红霉素的制备工艺
红霉素的制备工艺
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。
2、氨基糖苷素等。
4、四环素类如四环素、土霉素类等。
在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执 行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方 面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、 离子交换树脂的提取工艺开发新产品。
（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养 35 ℃.1:1vvm60~70
一级培养液
种子培养 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵 31 ℃,1:1vvm 150~160h
发酵液
提取与精制
工艺流程：
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。
生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌 渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气 体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
红霉素的发酵及提取工艺
红霉素的发酵工艺
2>培养基 发酵培养基最适合的碳源为蔗糖、其次为葡萄糖、 淀粉、糊精。生产上常用葡萄糖和淀粉为混合碳源，效 果与使用葡萄糖相似。 氮源的代谢对红霉素合成影响很大，当适于菌体生 长的氮源耗尽时，菌体才停止生长并迅速合成红霉素。 红霉素生产中一般都用有机氮源，其中以黄豆饼粉、玉 米浆为最佳。由于黄豆饼粉菌时泡沫较多，故一、二级 种子罐及后期补料用部分花生饼粉代替，但全用花生饼 粉则最终产品会出现带会现象。在发酵培养基中加少量 硫酸铵，可促进菌丝生长。
接种 发酵菌种接种菌龄必须掌握恰当时机，接种过早或过晚都将不 利于发酵的进行。发酵接入菌种太年轻，前期生长缓慢，产物开 始形成时间推迟，整个发酵周期延长；如果太老，菌量虽多，却 导致生产能力下降，菌体过早自溶。 菌体浓度对发酵的影响及控制 发酵接种量较大且保持在合适的浓度，则缩短细菌生长期，使 产物合成时间提前；但是如果接种量过大，超出适宜值，则生长 过快，物料黏度增加，导致溶氧不足，最终影响产物合成 碳源对发酵的影响及其控制 按菌体利用快慢而言，分为迅速利用 的碳源和缓慢利用的碳源。前者(如葡萄糖)能较迅速地参与代谢、 合成菌体和产生能量，并产生分解代谢产物，因此有利于菌体生 长，但有的分解代谢产物对产物的合成可能产生阻遏作用；后者 (如乳糖)为菌体缓慢利用，有利于延长代谢产物的合成，特别有 利于延长抗生素的生产期，也为许多微生物药物的发酵所采用。
红霉素的发酵生产工艺(PPT课件)
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废渣处理系统
湿菌体 （含水80%～90%）
压榨脱水
螺旋输送进料
一级气流干燥 （95℃）
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滤渣 脱水干燥
肥料
发酵液 超滤
连续立交除杂 纳滤浓缩
加碱或NaSCN
透析液
废液排放
三达公司红霉素提取 新工艺
晶体 丙酮溶解 加水再酮
序
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废水处理
滞留 5 小时
栅格
生产车间污水
一级调节池
滞留 3 天 一级气浮池
滞留 3.5 小时 二级调节池
氧化沟曝气池
曝气沉淀池
3
药理作用
本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近 似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、 绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球 菌、梭状芽孢杆菌 、白喉杆菌、炭疽杆菌等有强 的抑制作用。
对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳 杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感 嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也 有一定的抑制作用。
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一
100℃ 压缩空气
级 冷 却
器
二
三
级
级
冷
冷
却
却
器
器
旋
加
风
热
分
器
离
器
进 无菌空气 发
器
精过过 尘埃滤掉>0.3um器
分 过
40℃ 左 右 ， 65-70%湿度
总 过
酵尘埃<0.01um 滤
滤 过 滤 掉 5- 滤
罐
10um尘埃
生化制药四班红霉素的制备工艺课件
在红霉素的合成过程中，某些代谢物 可能会对关键酶产生反馈抑制作用， 从而调节红霉素的合成速率和产量。
03 红霉素的制备工艺流程
菌种选育和种子扩大培养
菌种选育
选择高产红霉素的菌种，通过突 变、诱变等方法提高菌种的产量 。
种子扩大培养
将选育好的菌种在种子罐中进行 扩大培养，为发酵生产提供足够 的菌体量。
红霉素在临床上的广泛应用，为抗生素的研发和应用奠定了基础，推动了医药行业 的发展。
红霉素的生产现状和挑战
目前，红霉素主要通过微生物发酵法生产，使用的菌种是弗氏链霉菌。
随着全球抗生素市场的不断扩大，红霉素的需求量也在逐年增加。为了 满足市场需求，需要不断提高生产效率和产品质量。
面临的挑战包括如何提高发酵产率、降低生产成本、减少环境污染等。 同时，随着抗生素耐药性的增加，开发新型抗生素也成为了迫切的需求 。
根据不同应用领域，如口服 制剂、注射剂等，进行市场细
分。
客户需求
客户对红霉素的质量、价格 、供货稳定性等方面有不同需
求。
红霉素的发展趋势和未来展望
发展趋势
红霉素的制备技术不断 改进，新剂型不断涌现
。
未来展望
随着抗生素耐药性的问 题日益严重，红霉素作 为经典抗生素仍将发挥
重要作用。
政策影响
相关政策法规对红霉素 的生产和市场销售有重
稳定性评价
应对红霉素的稳定性进行评价，包括对其在温度、湿度、光 照等条件下的稳定性进行考察，以便确定其有效期和储存条 件。同时，应定期对留样进行检测，以确保其质量符合标准 。
05 红霉素的生产成本和市场 前景
红霉素的生产成本分析
直接生产成本
主要包括原材料、能源、设备折旧、劳动力 等费用。
红霉素的提取原理
红霉素的提取原理
红霉素的提取原理主要通过以下几个步骤来实现：
1. 发酵：用产红霉素的霉菌发酵培养基，培养霉菌产生红霉素。
2. 分离：将发酵液进行过滤或离心，将红霉素和固体颗粒分离开。
3. 萃取：采用适当的溶剂将红霉素从菌体中萃取出来。
常用的溶剂是乙酸乙酯。
4. 提纯：将萃取得到的混合物进行蒸馏或结晶，分离红霉素以提高纯度。
5. 干燥：通过除湿或真空干燥等方法将红霉素溶剂去除，获得干燥的红霉素。
需要注意的是，红霉素是一种广谱抗生素，具有杀菌和抑制细菌生长的作用，但其未经纯化的提取物可能包含其他杂质，因此在提取的过程中需要进行进一步的纯化工艺。
红霉素的发酵生产工艺[行业特制]
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一类荟萃
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基于红霉素原有提取工艺的缺点，三达
公司立足自身资源，整合了膜技术、连续 离交技术以及EA（有机溶媒萃取吸收）技 术，开发出了一套全新的红霉素提取新技 术，新工艺采用超滤膜、树脂以及纳滤膜 技术来浓缩和纯化红霉素料液，替代了原 有的板框＋萃取来浓缩料液的工艺，可以 明显的降低红霉素生产成本，再结合新工 艺的后续纯化措施，可有效的提高红霉素 产品的质量，提高产品的竞争力。
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目前市场上比较常用的是用硫氰酸红霉素其原有工艺如下
发 酵 液
碱 化
加4％ 硫酸锌
板
框
调节
过
PH
滤
溶媒 萃取
溶媒 再生 套用
废水 排放
离心 机分
离
晶体 烘干
过 滤
一类荟萃
加入 NaSCN
溶媒
相
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主要缺点为：
a.需要大量絮凝剂 红霉素过滤时消耗的絮凝剂主要是硫酸锌，并且硫
酸锌作为重金属，过滤菌渣不容易处理。 b.萃取工艺成本较高 红霉素萃取工艺需要消耗大量的复合溶媒，溶媒需
一类荟萃
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滤渣 脱水干燥
肥料
发酵液 超滤
连续立交除杂 纳滤浓缩
加碱或NaSCN
透析液
废液排放
三达公司红霉素提取 新工艺
晶体 丙酮溶解 加水再结晶
一类荟萃
结晶过滤烘干
水溶液
EA
工
回收丙酮
序
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废水处理
滞留 5小时
栅格
红霉素的发酵及提取工艺演示课件
发酵接种量较大且保持在合适的浓度，则缩短细菌生长期，使 产物合成时间提前；但是如果接种量过大，超出适宜值，则生长 过快，物料黏度增加，导致溶氧不足，最终影响产物合成
碳源对发酵的影响及其控制 按菌体利用快慢而言，分为迅速利用 的碳源和缓慢利用的碳源。前者(如葡萄糖)能较迅速地参与代谢、 合成菌体和产生能量，并产生分解代谢产物，因此有利于菌体生 长，但有的分解代谢产物对产物的合成可能产生阻遏作用；后者 (如乳糖)为菌体缓慢利用，有利于延长代谢产物的合成，特别有 利于延长抗生素的生产期，也为许多微生物药物的发酵所采用。
丙酸是红霉内脂〈合成红霉素的三中产物之一〉合成的前 体物质，但丙酸对菌丝生长有抑制作用，所以发酵时以 丙醇为发酵前体物质，丙醇在发酵时对菌丝的毒性作用 相对较小，对pH的影响也较小，代谢稳定，发酵单位 和产品质量都较高。此外，正丙醇除了起前体作用外， 还对红色糖多孢菌中乙酰CoA合成的诱导物。
在无机元素中，铁离子抑制红霉素的合成。
红霉素的发酵工艺
3）培养条件： （1） 温度：红霉素发酵采用31℃恒温培养。温度过 高时，会产生红霉素C，红霉素C与红霉素A结构相似， 但毒性却是红霉素A的两倍，
（2）pH：整个发酵过程中pH维持在6.6～7.2，菌丝生 长良好，发酵水平稳定。红色糖多孢菌最适生长pH为 6.7～7.0，而红霉素合成的最适 pH为6.7 ～6.9。
氮源对发酵的影响及其控制 氮源有无机氮源和有机 氮源两类。 如谷氨酸发酵，当NH4+供应不足时， 就促使形成α-酮戊二酸；过量的NH4+，反而促使谷氨 酸转变成谷氨酰胺。 发酵培养基一般是选用含有快 速利用和慢速利用的混合氮源。 如氨基酸发酵用铵 盐(硫酸铵或醋酸铵)和麸皮水解液、玉米浆。
红霉素生产工艺课件
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• 硫氰酸钠萃取法
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• 硫氰酸钠法工艺说明：
• 发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，用板框过滤， 滤液再用复合溶媒萃取，溶媒相加入硫氰酸钠和冰 醋酸，使硫氰酸红霉素结晶出来，晶体经过洗涤、 烘干，既得硫氰酸红霉素。
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四、废水处理
• 在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多 采用“预处理—厌氧—好氧”的处理方法，如下图：
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三：结晶
• 向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以硫氰酸红霉素形 式结晶出来，之后经过烘干，再溶解在丙酮中， 然后结晶即可得到产品红霉素 •硫 •氰 •酸 •红 •霉 •素
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• 溶媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。比如说对 于头孢类原料药，如果注明溶媒结晶就是指原料药 最后的纯化步骤是通过溶解度的差异（比如药物在 同一种溶剂中由于温差带来的溶解度变化；或者由 于混合溶剂中的溶剂比例改变带来的极性差异引起 的溶解度变化），先将原料药制成溶液，再调节以 上性质使之析出（比如说先将原料药溶于水，再向 其中加入有机溶剂，使得药物溶解度变小而析出）， 这样的纯化手段称之为溶媒结晶。
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• 板框过滤，收集滤液，滤液通过管道输入收集罐 中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红 霉素从水相转移到溶媒相。
•碟片式 •高效离心机
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• 碟式离心机是立式离心机的一种，转鼓装在立轴上 端，通过传动装置由电动机驱动而高速旋转。转鼓 内有一组互相套叠在一起的碟形零件--碟片。碟片 与碟片之间留有很小的间隙。悬浮液（或乳浊液） 由位于转鼓中心的进料管加流
红霉素提取技术
红霉素提取工艺简介红霉素是由红霉素链霉菌所产生的大环内酯系的代表性的抗菌素。
主要为对革兰氏阳性菌具有抗菌性。
LD50 200―400毫克/公斤，作用机理在于与细菌的聚核糖体结合而抑制肽链的延伸。
红霉素提取工艺中常用到的工艺是板框过滤加溶媒萃取发酵液→碱化→加硫酸锌→板框过滤→调节pH→溶媒萃取→离心分离溶媒相→加入NaSCN→过滤→晶体烘干工艺说明：发酵液经碱化和絮凝处理后，用板框过滤，滤液再用复合溶媒萃取，溶媒相加入硫氰酸钠和冰醋酸，使硫氰酸红霉素结晶出来，晶体经过洗涤、烘干，既得硫氰酸红霉素。
此工艺应用时间较久，工艺稳定。
旧工艺的缺点需要大量絮凝剂红霉素过滤时消耗的絮凝剂主要是硫酸锌，加量约为发酵液的4％，折合到每公斤产品成本约为25－30元，费用很高；并且硫酸锌作为重金属，过滤菌渣不容易处理。
萃取工艺成本较高红霉素萃取工艺需要消耗大量的复合溶媒，据统计，生产一公斤硫氰酸红霉素需要消耗溶媒1升；溶媒需要大量的酸碱清洗再生，造成溶媒中残留红霉素的损耗，降低收率。
离心机投资运行成本较高萃取时需要大量的离心机进行离心分离，投资大，能耗高。
针对红霉素旧提取工艺的缺点，现在很多制药公司以及研究机构致力于红霉素提取优化的研究，并得到了很好的结果。
下面进行简单介绍：一、运用超滤膜过滤发酵液，不需要添加助滤剂，过滤成本极低，并可有效去除发酵液营养物质残留和大分子蛋白，有效的避免了萃取中乳化现象的发生，料液质量稳定，设备自动化成都高，人员操作方便，劳动强度大大降低，工艺收率高。
由于过滤时发酵液不需要加入硫酸锌，不用担心重金属污染，滤渣处理也比较容易。
二、新工艺对红霉素的浓缩依靠纳滤技术来完成，纳滤技术作为一种新兴的浓缩技术具有常温下、能耗低、无相变、收率高、无污染等优点，越来越受到制药行业的重视。
优化后工艺流程简图发酵液→超滤→纳滤浓缩→加入NaSCN→结晶→过滤烘干大孔树脂分离提取红霉素是近来发展的一种新工艺，总收率相当或高于溶媒法，质量与溶媒法相当。
红霉素提取新工艺_薄膜浓缩
?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved, 红霉素提取新工艺一-^薄膜浓缩缜江制药厂四年间红霉素的提取工艺，早期采用草酸盐沉淀法，后采用溶媒法。
溶媒法所得红霉素碱成品质 量好，得量多。
但所用碟片式离心机和直管式离心机供应较紧张,不能满足红霉素生产发展需 要。
多年来国内红霉素生产局限于原有规模，未能取得应有的进展。
为此，探索一条简便可行 的红霉素提取工艺，是急待解决的问题。
我厂从19H 年开始生产红霉素以来，采取薄膜浓缩工艺提取红霉素。
几年来，由于广大 工人、干部和技术人员的努力，工艺日益完善，技术经济指标有所提高。
目前成品的一次合 格率在95〜100%，提取总收率已从40〜50%上升到65〜70%,工厂成本从800〜1000元/十 亿单位下降到350元/十亿单位左右，生产规模1.5吨/年扩大到10吨/年。
薄膜浓缩工艺介 绍如下：工艺路线发酵液 ---------------------------------------------------------------------------------------- > 板框压滤> 滤液^ 0.1% HC,HO,3~5^ ZnS04, 15~20匁-如011调节？117.3~8.2板框压滤 ^ ^ 薄膜浓缩------------------- -------- > ---------------- y 漁液 ------------------------- V 浓缩液 1.5-2.5^ Na_,HP04 ^ 700 毫米采柱以上，50〜55°C醋酸丁酯萃取 静置分层 过滤 ------ ^醋酸丁酯提取液 --------- >加醋酸丁酯，液碱调节pH 10.0〜10.2冷冻结晶 离心分离 真空干燥成品加.10艿丙酮 -5°C ，364、时操作方法1. 预处理：发酵液放罐后，在搅拌下先加0.1% (v/v)甲醛溶液，再加入3〜5% (w/v)硫酸锌，用15〜 20%的液碱调节pH 7.8〜8.2,板框压滤。
红霉素的制备工艺
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。
2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。
3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。
4、四环素类如四环素、土霉素类等。
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。
生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌 渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气 体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养 35 ℃.1:1vvm60~70
一级培养液
种子培养 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵 31 ℃,1:1vvm 150~160h
发酵液
提取与精制
红霉素的发酵生产工艺PPT课件
3、可引起肝脏损害，如血清丙氨酸氨基转 移酶升高，出现黄疸等。
4、静注或静滴乳糖酸红霉素可引起血栓性 静脉炎，静注发生的可能性较多。肌注局 部刺激性大，可引起疼痛及硬结，因此不 宜肌注。
30.12.2019
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红霉素的几个代表药品
红霉素肠 溶胶囊
琥乙红霉素
红霉素
罗红霉素
产酸塔：通过酸化菌分解成挥发性脂肪酸、醇类、 乳酸、 二氧化碳、氢气、氨、硫化氢等。
厌氧塔：甲烷细菌利用乙酸或氢气和二氧化碳形成CH4。
曝气沉淀池：将空气中的氧强制溶解到混合液中的过程。
公司立足自身资源，整合了膜技术、连续 离交技术以及EA（有机溶媒萃取吸收）技 术，开发出了一套全新的红霉素提取新技 术，新工艺采用超滤膜、树脂以及纳滤膜 技术来浓缩和纯化红霉素料液，替代了原 有的板框＋萃取来浓缩料液的工艺，可以 明显的降低红霉素生产成本，再结合新工 艺的后续纯化措施，可有效的提高红霉素 产品的质量，提高产品的竞争力。
或丙酮中易溶，在水中极微溶解。
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药理作用
本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近 似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、 绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球 菌、梭状芽孢杆菌 、白喉杆菌、炭疽杆菌等有强 的抑制作用。
对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳 杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感 嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也 有一定的抑制作用。
红霉素的发酵 生产工艺
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主要内容
1、红霉素的简介 2、红霉素的发酵工艺流程 3、红霉素发酵工艺中的废水及废渣的处理
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红霉素提取新工艺
红霉素提取新工艺1．前言红霉素属于大环内酯类抗生素老品种，但由于衍生产品众多，应用范围还是较广，市场需求量较大。
红霉素提取工艺中常用到的工艺是板框过滤加溶媒萃取萃取的老工艺，此工艺一般十亿收率可以在75－80％之间，但由于生产中需要么消耗大量的硫酸锌和溶媒，菌渣处理困难，造成提取成本昂贵，污染较大，企业生产成本居高不下，竞争力日益下降。
针对传统工艺技术存在的主要问题 , 三达膜科技（厦门）有限公司整合了膜技术、连续离子交换技术以及EA技术，开发出了一套全新的红霉素生产工艺，可大大降低红霉素提取成本，减少废水排放、提高产品质量。
2．技术介绍2．1原有工艺介绍目前市场上比较常用的是用硫氰酸红霉素，其原有工艺如下：工艺说明：发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，用板框过滤，滤液再用复合溶媒萃取，溶媒相加入硫氰酸钠和冰醋酸，使硫氰酸红霉素结晶出来，晶体经过洗涤、烘干，既得硫氰酸红霉素。
此工艺应用时间较久，工艺稳定，其主要缺点为：a.需要大量絮凝剂红霉素过滤时消耗的絮凝剂主要是硫酸锌，加量约为发酵液的4％，折合到每公斤产品成本约为25－30元，费用很高；并且硫酸锌作为重金属，过滤菌渣不容易处理。
b.萃取工艺成本较高红霉素萃取工艺需要消耗大量的复合溶媒，据统计，目前生产一公斤硫氰酸红霉素需要消耗溶媒1升，价值约10元；溶媒需要大量的酸碱清洗再生，造成溶媒中残留红霉素的损耗，降低收率约3－5％。
c.离心机投资运行成本较高萃取时需要大量的离心机进行离心分离，投资大，能耗高，并且由于是在溶媒环境中运行，非常危险。
2．三达公司红霉素提取新工艺22．2工艺过程基于红霉素原有提取工艺的缺点，三达公司立足自身资源，整合了膜技术、连续离交技术以及EA （有机溶媒萃取吸收）技术，开发出了一套全新的红霉素提取新技术，新工艺采用超滤膜、树脂以及纳滤膜技术来浓缩和纯化红霉素料液，替代了原有的板框＋萃取来浓缩料液的工艺，可以明显的降低红霉素生产成本，再结合新工艺的后续纯化措施，可有效的提高红霉素产品的质量，提高产品的竞争力。
红霉素提取工艺
四.红霉素的分离提取工艺
1.发酵液的预处理 2.红霉素分离提取的方法 （1）离子交换法 （2）有机溶剂萃取法 （3）膜分离法 3.浓缩与结晶 4.成品干燥
1、发酵液的预处理
在发酵生产中，发酵液中存在大量菌丝体、菌 种代谢产物、剩余培养基以及抗生素主要组分以 外的其他复合组分。所以，在抗生素提取、精制 之前，必须进行预处理、过滤，以除去这些干扰 物质。 预处理的方法完全取决于可分离物质的性质， 如对PH和热的稳定性、是蛋白质还是非蛋白质、 分子的质量和大小等等。具体方法主要有以下几 种：
2、提纯方法简介
2.1离子交换法 由于红霉素为大分子的碱性化合物，在水溶 液中能电离为带正电的阳离子化合物，故可采用 阳离子交换树脂来提取红霉素。一般先将树脂转 为钠型或铵型，在接近中性条件下进行吸附，因 为红霉素在pH5.5-7.0的范围内几乎全部电离。 再用碱性的醇溶液自树脂上解吸红霉素，解吸前 先用水、30％及60％的甲醛溶液进行洗涤，洗脱 液再经减压浓缩后进行结晶等。
1.发酵液预处理
（1） 加热法
加热可降低液体的黏度，从而提高过滤的速率
（2）调节悬浮液的pH值
pH值直接影响发酵液中某些物质的电离度和电荷性质，因 此适当调节发酵液的PH值可改善其过滤特性。
（3）凝聚与絮凝
凝聚和絮凝技术能有效地改变细胞、菌体和蛋白质等胶体 粒子的分散状态，使聚集起来，增大体积，以便于过滤。
三.红霉素的分离具有以下特点：
①目标产物浓度低。在发酵液中，红霉素的浓度很 低，约占0.14％、0.18％。分离对象的初始浓度 越低，分离提纯的成本就越高； ②红霉素的性质不很稳定，且发酵液容易被污染， 这就对能够采用的分离技术手段造成了严格的限 制； ③红霉素发酵液中杂质的浓度相对较高，其中一些 杂质的性质和红霉素很相似，用一些常规的分离 技术无法将它们分离以获得高纯度的红霉素产品 ④红霉素往往直接作为医药用品，需要符合特殊的 质量和安全要求。
红霉素的发酵生产工艺
压榨脱水
螺旋输送进料
一级气流干燥 （95℃）
冷却（室温） 二级旋风分离器
二级气流干燥 一级旋风分离器
装料
谢谢！
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2020/11/26
此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑 制作用。金黄色葡萄球菌对本品易耐药。
作用机制主要是与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移 位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂
适应症
适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋病性 尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助治疗）及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌（流感 杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、链球菌咽峡炎、 李斯德菌感染、风湿热的长期预防及心内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎，以及淋病、梅毒、痤疮等。
• 发酵罐：机械搅拌通风发酵罐 • 发酵罐灭菌：实消 • 装料系数：75％ • 补料系统：采用的是电脑在线监控控制补料系统 • 发酵接种方法：火圈接种法、压力差法。 发酵周期：一级1－2天，二级种子2天，三级 发酵2－3天，
周期6－7天。 • 发酵温度：32－33℃ • 发酵终点：PH升高、粘度增加、效价不再提 高
生产车间污水
一级调节池
滞留 3 天 一级气浮池
滞留 3.5 小时 二级调节池
氧化沟曝气池
曝气沉淀池
厌氧塔
符合国家二级
二级气浮池
排入下水道
排放标准的清水
产酸塔
调节池：作用是对不同时间或不同来源的废水进行混合，使流出的水质比较均匀，调节池是不能除去污染物的。 气浮池：利用气浮法来除去水中污染物，气浮就是利用高度分散的微小气泡作为载体去粘附废水中的污染物， 使其密度小于水而浮到水面以实现固液或液液分离的过程，常用的有加压溶气气浮和叶轮气浮。 产酸塔：通过酸化菌分解成挥发性脂肪酸、醇类、乳酸、 二氧化碳、氢气、氨、硫化氢等。 厌氧塔：甲烷细菌利用乙酸或氢气和二氧化碳形成CH4。 曝气沉淀池：将空气中的氧强制溶解到混合液中的过程。
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（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养
种子培养
一级培养液
35 ℃.1:1vvm60~70 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵
发酵液
31 ℃,1:1vvm 150~160h
提取与精制
工艺流程：
生产过程中产生的恶臭气体， 被收集在密封系统里，通过收集风 管和风机，将密封系统里的臭气， 首先抽引到预处理进行前处理，再 送至复合光催化金属镍网单元。在 C波段紫外灯照射下，分解部分臭 气成分，再高空排放。
此次在。。。制药实习参观过程中，我们对工业 生产抗生素有了深刻的体会。在王主任的带领下我们 依次参观了红霉素生产的一系列车间，经过耐心讲解， 我们体会到了理论联系实际的重要性，但是在参观过 程中也有一些细小的不足，比如工厂卫生条件较差， 车间通风不良，设备老旧等问题。 在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执 行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方 面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、 离子交换树脂的提取工艺开发新产品。
红霉素乳酸盐湿晶体
适量BA洗涤，55℃干燥
二级BA萃取液
［溶解］
在搅拌下将红霉素乳 酸盐加入10%丙酮水 溶液中溶解，pH6.0
红霉素溶液
［碱化转化］
加氨水碱化，pH10水 解温度55℃
［分离、洗涤、干燥］
湿晶体
甩滤，水洗至 pH7~8,55℃干燥
成品
废水：主要是菌渣的分离、纯化、精制及原材料和设
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。 生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
红霉素是由红霉素链 霉菌(Streptomyces erythreus)所产生的大环 内酯(macrolide)系的代 表性的抗菌素。”分子是 有红霉内酯B、脱氧氨基 已糖和红霉糖三部分组成。 红霉素又分为红霉素A、 红霉素B、红霉素C和红 霉素D四类。
红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临 床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染 、泌尿 生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、 胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮 喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏 病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可 用于预防风湿季节性发作。红霉素得多副作用小。主 要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素 过敏者。
［预处理、过滤］
发酵液
0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调 pH7.8~8.2
滤洗液
［提取、离心分离］
用BA做二级顺流萃取，一级 pH10~10.2，二级Ph10.4~10.6
一次BA萃取液
［乳酸盐沉淀］
缓慢加入用BA稀释至20%~30%的 乳酸pH6.0加完后继续搅拌0.5h
［提取、离心分离］
备的清洗生产车间地面的冲洗所产生的废水。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌
渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气
体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
板框过滤后，收集滤液，滤液通过管道输入收集 罐中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红霉 素从水相转移到溶媒相。使用蝶式离心机离心处理。
向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以 硫氰酸红霉素形式结晶出来，之后经过 烘干，再溶解在丙酮中，然后结晶即可 得到产品红霉素。
结晶烘干得 到成品后即可分 装为片剂、乳膏 针剂等产品。
实习报告
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。 2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。 3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。 4、四环素类如四环素、土霉素类等。 本次实习参观了红霉素生产企业九州制药，下面 就红霉素生产工艺作简要介绍。
（1）溶剂法提取和精制的工艺流程
［预处理、过滤］ ［提取、离心分离］
用BA做二级顺流萃取，一级 pH10~10.2，二级Ph10.4~10.6
发酵液
0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调 pH7.8~8.2
滤洗液
一次BA萃取液
［提取、离心分离］
醋酸缓冲液做二级逆流萃取，一级 pH5.0~5.2，二级Ph4.6~4.8
(1)、种子罐
1).一级种子培养 2).二级种子培养
2)、发酵培养基
1).碳源 主要是蔗糖 其次是葡萄糖和淀粉 2).氮源 主要是黄豆 饼粉 3).前体 加入丙酮或 丙酸及丙酸钠
(3) 、通气和搅拌
发酵最初12小时内通气量保持在0.4vvm， 12小时后控制在0.8～1.0vvm，所用搅拌输入 功率为1.5～2kW/1000L
［提取、离心分离］
醋酸缓冲液
用BA做三级顺流萃取，pH分别为9.8~10、 9.9~10.2、10~10.2，38~40％
二级BA萃取液
［结晶］
加10%的丙酮，-5% 以下，静置24~36h
结晶液
［分离、洗涤］
离心甩滤，蒸馏水 洗涤
［制粒、干燥］
湿晶体
70~80℃，2666预 处理（沉淀加碱调节PH值，加絮凝剂沉淀 处理）之后通入板框过滤机过滤。
(4) 、温度 发酵全过程温度控制在31℃ (5) 、pH 整个发酵过程必须保持pH6.6～7.2
(6) 、中间补料
发酵过程中还原 糖应控制在1.0％ ～1.4％范围内
(7) 、发酵液粘度的控制 (8) 、泡沫与消沫 (9) 、污染杂菌的控制 (10) 、染菌处理 (11) 、发酵时间 整个发酵时间150～160h