缓释与控释制剂

式中 , dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数， 为渗透压差，A 为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的 、k、A、 L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。
渗透压原理原理：利用渗透压原理制备 的控释制剂，能恒速释放药物
释药孔
半透膜
渗透活性物质（药室）
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是 骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
四. 利用渗透作用(Osmosis)
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗 透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用 水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。 在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯， 使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液 由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。 渗透压释药原理可进一步用下式说明：
溶解度小、吸收无规则或吸收差，或吸收 易受影响的药物
第二节 缓释、控释原理的方法
一、溶出原理
Noyes-Whitney方程
降低S
溶出饱和层 Cs
dC SD (Cs C ) dt Vh 降低Cs
药 物 粒 子
dC/dt:溶出速度 D：扩散系数 S：表面积 V：溶出介质体积 溶出介质 h：扩散层厚度 Cs：药物饱和溶液浓度 C C：时间t时药物浓度
Eudragit L-100 Eudragit S-100 Eudragit E 30D Eudragit E100
在pH>6的溶液中溶解 在pH>7的溶液中溶解 胃肠液中不溶
在pH 1.2~5.0的溶液 防潮避光，掩味 中溶解，具渗透性 包衣
四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)
定义：
1）缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续 释放药物以达到长效作用的一类制剂。
（sustained-release ~, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted preparations）
2）控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定
பைடு நூலகம்
五. 采用离子交换法(Ion-exchange)
带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离 子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。 树脂+ - 药物- + X- → 树脂+ - X- + 药物或 树脂- - 药物+ + Y+ → 树脂- - Y+ + 药物+ X- 和 Y+ 为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中 扩散出来。 药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂 的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服， 药物在胃肠液中被交换而释放。 Pennwalt 公 司 生 产 的 Ionamin 胶 囊 ， 就 是 芬 特 明 （Phentermine）的药树脂胶囊。只有解离型的药物才适用 于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故剂量大的 药物不适于制成药树脂。
速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效 浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮 制剂等 （controlled-release preparations）
中国药典2005年版关于口服缓释及控释制剂的概念
缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服 后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物 的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少， 且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一 般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。 控释制剂（ controlled-release preparations）：指口服 后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的 制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且 能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般 缓释制剂中药物释放属0级速度过程。 延释制剂（ delayed-release preparations ）：即给药后 不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶 制剂、结肠定位与脉冲制剂等。
式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P为 骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架 中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。
三. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
二、乙基纤维素(Ethylcellulose)
乙基纤维素( EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于乙 醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。
根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。 常用的有7、10、20、45和100mPa•S，规格不同，粘度也 不同，按数字大小由低至高。
乙基纤维水分散体
1． Surelease 其基本组成为乙基纤维素、癸二酸二乙酯、 油酸、烟状硅胶、水（含微量氨）。
其中乙基纤维素为基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑剂， 油酸本身也是一种增塑剂，同时在制造过程中与氨结合为 油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳定性。 包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗 粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至 8%~15%，即可包衣。
聚丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与氯仿、
二氯甲烷中。缓释控释制剂中常用Eudragit RL与RS，其化 学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
Eudragit L-100与S-100，化学名甲基丙烯酸-甲基丙烯甲酯 共聚物，此类材料常用增塑剂有枸椽酸三乙酯、PEG 6000、 邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用丙酮 / 异丙醇
缓控释制剂的特点
减少给药次数，提高病人的顺应性，方
便应用
使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利 于降低药物的毒副作用。 可减少用药剂量
不宜制成缓控释制剂的情况
剂量太大（＞1g） 半衰期太短t1/2<1小时 半衰期太长t1/2>24小时
不能在小肠下端吸收的药物
特定吸收部位的药物
药效剧烈的药物
六、生物溶蚀性骨架材料 (Bioerodible matrix materils)
是指蜡质、脂肪酸及其酯类物质。其释药特性是这些材料逐渐溶蚀而 使药物释放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴西棕榈蜡、 硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。 1．十八醇 十八醇（stearyl alcohol），为白色蜡质块状或颗粒，不 溶于水，可溶于乙醇、氯仿与植物油中，熔程56~60℃。 2．巴西棕榈蜡 巴西棕榈蜡（carnauba wax），主要含峰花醇、蜡 醇、蜡酸。本品为黄绿色至棕色固体，熔点82~85℃，不溶于水，微 溶于乙醇，质硬且脆。 3．硬脂酸 硬脂酸（stearic acid）为白色或微黄色固体块状物颗粒 或粉末。相对密度0.9480，微溶于水，可溶于乙醇。 4．单硬脂酸甘油酯 单硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）由 甘油与十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品为白色蜡状固体或蜡状小球 （或小片状），溶点56~58℃，可溶于热有机溶剂。
（4:6）混合溶剂。
五、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯
邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(Hydroxypropyl， methylcellulose phthalate HPMCP）是一种新型肠 溶包衣材料，有两种规格即HP-50与HP-55。 HP-50 可溶于 pH5 左右的介质中，而 HP-55 可溶于 约pH5.5的介质中，它们可溶于丙酮/水（95/5）、 丙酮/乙醇（1/1）、二氯甲烷/甲醇（1/1）中。 两者都不溶于水与胃液。常与虫胶合用，可降低 胃液的渗透（约2%）。
四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)
各种聚丙烯酸树脂的名称、性能与应用范围
国产树脂名称 高渗透型丙烯酸树 脂 低渗透型丙烯酸树 脂 肠溶型I号丙烯 酸 树脂乳胶液 聚丙烯酸树脂Ⅱ 聚丙烯酸树脂Ⅲ 胃崩型丙烯酸树脂 聚丙烯酸树脂Ⅳ Röhm药厂名称 Eudragit RL-100 Eudragit RS-100 Eudragit E 30D 55 溶解性、渗透性 高渗透性，胃肠液不溶 低渗透性，胃肠液中不 溶 在pH>5的溶液中溶解 应用范围 缓释控释制剂 缓释控释制剂 肠溶制剂，隔离 衣层 肠溶制剂，隔离 衣层 肠溶制剂 缓释控释制剂， 隔离衣层
三、醋酸纤维素(Cellulose acetate)
醋酸纤维素（Cellulose acetate）是部分乙酰化的纤维素， 其含乙酰基（ CH3CO） 29.0%~44.8%（ w/w），因其分 子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤 维素与三醋酸纤维素。 结合酸量的多少影响形成膜的释药性能，缓释控释制剂 特别是渗透泵制剂，常用二醋酸纤维素，二醋酸纤维素 的平均相对分子量约为5000。 二醋酸纤维素为白色疏松颗粒、条状物或片状粉末，无 毒，不溶于水、乙醇或酸、碱液中，可溶于丙酮、二氯 甲烷、丙酮/乙醇（9:1）、二氯甲烷/异丙醇（9:1），溶 液具有良好的成膜性。
在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包 衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时，形 成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基 纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂等混 合使用，以获得满意的包衣效果。 由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分散 体，主要商品有Surelease与Aquacoat两种，分别介绍如下：
第二节 缓释与控释技术所用材料