免疫检查点抑制剂治疗的基本机制课件.ppt
肿瘤的免疫治疗课件
肿瘤的免疫治疗课件一、引言肿瘤是一种由恶性细胞组成的疾病，对人类健康造成了巨大威胁。
传统的癌症治疗方法如手术、化疗和放疗，虽然能够在一定程度上控制肿瘤的生长，但也常常伴随着严重的副作用。
与传统治疗方法相比，免疫治疗具有更好的选择性，可以帮助患者激活自身免疫系统来对抗肿瘤。
本课件将重点介绍肿瘤的免疫治疗方法及其原理。
二、免疫治疗的基本原理1. 免疫系统的作用免疫系统是人体防御外来病原体和异常细胞的重要组成部分，主要分为细胞免疫和体液免疫两种方式。
细胞免疫通过活化T细胞和自然杀伤细胞来清除肿瘤细胞，而体液免疫主要通过抗体介导的机制来识别和破坏肿瘤细胞。
2. 免疫检查点免疫检查点是一种生物分子，它们可以通过调节免疫应答的平衡来控制免疫反应的强度和持续时间。
免疫检查点如PD-1和CTLA-4等，对于抑制机体免疫应答具有重要作用。
肿瘤通常会利用免疫检查点来逃逸免疫攻击，而免疫治疗可以通过靶向免疫检查点来恢复T细胞的杀伤能力。
三、免疫治疗的方法1. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是最常见的肿瘤免疫治疗药物，它们可以通过抑制免疫检查点分子来激活T细胞，增强机体免疫应答。
目前，PD-1和CTLA-4抑制剂已经在多种肿瘤治疗中得到应用，并取得了显著的临床效果。
2. 肿瘤疫苗肿瘤疫苗是一种通过激活机体免疫系统来识别和消灭肿瘤细胞的治疗方法。
肿瘤疫苗一般由抗原、免疫佐剂和递送系统组成，可以激发机体产生抗肿瘤免疫应答。
肿瘤疫苗的研究和开发是免疫治疗领域的重要方向之一。
3. CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种将患者自身的T细胞进行基因改造，使其能够识别和攻击肿瘤细胞的治疗方法。
CAR-T细胞疗法通过采集患者的T细胞，经过体外培养和基因改造后再注入患者体内，从而增强机体对肿瘤的免疫反应。
四、免疫治疗的前景与挑战1. 前景免疫治疗作为癌症治疗的新方法，已经取得了一些令人瞩目的临床效果。
随着对免疫系统研究的不断深入，未来还可以通过针对免疫细胞亚群的调控来提高免疫治疗效果。
免疫检查点抑制剂治疗的基本机制PPT课件
1. 心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择
获得性免疫应答
系列研究发现急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者体内 Th1细胞/Th17细胞功能亢进,慢性心力衰竭和DCM患者循环 中IL-10降低调节性T细胞(Tregs)数目下降和抑制功能降低, 据此提出心力衰竭T细胞亚群功能失衡的免疫发病机制[1] 调节Th细胞亚群是改善获得性免疫应答介导心血管病损伤 的途径之一。 自身抗体产生导致DCM已经得到大量研究证据。在DCM患 者血清中发现新型的抗L型钙通道抗体(CC-AAbs),与抗体阴 性组相比,抗体阳性组室性心动过速发生率高(59%vs24.4%, P=0.002), 随访(328)个月猝死率高(20.5%vs4.9%, P=0.045)。 阻止抗心肌抗体介导心肌损伤是DCM有效的治疗方法。
2018 年诺贝尔生理学或医学奖
免疫检查点抑制剂治疗的基本机制 Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy
詹姆斯· 艾利森 CANCER DISCOVERY August 16, 2018
1. 肿瘤相关免疫反应
20世纪90年代，研究发现肿瘤相关免疫反应是由T 细胞介导的细胞免疫反应，肿瘤抗原被抗原递呈 细胞识别、加工成的多肽分子与主要组织相容性 复合体分子结合后递呈至细胞表面，与T细胞表面 的T细胞受体结合形成抗原识别的第一信号，在共 刺激分子形成的第二活化信号作用下，T细胞被激 活并增殖分化，发挥针对肿瘤的免疫反应。
THANK
YOU
SUCCESS
2019/4/21
心血管疾病的免疫治疗 A New Era of Targeting Pathogenic Immune Mechanisms in Cardiovascular Disease
(2020年整理)免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理.ppt
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、 系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
• 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、 血液学和心脏毒性除外）。
免疫相关不良反应（irAEs）的缓解时间
免疫相关不良反应的发生时间不尽相同，但大体都在1-6个月内出现，但 大部分免疫相关不良反应是可逆的。
免疫相关不良反应（irAEs）的处理
免疫相关不良反应的缓解率差别巨大，与及时的预防、治疗关系密切。 irAE分级一般临床分为4级。通常需要停药，并给予激素及免疫相关的抑制剂去处理。
免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间
对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一 般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通常 用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分 泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。
• 大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒性或更低。 • 3级毒性通常需要暂停ICPi治疗，开始进行高剂量皮质类固醇治疗（强的松1〜2
mg/kg/d或甲泼尼龙1〜2 mg/kg/d）。 • 某些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂治疗。 • 4级毒性患者应永久性中断ICPi治疗（激素替代治疗控制的内分泌疾病除外）
• 3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质 激素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲强龙）治疗。症状消退至1级或更低时，至少在一个月内 逐渐减量类固醇。
肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂
肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂近年来，肿瘤免疫治疗在癌症治疗领域中引起了广泛的关注和研究。
在肿瘤发展的过程中，免疫检查点抑制剂作为一种新型的治疗手段，正逐渐展现出其独特的价值和潜力。
本文将对肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂进行深入探讨。
一、免疫检查点抑制剂的概念与作用机制免疫检查点抑制剂是一类可以激活机体免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别和消除能力的药物。
它的作用机制基于对免疫系统中的抑制性信号途径进行干预，以增强正常免疫应答。
免疫检查点抑制剂主要通过抑制免疫检查点分子与相应的配体结合，从而刺激T细胞的活化和增强免疫应答。
二、免疫检查点抑制剂的应用及疗效免疫检查点抑制剂已经被证实在多种恶性肿瘤的治疗中具有显著的疗效。
例如，抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1/PD-L1单克隆抗体已经成功应用于黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种癌症治疗中。
它们可通过激活机体免疫系统，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，从而达到抗癌的效果。
三、免疫检查点抑制剂的副作用及安全性尽管免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了显著的突破，但其副作用也不容忽视。
常见的副作用包括免疫相关性皮炎、肝炎、胃肠道反应等。
此外，免疫检查点抑制剂还可能引发免疫介导的器官毒性反应，如免疫介导的甲状腺炎、免疫性肺炎等。
因此，在使用免疫检查点抑制剂进行治疗时，需要密切监测患者的不良反应并及时进行干预。
四、免疫检查点抑制剂的发展前景免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的重要组成部分，其发展前景十分广阔。
目前，许多研究机构正在进行与免疫检查点抑制剂相关的研究，以深化对其作用机制和应用范围的理解。
未来，随着研究的不断深入，我们可以预见，免疫检查点抑制剂将在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用，为患者提供更加有效的治疗手段。
五、结语肿瘤免疫治疗中的免疫检查点抑制剂作为一种新型的疗法，已经在多种癌症治疗中取得了显著的疗效。
然而，其副作用和安全性也需要高度关注和重视。
为了更好地应用免疫检查点抑制剂进行肿瘤治疗，我们需要进一步加强研究，并制定出科学合理的用药策略。
癌症免疫治疗中的免疫检查点抑制剂
癌症免疫治疗中的免疫检查点抑制剂癌症是当免疫系统无法有效识别和抑制异常细胞生长时，体内细胞失控增殖的一种疾病。
而免疫检查点抑制剂则是一种用于激活患者自身免疫系统来抑制癌细胞生长的治疗手段。
本文将介绍癌症免疫治疗中的免疫检查点抑制剂的作用机制与临床应用，并探讨其在癌症治疗中的前景。
一、免疫检查点抑制剂的作用机制免疫检查点抑制剂通过抑制T细胞上的免疫检查点，从而激活免疫系统，增强对癌细胞的免疫应答。
免疫检查点是一种自我调节机制，用于防止自身免疫反应过度或持续激活。
然而，肿瘤细胞可以利用这些免疫检查点来逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂主要针对CTLA-4和PD-1/PD-L1通路进行干预。
CTLA-4是一种位于T细胞表面的抑制性分子，通过与B7配体结合，抑制T细胞的活化。
使用CTLA-4的抗体来阻断CTLA-4和B7的结合，可以增强T细胞的活化，进而增强对肿瘤细胞的攻击。
PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫逃逸中也起到重要作用。
PD-1是一种位于T细胞表面的抑制性受体，与PD-L1结合后可以抑制T细胞的活化。
癌细胞可以通过PD-L1的高表达来逃避免疫系统的攻击。
使用PD-1或PD-L1的抗体来阻断PD-1与PD-L1的结合，可以解除T细胞的抑制状态，增强对肿瘤细胞的免疫应答。
二、免疫检查点抑制剂的临床应用免疫检查点抑制剂已经在多种癌症治疗中取得了突破性的进展。
以CTLA-4抑制剂为例，该类药物已被FDA批准用于黑色素瘤和晚期结直肠癌的治疗。
PD-1和PD-L1抑制剂则被批准用于多种肿瘤类型的治疗，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌、膀胱癌等。
临床试验结果显示，免疫检查点抑制剂在某些患者中具有持久的疗效。
例如，在非小细胞肺癌患者中，使用PD-1抑制剂与化疗相比显示出了更长的生存期和更高的总体生存率。
这些突破性的临床结果为免疫检查点抑制剂的应用提供了充分的依据。
然而，不同患者对免疫检查点抑制剂的治疗效果存在差异。
免疫抑制剂的应用及作用机理 ppt课件共33页PPT
2·3 雷帕霉素(rapamycin)
• 雷帕霉素 主要抑制T细胞活性,免疫抑制活性优于CsA和 FK506。对急、慢性排斥反应、GVHD均可能有疗效
• 咪唑立宾(mizoribine)、新月环六肽(cyclomunine) 等 真菌代谢物提取物,亦有免疫抑制作用
• 环磷酰胺为烷化剂
选择性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞,限制其转化为免疫母细 胞,对B细胞作用更显著,使B细胞减少,抗体产生受抑制
抑制宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应,抑制迟发型超 敏反应和自身免疫性疾病
用于难治性ITP、自身免疫性溶血性贫血和骨髓移植抗排斥 反应。还用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等疾 病的化疗
2 真菌代谢产物类
• 环孢素(cyclosporin,CsA) • 他克莫司(tacrolimus,FK506) • 雷帕霉素(rapamycin) • 咪唑立宾(mizoribine)、新月环六肽
2·1 环孢素(cyclosporin,CsA)
• 环孢素是一选择性作用于T细胞的免疫抑制药
• 对T细胞激活的早期有强烈抑制作用,阻断淋巴细胞在抗原 刺激下的增生、分化和成熟,减少IL-2产生,抑制T细胞和NK 细胞的细胞毒杀伤活力
10、一个人应该：活泼而守纪律，天 真而不 幼稚， 勇敢而 鲁莽， 倔强而 有原则 ，热情 而不冲 动，乐 观而不 盲目。 ——马 克思
免疫抑制剂的临床应用及其作用机 理
特点
➢这类疾病有一个共同点，都需用免疫抑制疗法来抑制 针对自身机体的免疫反应
➢降低机体的免疫应答能力,改善疾病的发生发展过程
3·3 硫唑嘌呤(azathioprine,AZP谢药
• 对T细胞抑制作用强于对B细胞抑制作用,可显著抑制宿主抗移植物反应 和迟发超敏反应
PD1PDL1抗体与肿瘤免疫治疗PPT课件
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab)
2 美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
肿瘤免疫治疗的现状 Status of Tumor Immunotherapy
关于“过热”的思考
重复研究过多
免疫疗法的理解跟不上临 床试验的发展速度
占据了太多的研发资源， 间接影响了其他领域的发
展。
临床试验患者短缺
昂贵药物的组合，将会加 重医疗负担
Thanks For your Listening. 感 谢 您 的 聆 听.
OUTLINE
1
肿瘤免疫治疗
Tumor immunotherapy
2
免疫检查点与 PD-1/PD-L1抗体
《2023版CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读PPT课件
适用范围和对象
01
本指南适用于使用免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的患 者。
02
指南的主要对象为肿瘤科医生、护士及药师等相关 医务人员。
03
同时，患者及其家属也可参考本指南了解免疫检查 点抑制剂相关的毒性管理知识。
02
毒性管理基本原则与策略
患者筛选与评估
严格筛选适用人群
01
根据患者病情、身体状况、免疫状态等综合评估，确定是否适
肝脏毒性反应及处理建议
常见的肝脏毒性反应
包括转氨酶升高、胆红素升高等肝功能异常表现。
处理建议
轻度肝损可继续使用药物，加用保肝药物；重度肝损需暂停药物，积极保肝治 疗，待肝功能恢复后再考虑是否恢复用药。
肺部毒性反应及处理建议
常见的肺部毒性反应
包括肺炎、肺间质病变等。
处理建议
轻度肺部病变可对症治疗，密切观察；重度肺部病变需暂停药物，积极抗炎、平 喘等治疗，必要时请呼吸科医生会诊。
其他常见毒性反应类型及处理方法
胃肠道毒性反应
包括恶心、呕吐、腹泻等症状 ，可对症治疗，必要时调整用
药剂量或暂停药物。
神经系统毒性反应
如头痛、头晕、失眠等症状， 可对症治疗，必要时调整用药 剂量或暂停药物。
内分泌毒性反应
如甲状腺功能减退等，需定期 检查甲状腺功能，必要时给予 甲状腺素替代治疗。
血液系统毒性反应
肝肾功能不全患者考虑因素及调整方案
01
肝肾功能对药物代谢的影响
肝肾功能不全患者可能影响免疫检查点抑制剂的代谢和排 泄，导致药物在体内蓄积，增加毒性风险。
02
药物对肝肾功能的损害
部分免疫检查点抑制剂可能对肝肾功能造成损害，加重患 者的病情。
03
肿瘤免疫治疗中免疫检查点抑制剂的作用机制
肿瘤免疫治疗中免疫检查点抑制剂的作用机制肿瘤免疫治疗是近年来癌症治疗领域的一项重要突破。
免疫检查点抑制剂作为肿瘤免疫治疗的重要手段，已经在多种癌症治疗中取得了显著的疗效。
本文将探讨免疫检查点抑制剂的作用机制，以及其在肿瘤免疫治疗中的应用。
免疫检查点抑制剂的作用机制主要涉及免疫检查点分子和免疫细胞之间的相互作用。
在正常情况下，免疫检查点分子通过负向调节机制，限制免疫细胞的活化，以避免过度免疫反应。
然而，在肿瘤发展过程中，肿瘤细胞可以利用免疫检查点分子来抑制免疫细胞的功能，从而逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点分子的作用，恢复免疫细胞的功能，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
免疫检查点抑制剂最为广泛研究和应用的是抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗体。
CTLA-4是一种免疫检查点分子，其主要作用是抑制T细胞的活化。
抗CTLA-4抗体可以与CTLA-4结合，阻断其抑制作用，从而增强T细胞的活化和攻击能力。
PD-1和PD-L1是另一对重要的免疫检查点分子。
PD-1主要表达在激活的T细胞上，PD-L1则主要表达在肿瘤细胞和免疫细胞上。
PD-1与PD-L1结合后，可以抑制T细胞的活化。
抗PD-1/PD-L1抗体可以阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞的活化能力。
免疫检查点抑制剂的应用已经在多种癌症治疗中取得了显著的疗效。
例如，抗CTLA-4抗体已经被广泛应用于黑色素瘤的治疗。
研究表明，抗CTLA-4抗体可以显著提高患者的生存率和治疗效果。
抗PD-1/PD-L1抗体在多种癌症治疗中也取得了显著的进展。
例如，抗PD-1抗体已经被批准用于非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌等多种癌症的治疗。
这些疗效的取得，使得免疫检查点抑制剂成为癌症治疗领域的一项重要突破。
然而，免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中仍面临一些挑战。
首先，免疫检查点抑制剂并非所有患者都能获得显著疗效。
研究表明，肿瘤的免疫微环境、免疫细胞的功能状态以及肿瘤的遗传变异等因素都会影响免疫检查点抑制剂的疗效。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理 PPT
•如果症状无明显改善，尤其是静脉注射类固醇3天后，应给予英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗，而不 是继续施用高剂量IV类皮质激素。若第一次英夫利昔单抗治疗后症状持续，可在初始剂量后两周， 重复给予第二剂量英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗。管理irAE的免疫抑制剂可能不影响抗PD-1抗体 或ipilimumab治疗反应。
皮肤毒性的管理：
大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服 止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治 疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如 Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静 脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用 皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。
毒性管理的一般方法
美国临床肿瘤学会（ASCO）召集多个领域的专家，主要对2000~2017年发表的指南、 系统综述以及荟萃分析、随机对照试验和病例系列进行系统评估，制定临床实践指南。 由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学、血 液学和心脏毒性除外）。
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道， 严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者 在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。
癌症免疫治疗课件ppt
03
癌症免疫治疗
利用免疫系统来攻击癌症 细胞的治疗方法。
免疫系统
人体自身的防御机制，能 够识别和清除外来病原体 和异常细胞。
癌症免疫治疗分类
包括免疫检查点抑制剂、 细胞免疫治疗和肿瘤疫苗 等。
癌症免疫治疗的历史与发展
历史回顾
从最早的免疫疗法探索到 现在，癌症免疫治疗经历 了漫长的发展历程。
里程碑事件
社会对癌症免疫治疗的认知与态度
科学传播
通过媒体、科普活动等途径，提高公众对癌症免疫治疗的认知。
社会支持
鼓励社会各界支持癌症免疫治疗的研究与推广。
消除偏见
消除对癌症免疫治疗的误解和偏见，树立正确的认知观念。
THANKS
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疗效
在临床试验中显示出一定的疗效，但 需要进一步研究以提高疗效和安全性 。
CHAPTER 04
癌症免疫治疗临床应用与效果
临床应用现状
癌症免疫治疗已成为一种重要的 治疗手段，在多种类型的癌症中
得到广泛应用。
目前，免疫治疗主要应用于晚期 癌症患者，作为手术、放疗和化 疗等传统疗法的补充或替代方案
。
免疫治疗药物主要包括免疫检查 点抑制剂、细胞因子、免疫细胞
患者知情权
确保患者在接受免疫治疗前了解相关风险、疗效 及替代方案。
患者自主权
尊重患者的选择权，不强迫患者接受免疫治疗。
隐私保护
保护患者的个人信息及医疗记录。
医疗资源的公平分配
资源合理配置
根据地区及医疗机构的实际需求，公平分配免疫治疗资源。
优先原则
根据患者的病情及医疗需求，制定合理的优先级。
透明度
提高医疗资源配置的透明度，确保公平性。
《肿瘤免疫治疗》课件
预防性疫苗可预防导致某些肿瘤的病原体感染。
2 治疗性疫苗
治疗性疫苗可激活免疫系统对已经存在的肿瘤进行攻击。
肿瘤免疫治疗的优势和挑战
优势
无毒副作用、个体化治疗、长期免疫保护。
挑战
治疗适应症、耐药性、治疗费用、临床研究进展。
临床应用及案例分享
肿瘤免疫治疗已在多种癌症中取得显著疗效。以下是一些成功的临床案例：
2 免疫检查点抑制剂 3 疫苗治疗
通过抑制免疫抑制分子， 恢复免疫系统对癌症的 攻击。
通过注射疫苗增强免疫 系统对癌症的免疫应答。
肿瘤免疫治疗的原理
抗原呈递
肿瘤细胞通过抗原呈递激活 机体免疫系统。
免疫细胞激活
T细胞和其他免疫细胞被激活， 识别和攻击肿瘤细胞。
记忆效应
免疫细胞形成记忆细胞，提 供长期对抗肿瘤的免疫保护。
《肿瘤免疫治疗》PPT课 件
肿瘤免疫治疗是一种创新的癌症治疗方法，激活患者自身的免疫系统来对抗 癌症。本课件将介绍免疫治疗的种类、原理、优势和临床应用案例。
免疫治疗概述
免疫治疗是一种以加强或调节患者自身免疫系统来对抗癌症的治疗方法。它与传统的放疗和化疗不同， 没有明显的毒副作用。
1 T细胞疗法
利用患者自身的T细胞 对抗癌症细胞。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂通过阻止抑制分子与受体结合，增强免疫细胞活性，激活免疫系统攻击肿瘤。
PD-1 抑制剂
பைடு நூலகம்PD-1抑制剂阻止PD-1与其受 体结合，恢复T细胞对肿瘤的 攻击。
CTLA-4抑制剂
CTLA-4抑制剂阻止CTLA-4与 其受体结合，增强T细胞的激 活。
PD-L1 抑制剂
PD-L1抑制剂阻止PD-L1与其 受体结合，增强T细胞的攻击 能力。
免疫检查点抑制剂治疗的基本机制
• 传统意义上的免疫疗主要通过诱导产生或强化 抗肿瘤免疫反应进行治疗，但由于免疫检查点等 抑制性免疫调节作用的存在，往往不能产生持久 有效的抗肿瘤免疫效应，相当于“边踩油门边踩 刹车”。 • 如能有效阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点 的抑制性免疫调节作用，相当于“松开刹车再踩 油门”，从而间接强化抗肿瘤免疫反应，提高免 疫治疗效果。
T细胞活化需要两个信号： 第一信号：抗原呈递细胞上的抗原肽-MHC分子复 合物与T细胞受体TCR特异性识别结合。 第二信号：T细胞与抗原呈递细胞表面存在的许多 配对协同刺激分子之间相互作用产生协同刺激信 号，其中比较重要的是CD28与CD80/CD86/B7的结 合。
Fig. 1 Activation of T cells requires two signals.
1. 心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择
获得性免疫应答
系列研究发现急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者体内 Th1细胞/Th17细胞功能亢进,慢性心力衰竭和DCM患者循环 中IL-10降低调节性T细胞(Tregs)数目下降和抑制功能降低, 据此提出心力衰竭T细胞亚群功能失衡的免疫发病机制[1] 调节Th细胞亚群是改善获得性免疫应答介导心血管病损伤 的途径之一。 自身抗体产生导致DCM已经得到大量研究证据。在DCM患 者血清中发现新型的抗L型钙通道抗体(CC-AAbs),与抗体阴 性组相比,抗体阳性组室性心动过速发生率高(59%vs24.4%, P=0.002), 随访(328)个月猝死率高(20.5%vs4.9%, P=0.045)。 阻止抗心肌抗体介导心肌损伤是DCM有效的治疗方法。
2. 心血管病免疫学治疗
心血管病免疫吸附治疗
免疫吸附治疗源于探索DCM的免疫机制,1996年Wallukat等 用Ig-Therasorb吸附清除抗β1-受体抗体使DCM患者心功能 明显改善。近20年免疫吸附和免疫球蛋白补充(IA/IgG)治疗 DCM的模式逐渐成熟,已经开展的多个单中心临床试验均取 得良好疗效,因此被作为IB类推荐写入2016年美国血液净化 治疗指南。最近日本完成一项多中心临床试验(10个中心， 44例患者),40例患者经过IA/IgG治疗后LVEF得到显著改善 (P=0.0015),心胸比减少(P=0.0010),NYHA心功能(P<0.0001)、 6分钟步行距离(P=0.0022)和最大氧耗量(P=0.0074)均显著 改善, 自身抗体积分高的患者LVEF改善明显,但抗体积分低 的患者无效。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理ppt课件
输液相关反应
多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输 注相关副作用。据报道，严重或危及生命的输注相关反 应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者在前四个 周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据 需要处理。
皮肤和粘膜毒性
皮肤毒性
皮肤毒性是最常见的检查点抑制剂相关irAE。约50%接受 ipilimumab治疗的患者会出现皮疹和瘙痒症状，约30％接 受nivolumab或pembrolizumab治疗的患者出现皮肤并发 症。约1％-2％的患者出现脱发。大多数患者皮肤毒性是最 早的irAE，治疗后平均3.6周发作一次。常见体检结果包括 斑丘疹、躯干或四肢淡红色皮疹。白癜风也常见。相较 CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂发生口腔黏膜炎或口
腹泻/结肠炎的管理：
▪ 正在接受ICPi治疗发生腹泻的患者维持口服补液很重要。如果症状持 续三天以上，并且未发现感染，应及时评估并口服或静脉注射皮质类 固醇。
▪ 轻微（1级）症状（每天少于4次大便）可对症治疗。抗动力药物（洛 哌丁胺或口服地芬诺酯阿托品硫酸盐）可能有效。布地奈德可能有助 于轻度非感染性腹泻（持续2-3天饮食调整和抗动力药物后未加重） 症状的早期治疗。
▪ 3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制 剂治疗。应给予高剂量皮质激素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量甲
全身不良事件
疲劳
疲劳是最常见的副作用之一，据估计抗PD-1/PD-L1抗 体治疗患者疲劳总频率为16%-24%，约40%的患者使 用的是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严重疲劳较 罕见。患者出现疲劳症状时，应排除甲状腺，垂体和其 它内分泌紊乱（如原发性肾上腺皮质功能不全）。发热、 发冷和输液反应很少见。
抗肿瘤免疫检查点抑制剂的作用机制及其在临床治疗中的应用
抗肿瘤免疫检查点抑制剂的作用机制及其在临床治疗中的应用癌症，这个让人闻之色变的词，一直是医学界的一大难题。
但近年来，随着科学技术的飞速发展，人类在与癌症的斗争中取得了一些突破性进展。
其中，抗肿瘤免疫检查点抑制剂的出现，无疑为癌症治疗带来了新的希望和曙光。
今天，我们就来深入探讨一下这类药物的作用机制，以及它们在临床治疗中的广泛应用。
一、抗肿瘤免疫检查点抑制剂的基本概念1.1 什么是抗肿瘤免疫检查点抑制剂简单来说，抗肿瘤免疫检查点抑制剂就是一类能够“激活”人体免疫系统，使其更有效地识别和攻击癌细胞的药物。
要知道，我们的身体里其实一直都有一套强大的免疫系统，它像一支训练有素的军队，时刻保护着我们的健康。
癌细胞非常狡猾，它们能通过各种手段“蒙蔽”免疫系统，让免疫系统无法有效识别和消灭它们。
而抗肿瘤免疫检查点抑制剂的出现，就像是给这支军队配备了一副高清望远镜，让它们能够重新发现并精准打击癌细胞。
1.2 这类抑制剂是如何被发现的说到这类药物的发现，那可真是个充满智慧和偶然的故事。
科学家们在研究免疫系统如何调节自身反应时，意外发现了一些关键的“刹车”分子，也就是我们所说的免疫检查点。
这些分子在正常情况下能防止免疫系统过度反应，从而保护我们的身体免受自身免疫性疾病的伤害。
但狡猾的癌细胞却利用了这一点，通过激活这些“刹车”来逃避免疫系统的追杀。
于是，科学家们灵机一动，想到了开发能够抑制这些“刹车”分子的药物，这就是最初的抗肿瘤免疫检查点抑制剂。
二、抗肿瘤免疫检查点抑制剂的作用机制2.1 解除免疫抑制就像我们前面说的，癌细胞会通过激活免疫系统的“刹车”来逃避攻击。
而抗肿瘤免疫检查点抑制剂的作用，就是把这些“刹车”给按住了，让免疫系统重新获得对癌细胞的攻击能力。
这就好比是给一辆原本因故障而停滞不前的汽车解开了手刹，让它重新获得了前进的动力。
这样一来，免疫系统就能更加自由地识别和消灭癌细胞了。
2.2 激活T细胞功能T细胞是我们免疫系统中的“主力军”，它们就像战场上英勇的战士，负责直接攻击和消灭敌人。
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Fig. 2 Blockade of immune checkpoints to enhance T cell responses.
3. 已应用于临床的免疫检查点抑制剂
• CTLA-4抑制剂： Ipilimumab（ 伊匹单抗）、Tremelimumab （曲美 莫单抗） 等 用于治疗黑色素瘤等 • PD-1抑制剂： Nivolumab（纳武单抗）、 Pembrolizumab（派姆 单抗） 、Pidilizumaபைடு நூலகம்（匹利珠单抗）等 用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇 金淋巴瘤等
1. 心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择
先天性免疫应答
先天性免疫应答是机体在长期发育和进化过程中逐渐建立 起来的一系列防御功能,能够非特异性地阻挡或清除入侵体 内的病原微生物以及体内出现的突变衰老和死亡细胞。白 细胞介素(IL)-1是急性和慢性炎症的最上游促炎递质,也是 最强大的先天免疫诱导剂之一。IL-1可以通过正反馈促进 自身的生成,也可以诱导多种次级炎症递质(包括IL-6)的合 成和表达。IL-1β被证实可以通过促凝诱导白细胞与血管内 皮细胞粘附等机制促进动脉粥样硬化发生发展。因此，IL1β可以作为冠心病抗炎症治疗的重要靶点。
2. 免疫检查点抑制剂作用机制
• 参与抗肿瘤免疫反应的T细胞活化后，其表面多 种抑制性调节受体表达上调，与肿瘤细胞表面高 表达的相应配体结合，对免疫反应产生抑制作用， 下调肿瘤相关免疫反应的强度。这些在免疫反应 过程中具有抑制性免疫调节作用的位点，被称为 免疫检查点(immune checkpoint)。
心血管疾病的免疫治疗 A New Era of Targeting Pathogenic
Immune Mechanisms in Cardiovascular Disease
Korean Circ J.
2018 Oct
心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被 学术 界接受，研究证实扩张型心肌病（DCM）、急性 心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和高血 压 的发病均与炎症免疫有关。针对发病机制开展 的免疫学治疗正在形成心血管疾病治疗的新模式 。
T细胞活化需要两个信号：
第一信号：抗原呈递细胞上的抗原肽-MHC分子复 合物与T细胞受体TCR特异性识别结合。
第二信号：T细胞与抗原呈递细胞表面存在的许多 配对协同刺激分子之间相互作用产生协同刺激信 号，其中比较重要的是CD28与CD80/CD86/B7的结 合。
Fig. 1 Activation of T cells requires two signals.
炎症细胞和免疫反应在动脉粥样硬化发生中的作用：
低密度脂蛋白(LDL)沉积在内皮空间，积累的LDL被氧化为OxLDL，激活 内皮。冠状动脉危险因素也激活内皮细胞，诱导粘附分子。单核细胞 利用粘附分子进入内皮下空间，分化为巨噬细胞，吞噬OxLDL，转化 为泡沫细胞。OxLDL颗粒的蛋白质成分通过巨噬细胞和树突状细胞 (DCs)处理后作为抗原提呈给T细胞。T细胞分化为效应T细胞(Th1, Th2, Th17)，释放细胞因子和趋化因子，刺激平滑肌细胞(SMC)迁移等炎症 反应。迁移的SMCs将其表型从收缩型SMCs转变为合成型。合成型 SMCs和泡沫细胞有助于形成动脉粥样硬化斑块，包括脂质核心和纤维 帽的形成。由Th1分泌的IFN-γ、由DCs和巨噬细胞分泌的IL-12等促动脉 粥样硬化细胞因子使病变恶化，可能与斑块不稳定有关，并导致斑块 破裂。调节性T细胞亚群)抑制效应T细胞活化、分化为效应T细胞,并通 过分泌表达下调树突状细胞的抗原呈递的抗炎细胞因子包括白介素 (IL)-10和转化生长因子- β(TGF-β)。耐受性DCs以CD80/CD86表达下调为 特征，通过诱导Treg细胞或抑制效应T细胞维持对自身抗原的耐受性。 B细胞产生的免疫球蛋白也被认为在动脉粥样硬化形成中起作用。
• 目前研究较多的是程序性死亡受体1 (programmed cell death 1，PD-1)、细胞毒性T淋 巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)等。
• 传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化 抗肿瘤免疫反应进行治疗，但由于免疫检查点等 抑制性免疫调节作用的存在，往往不能产生持久 有效的抗肿瘤免疫效应，相当于“边踩油门边踩 刹车”。
2018 年诺贝尔生理学或医学奖
免疫检查点抑制剂治疗的基本机制 Fundamental Mechanisms of Immune
Checkpoint Blockade Therapy
詹姆斯·艾利森
CANCER DISCOVERY
August 16, 2018
1. 肿瘤相关免疫反应
20世纪90年代，研究发现肿瘤相关免疫反应是由T 细胞介导的细胞免疫反应，肿瘤抗原被抗原递呈 细胞识别、加工成的多肽分子与主要组织相容性 复合体分子结合后递呈至细胞表面，与T细胞表面 的T细胞受体结合形成抗原识别的第一信号，在共 刺激分子形成的第二活化信号作用下，T细胞被激 活并增殖分化，发挥针对肿瘤的免疫反应。
自身抗体产生导致DCM已经得到大量研究证据。在DCM患 者血清中发现新型的抗L型钙通道抗体(CC-AAbs),与抗体阴 性组相比,抗体阳性组室性心动过速发生率高(59%vs24.4%, P=0.002), 随访(328)个月猝死率高(20.5%vs4.9%, P=0.045)。 阻止抗心肌抗体介导心肌损伤是DCM有效的治疗方法。
1. 心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择
获得性免疫应答
系列研究发现急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者体内 Th1细胞/Th17细胞功能亢进,慢性心力衰竭和DCM患者循环 中IL-10降低调节性T细胞(Tregs)数目下降和抑制功能降低, 据此提出心力衰竭T细胞亚群功能失衡的免疫发病机制[1] 调节Th细胞亚群是改善获得性免疫应答介导心血管病损伤 的途径之一。