红霉素的制备工艺
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实习报告
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。 2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。 3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。 4、四环素类如四环素、土霉素类等。 本次实习参观了红霉素生产企业九州制药，下面 就红霉素生产工艺作简要介绍。
(4) 、温度 发酵全过程温度控制在31℃ (5) 、pH 整个发酵过程必须保持pH6.6～7.2
(6) 、中间补料
发酵过程中还原 糖应控制在1.0％ ～1.4％范围内
(7) 、发酵液粘度的控制 (8) 、泡沫与消沫 (9) 、污染杂菌的控制 (10) 、染菌处理 (11) 、发酵时间 整个发酵时间150～160h
(1)、种子罐
1).一级种子培养 2).二级种子培养
2)、发酵培养基
1).碳源 主要是蔗糖 其次是葡萄糖和淀粉 2).氮源 主要是黄豆 饼粉 3).前体 加入丙酮或 丙酸及丙酸钠
(3) 、通气和搅拌
发酵最初12小时内通气量保持在0.4vvm， 12小时后控制在0.8～1.0vvm，所用搅拌输入 功率为1.5～2kW/1000L
红霉素乳酸盐湿晶体
适量BA洗涤，55℃干燥
二级BA萃取液
［溶解］
在搅拌下将红霉素乳 酸盐加入10%丙酮水 溶液中溶解，pH6.0
红霉素溶液
［碱化转化］
加氨水碱化，pH10水 解温度55℃
［分离、洗涤、干燥］
湿晶体
甩滤，水洗至 pH7~8,55℃干燥
成品
废水：主要是菌渣的分离、纯化、精制及原材料和设
备的清洗生产车间地面的冲洗所产生的废水。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌
渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气
体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。 生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养
种子培养
一级培养液
35 ℃.1:1vvm60~70 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵
发酵液
31 ℃,1:1vvm 150~160h
提取与精制
工艺流程：
红霉素是由红霉素链 霉菌(Streptomyces erythreus)所产生的大环 内酯(macrolide)系的代 表性的抗菌素。”分子是 有红霉内酯B、脱氧氨基 已糖和红霉糖三部分组成。 红霉素又分为红霉素A、 红霉素B、红霉素C和红 霉素D四类。
红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临 床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染 、泌尿 生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、 胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮 喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏 病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可 用于预防风湿季节性发作。红霉素得多副作用小。主 要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素 过敏者。
（1）溶剂法提取和精制的工艺流程
［预处理、过滤］ ［提取、离心分离］
用BA做二级顺流萃取，一级 pH10~10.2，二级Ph10.4~10.6
发酵液
0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调 pH7.8~8.2
滤洗液
一次BA萃取液
［提取、离心分离］
醋酸缓冲液做二级逆流萃取，一级 pH5.0~5.2，二级Ph4.6~4.8
［预处理、过滤］
百度文库
发酵液
0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调 pH7.8~8.2
滤洗液
［提取、离心分离］
用BA做二级顺流萃取，一级 pH10~10.2，二级Ph10.4~10.6
一次BA萃取液
［乳酸盐沉淀］
缓慢加入用BA稀释至20%~30%的 乳酸pH6.0加完后继续搅拌0.5h
［提取、离心分离］
［提取、离心分离］
醋酸缓冲液
用BA做三级顺流萃取，pH分别为9.8~10、 9.9~10.2、10~10.2，38~40％
二级BA萃取液
［结晶］
加10%的丙酮，-5% 以下，静置24~36h
结晶液
［分离、洗涤］
离心甩滤，蒸馏水 洗涤
［制粒、干燥］
湿晶体
70~80℃，2666Pa干 燥20h
成品
发酵液预处理之前通过料管道先进行预 处理（沉淀加碱调节PH值，加絮凝剂沉淀 处理）之后通入板框过滤机过滤。
生产过程中产生的恶臭气体， 被收集在密封系统里，通过收集风 管和风机，将密封系统里的臭气， 首先抽引到预处理进行前处理，再 送至复合光催化金属镍网单元。在 C波段紫外灯照射下，分解部分臭 气成分，再高空排放。
此次在。。。制药实习参观过程中，我们对工业 生产抗生素有了深刻的体会。在王主任的带领下我们 依次参观了红霉素生产的一系列车间，经过耐心讲解， 我们体会到了理论联系实际的重要性，但是在参观过 程中也有一些细小的不足，比如工厂卫生条件较差， 车间通风不良，设备老旧等问题。 在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执 行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方 面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、 离子交换树脂的提取工艺开发新产品。
板框过滤后，收集滤液，滤液通过管道输入收集 罐中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红霉 素从水相转移到溶媒相。使用蝶式离心机离心处理。
向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以 硫氰酸红霉素形式结晶出来，之后经过 烘干，再溶解在丙酮中，然后结晶即可 得到产品红霉素。
结晶烘干得 到成品后即可分 装为片剂、乳膏 针剂等产品。
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。 2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。 3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。 4、四环素类如四环素、土霉素类等。 本次实习参观了红霉素生产企业九州制药，下面 就红霉素生产工艺作简要介绍。
(4) 、温度 发酵全过程温度控制在31℃ (5) 、pH 整个发酵过程必须保持pH6.6～7.2
(6) 、中间补料
发酵过程中还原 糖应控制在1.0％ ～1.4％范围内
(7) 、发酵液粘度的控制 (8) 、泡沫与消沫 (9) 、污染杂菌的控制 (10) 、染菌处理 (11) 、发酵时间 整个发酵时间150～160h
(1)、种子罐
1).一级种子培养 2).二级种子培养
2)、发酵培养基
1).碳源 主要是蔗糖 其次是葡萄糖和淀粉 2).氮源 主要是黄豆 饼粉 3).前体 加入丙酮或 丙酸及丙酸钠
(3) 、通气和搅拌
发酵最初12小时内通气量保持在0.4vvm， 12小时后控制在0.8～1.0vvm，所用搅拌输入 功率为1.5～2kW/1000L
红霉素乳酸盐湿晶体
适量BA洗涤，55℃干燥
二级BA萃取液
［溶解］
在搅拌下将红霉素乳 酸盐加入10%丙酮水 溶液中溶解，pH6.0
红霉素溶液
［碱化转化］
加氨水碱化，pH10水 解温度55℃
［分离、洗涤、干燥］
湿晶体
甩滤，水洗至 pH7~8,55℃干燥
成品
废水：主要是菌渣的分离、纯化、精制及原材料和设
备的清洗生产车间地面的冲洗所产生的废水。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌
渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气
体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。 生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养
种子培养
一级培养液
35 ℃.1:1vvm60~70 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵
发酵液
31 ℃,1:1vvm 150~160h
提取与精制
工艺流程：
红霉素是由红霉素链 霉菌(Streptomyces erythreus)所产生的大环 内酯(macrolide)系的代 表性的抗菌素。”分子是 有红霉内酯B、脱氧氨基 已糖和红霉糖三部分组成。 红霉素又分为红霉素A、 红霉素B、红霉素C和红 霉素D四类。
红霉素是广谱抗生素，对格兰阳性菌作用强，临 床上主要用于呼吸道感染、皮肤与软组织感染 、泌尿 生殖系统感染及胃肠道感染等。用于治疗腹泻、菌痢、 胆结石、胆囊炎、绿脓杆菌继发感染、支气管炎、哮 喘和脓毒性心内膜炎皆有效。红霉素还起到预防心脏 病的作用，用于辅助治疗肺癌和节段性回肠炎。亦可 用于预防风湿季节性发作。红霉素得多副作用小。主 要副作用为恶心和呕吐等胃肠道反应，适用于青霉素 过敏者。
（1）溶剂法提取和精制的工艺流程
［预处理、过滤］ ［提取、离心分离］
用BA做二级顺流萃取，一级 pH10~10.2，二级Ph10.4~10.6
发酵液
0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调 pH7.8~8.2
滤洗液
一次BA萃取液
［提取、离心分离］
醋酸缓冲液做二级逆流萃取，一级 pH5.0~5.2，二级Ph4.6~4.8
［预处理、过滤］
百度文库
发酵液
0.05％甲醛3%~5%ZnSO4,NaOH调 pH7.8~8.2
滤洗液
［提取、离心分离］
用BA做二级顺流萃取，一级 pH10~10.2，二级Ph10.4~10.6
一次BA萃取液
［乳酸盐沉淀］
缓慢加入用BA稀释至20%~30%的 乳酸pH6.0加完后继续搅拌0.5h
［提取、离心分离］
［提取、离心分离］
醋酸缓冲液
用BA做三级顺流萃取，pH分别为9.8~10、 9.9~10.2、10~10.2，38~40％
二级BA萃取液
［结晶］
加10%的丙酮，-5% 以下，静置24~36h
结晶液
［分离、洗涤］
离心甩滤，蒸馏水 洗涤
［制粒、干燥］
湿晶体
70~80℃，2666Pa干 燥20h
成品
发酵液预处理之前通过料管道先进行预 处理（沉淀加碱调节PH值，加絮凝剂沉淀 处理）之后通入板框过滤机过滤。
生产过程中产生的恶臭气体， 被收集在密封系统里，通过收集风 管和风机，将密封系统里的臭气， 首先抽引到预处理进行前处理，再 送至复合光催化金属镍网单元。在 C波段紫外灯照射下，分解部分臭 气成分，再高空排放。
此次在。。。制药实习参观过程中，我们对工业 生产抗生素有了深刻的体会。在王主任的带领下我们 依次参观了红霉素生产的一系列车间，经过耐心讲解， 我们体会到了理论联系实际的重要性，但是在参观过 程中也有一些细小的不足，比如工厂卫生条件较差， 车间通风不良，设备老旧等问题。 在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执 行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方 面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、 离子交换树脂的提取工艺开发新产品。
板框过滤后，收集滤液，滤液通过管道输入收集 罐中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红霉 素从水相转移到溶媒相。使用蝶式离心机离心处理。
向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以 硫氰酸红霉素形式结晶出来，之后经过 烘干，再溶解在丙酮中，然后结晶即可 得到产品红霉素。
结晶烘干得 到成品后即可分 装为片剂、乳膏 针剂等产品。