泛素蛋白酶体通路生命科学研究进展ppt课件
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世界理解我们的严谨
E2（泛素结合酶）
泛素偶连酶( E2 )是泛素与蛋白底物结合所需的第二个 酶。拟南芥基因组中至少存在37个E2基因，分为12个 亚族。ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
E2有一个由150个氨基酸残基（分子量14-16kDa）组 成的保守区域,含有半胱氨酸残基，接受从E1-泛素复 合物转移过来的活化的泛素分子，形成E2-泛素复合物；
• 泛素-蛋白酶体通路： 需能 高效、特异的蛋白质降解过程，控
制着动植物体内绝大多数蛋白质的降解
世界理解我们的严谨
泛素-蛋白酶体通路概述
蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待降 解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记，接着这 些蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体中，蛋白酶复合体是 一个上下有盖的圆桶状酵素，它们如同细胞的回收站， 专门负责蛋白质的分解及再循环利用，泛素在这一过程 中释出讯号，让蛋白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质。
世界理解我们的严谨
泛素的结构与组成
泛 素 含 有 76 个 氨 基 酸 残基,广泛存在于真核生物, 目前尚未发现泛素存在于 原核生物中，泛素的氨基 酸序列极其保守。泛素基 因主要编码两种泛素前体 蛋白质:一种是多聚泛素, 另一种是泛素融合蛋白。
世界理解我们的严谨
泛素—蛋白酶体途径( upp ) 一系列相关的酶
在E3的协同作用下，E2-Ub复合物把活化的泛素分子 转移到底物蛋白上，形成单泛素化蛋白或者多聚泛素 化蛋白。
世界理解我们的严谨
E3（泛素连接酶）
E3是泛素蛋白酶体途径中种类最多的一种酶，是在底物的 特异性选择降解过程中作用最为关键成员。它的主要功能 是识别应该被泛素化的靶蛋白，然后使活化的泛素接近特 异靶蛋白的Lys，从而将泛素转移到底物上去。E3分子量 较大，约100-300 kDa。
世界理解我们的严谨
Road map of protein sorting
世界理解我们的严谨
Functions of cytoplasmic matrix:
The protein synthesis, degradation and modification.
Cells carefully monitor the amount of misfolded proteins. An accumulation of misfolded proteins in the cytosol triggers a heatshock response, which stimulates the transcription of genes encoding cytosolic chaperones that help to refold the proteins.
• 应用前景广阔
世界理解我们的严谨
泛素—蛋白酶体途径( upp )的组成
泛素—蛋白酶体途径( upp )由泛素( ubiquitin, ub)以及 一系列相关的酶组成。除泛素以外还包括4 种酶家族:泛素 活化酶( ubiquitin - activating enzyme, E1 ) 、泛素偶连酶( ubiquitin - conjugating enzymes, E2 s)也称泛素载体蛋白( ubiquitin -carrier protein) 、泛素-蛋白连接酶( ubiquitin ligating enzymes, E3 s)和蛋白酶体(proteasome) 。蛋白的 泛素化和去泛素化都需要多种酶介导, upp既有高度底物多 样性又具有针对不同调控机制的多样性。
世界理解我们的严谨
应用实例
• 2003.5 美国食品医药管理局批准应用一种 新型的蛋白酶体抑制剂Velcade（PS-341， 万珂），治疗骨髓瘤；
• 2004.4，欧洲药品评价机构也允许Velcade 在欧盟上市（46个国家）；
• 雷公藤-雷公藤素也是一种蛋白酶体抑制剂 ，它能通过控制癌细胞的蛋白酶体活性进 而诱发癌细胞凋亡。
泛素介导的蛋白质降解
——2004年诺贝尔化学奖
主讲人：石武良 博士
世界理解我们的严谨
2011.11
蛋白质合成
• 胞质合成途径（游离核糖体） • 内质网合成途径（结合态核糖体）
蛋白质是生命活动的直接执行者，生 命过程中几乎所有的环节都与蛋白质有关 。对于蛋白质的合成取得了辉煌的成就（5 项诺贝尔奖），但对于蛋白质降解这一领 域的研究长期被忽略。
世界理解我们的严谨
2004年
世界理解我们的严谨
2004年10月16日瑞典皇家科学院将该年度诺贝尔化学奖授予 以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧 文·罗斯，以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越 成就。
世界理解我们的严谨
蛋白质降解
调控动植物体内几乎所有的生命活动（细胞增殖、 分化、凋亡、DNA复制和修复、转录和蛋白质质 量控制等，参与病原体的入侵、致病和免疫等过 程）：
• 蛋白质在行使其功能后，需要在特定的时空条件 下被降解；
• 蛋白质在合成、折叠、转运、或行使功能过程中 发生错误或损伤时，需要被及时降解和清除；
• 食物中的蛋白质，也要经过蛋白质降解酶的作用 降解为多肽或氨基世酸界理才解我能们被的严人谨 体吸收。
蛋白质的降解途径（2种）
• 溶酶体： 不需能量 主要降解细胞外和细胞膜蛋白质
世界理解我们的严谨
E1（泛素激活酶）
• 泛素活化酶(ubqiuitin-activating enzyme,简称E1)是催化泛素 与底物结合所需的第一个酶。 •分子量110-130kDa，由1100个左右氨基酸残基组成，对靶蛋白 的识别几乎没有特异性。 •拟南芥E1由单基因编码的大小分别为110kDa和117kDa的两个亚 基组成。 •E1活性很高，低浓度即可激活泛素。
世界理解我们的严谨
意义
了解了泛素为媒介的蛋白质裂解作用和 过程，使得科学家对细胞如何控制及分裂蛋 白质的研究有可能深入到分子层级。而当蛋 白质裂解作用发生异常时，人体就会产生不 适甚至疾病，如子宫颈癌症和囊肿纤维症等， 因此，从分子层面角度去了解泛素调节的蛋 白质降解的化学过程和机理，及对生命过程 进一步的探索，具有十分重要的应用意义。
E2（泛素结合酶）
泛素偶连酶( E2 )是泛素与蛋白底物结合所需的第二个 酶。拟南芥基因组中至少存在37个E2基因，分为12个 亚族。ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
E2有一个由150个氨基酸残基（分子量14-16kDa）组 成的保守区域,含有半胱氨酸残基，接受从E1-泛素复 合物转移过来的活化的泛素分子，形成E2-泛素复合物；
• 泛素-蛋白酶体通路： 需能 高效、特异的蛋白质降解过程，控
制着动植物体内绝大多数蛋白质的降解
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泛素-蛋白酶体通路概述
蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待降 解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记，接着这 些蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体中，蛋白酶复合体是 一个上下有盖的圆桶状酵素，它们如同细胞的回收站， 专门负责蛋白质的分解及再循环利用，泛素在这一过程 中释出讯号，让蛋白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质。
世界理解我们的严谨
泛素的结构与组成
泛 素 含 有 76 个 氨 基 酸 残基,广泛存在于真核生物, 目前尚未发现泛素存在于 原核生物中，泛素的氨基 酸序列极其保守。泛素基 因主要编码两种泛素前体 蛋白质:一种是多聚泛素, 另一种是泛素融合蛋白。
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泛素—蛋白酶体途径( upp ) 一系列相关的酶
在E3的协同作用下，E2-Ub复合物把活化的泛素分子 转移到底物蛋白上，形成单泛素化蛋白或者多聚泛素 化蛋白。
世界理解我们的严谨
E3（泛素连接酶）
E3是泛素蛋白酶体途径中种类最多的一种酶，是在底物的 特异性选择降解过程中作用最为关键成员。它的主要功能 是识别应该被泛素化的靶蛋白，然后使活化的泛素接近特 异靶蛋白的Lys，从而将泛素转移到底物上去。E3分子量 较大，约100-300 kDa。
世界理解我们的严谨
Road map of protein sorting
世界理解我们的严谨
Functions of cytoplasmic matrix:
The protein synthesis, degradation and modification.
Cells carefully monitor the amount of misfolded proteins. An accumulation of misfolded proteins in the cytosol triggers a heatshock response, which stimulates the transcription of genes encoding cytosolic chaperones that help to refold the proteins.
• 应用前景广阔
世界理解我们的严谨
泛素—蛋白酶体途径( upp )的组成
泛素—蛋白酶体途径( upp )由泛素( ubiquitin, ub)以及 一系列相关的酶组成。除泛素以外还包括4 种酶家族:泛素 活化酶( ubiquitin - activating enzyme, E1 ) 、泛素偶连酶( ubiquitin - conjugating enzymes, E2 s)也称泛素载体蛋白( ubiquitin -carrier protein) 、泛素-蛋白连接酶( ubiquitin ligating enzymes, E3 s)和蛋白酶体(proteasome) 。蛋白的 泛素化和去泛素化都需要多种酶介导, upp既有高度底物多 样性又具有针对不同调控机制的多样性。
世界理解我们的严谨
应用实例
• 2003.5 美国食品医药管理局批准应用一种 新型的蛋白酶体抑制剂Velcade（PS-341， 万珂），治疗骨髓瘤；
• 2004.4，欧洲药品评价机构也允许Velcade 在欧盟上市（46个国家）；
• 雷公藤-雷公藤素也是一种蛋白酶体抑制剂 ，它能通过控制癌细胞的蛋白酶体活性进 而诱发癌细胞凋亡。
泛素介导的蛋白质降解
——2004年诺贝尔化学奖
主讲人：石武良 博士
世界理解我们的严谨
2011.11
蛋白质合成
• 胞质合成途径（游离核糖体） • 内质网合成途径（结合态核糖体）
蛋白质是生命活动的直接执行者，生 命过程中几乎所有的环节都与蛋白质有关 。对于蛋白质的合成取得了辉煌的成就（5 项诺贝尔奖），但对于蛋白质降解这一领 域的研究长期被忽略。
世界理解我们的严谨
2004年
世界理解我们的严谨
2004年10月16日瑞典皇家科学院将该年度诺贝尔化学奖授予 以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧 文·罗斯，以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越 成就。
世界理解我们的严谨
蛋白质降解
调控动植物体内几乎所有的生命活动（细胞增殖、 分化、凋亡、DNA复制和修复、转录和蛋白质质 量控制等，参与病原体的入侵、致病和免疫等过 程）：
• 蛋白质在行使其功能后，需要在特定的时空条件 下被降解；
• 蛋白质在合成、折叠、转运、或行使功能过程中 发生错误或损伤时，需要被及时降解和清除；
• 食物中的蛋白质，也要经过蛋白质降解酶的作用 降解为多肽或氨基世酸界理才解我能们被的严人谨 体吸收。
蛋白质的降解途径（2种）
• 溶酶体： 不需能量 主要降解细胞外和细胞膜蛋白质
世界理解我们的严谨
E1（泛素激活酶）
• 泛素活化酶(ubqiuitin-activating enzyme,简称E1)是催化泛素 与底物结合所需的第一个酶。 •分子量110-130kDa，由1100个左右氨基酸残基组成，对靶蛋白 的识别几乎没有特异性。 •拟南芥E1由单基因编码的大小分别为110kDa和117kDa的两个亚 基组成。 •E1活性很高，低浓度即可激活泛素。
世界理解我们的严谨
意义
了解了泛素为媒介的蛋白质裂解作用和 过程，使得科学家对细胞如何控制及分裂蛋 白质的研究有可能深入到分子层级。而当蛋 白质裂解作用发生异常时，人体就会产生不 适甚至疾病，如子宫颈癌症和囊肿纤维症等， 因此，从分子层面角度去了解泛素调节的蛋 白质降解的化学过程和机理，及对生命过程 进一步的探索，具有十分重要的应用意义。