从收缩型SMCs转变为合成型。合成型 SMCs和泡沫细胞有助于形成动脉粥样硬化斑块，包括脂质核心和纤维 帽的形成。由Th1分泌的IFN-γ、由DCs和巨噬细胞分泌的IL-12等促动脉 粥样硬化细胞因子使病变恶化，可能与斑块不稳定有关，并导致斑块 破裂。调节性T细胞亚群)抑制效应T细胞活化、分化为效应T细胞,并通 过分泌表达下调树突状细胞的抗原呈递的抗炎细胞因子包括白介素 (IL)-10和转化生长因子- β(TGF-β)。耐受性DCs以CD80/CD86表达下调为 特征，通过诱导Treg细胞或抑制效应T细胞维持对自身抗原的耐受性。 B细胞产生的免疫球蛋白也被认为在动脉粥样硬化形成中起作用。
1. 心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择
先天性免疫应答
先天性免疫应答是机体在长期发育和进化过程中逐渐建立 起来的一系列防御功能,能够非特异性地阻挡或清除入侵体 内的病原微生物以及体内出现的突变衰老和死亡细胞。白 细胞介素(IL)-1是急性和慢性炎症的最上游促炎递质,也是 最强大的先天免疫诱导剂之一。IL-1可以通过正反馈促进 自身的生成,也可以诱导多种次级炎症递质(包括IL-6)的合 成和表达。IL-1β被证实可以通过促凝诱导白细胞与血管内 皮细胞粘附等机制促进动脉粥样硬化发生发展。因此，IL1β可以作为冠心病抗炎症治疗的重要靶点。
• 如能有效阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点 的抑制性免疫调节作用，相当于“松开刹车再踩 油门”，从而间接强化抗肿瘤免疫反应，提高免 疫治疗效果。
Fig. 2 Blockade of immune checkpoints to enhance T cell responses.
3. 已应用于临床的免疫检查点抑制剂
心血管疾病的免疫治疗 A New Era of Targeting Pathogenic
Immune Mechanisms in Cardiovascular Disease
Korean CirBaidu Nhomakorabea J.
2018 Oct
心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被 学术 界接受，研究证实扩张型心肌病（DCM）、急性 心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和高血 压 的发病均与炎症免疫有关。针对发病机制开展 的免疫学治疗正在形成心血管疾病治疗的新模式 。
2. 免疫检查点抑制剂作用机制
• 参与抗肿瘤免疫反应的T细胞活化后，其表面多 种抑制性调节受体表达上调，与肿瘤细胞表面高 表达的相应配体结合，对免疫反应产生抑制作用， 下调肿瘤相关免疫反应的强度。这些在免疫反应 过程中具有抑制性免疫调节作用的位点，被称为 免疫检查点(immune checkpoint)。
2018 年诺贝尔生理学或医学奖
免疫检查点抑制剂治疗的基本机制 Fundamental Mechanisms of Immune
Checkpoint Blockade Therapy
詹姆斯·艾利森
CANCER DISCOVERY
August 16, 2018
1. 肿瘤相关免疫反应
20世纪90年代，研究发现肿瘤相关免疫反应是由T 细胞介导的细胞免疫反应，肿瘤抗原被抗原递呈 细胞识别、加工成的多肽分子与主要组织相容性 复合体分子结合后递呈至细胞表面，与T细胞表面 的T细胞受体结合形成抗原识别的第一信号，在共 刺激分子形成的第二活化信号作用下，T细胞被激 活并增殖分化，发挥针对肿瘤的免疫反应。
自身抗体产生导致DCM已经得到大量研究证据。在DCM患 者血清中发现新型的抗L型钙通道抗体(CC-AAbs),与抗体阴 性组相比,抗体阳性组室性心动过速发生率高(59%vs24.4%, P=0.002), 随访(328)个月猝死率高(20.5%vs4.9%, P=0.045)。 阻止抗心肌抗体介导心肌损伤是DCM有效的治疗方法。