红霉素的发酵生产工艺
红霉素发酵生产工艺设计
化学反应与构效关系分析如何通过“修饰结构”达到“改良药效”的目标？基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。
⑵红霉内酯环为14个原子的大环，环内无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，在9位上有一个羰基，C3、C5、C6、C11、C12共有五个羟基。
⑶内酯环的C3通过氧原子与红霉糖相连，C5通过氧原子与去氧氨基糖连结（苷键）。
3.红霉素的理化特性⑴物理特性⑵化学特性：成盐反应：能与酸结合成盐，盐易溶于水。
水解反应：在酸性条件及碱性条件下均可水解。
酯化反应：可与有机酸生成酯类衍生物。
基团化反应：斐林、杜伦反应。
2.4二硝基苯肼反应。
4. 红霉素的生物合成红霉素是由红色糖多孢菌在特定的培养条件下所产生的一种弱碱性次级代谢产物。
⑴微生物次级代谢的特征⑵次级代谢产物的生物合成次级代谢产物生物合成的调节机制微生物的代谢调节主要依靠两个因素来实现，酶活性的激活与抑制；酶合成量的诱导的阻遏。
5.红霉素发酵工艺流程3 制订计划听取学生的汇报交流小组代表介绍交流资讯问题分析红霉素的合成途径红霉素的生物合成第一步：丙酰COA合成、甲基丙二多媒体参考资料课件20酰COA合成第二步：丙酰COA+6甲基丙二酰COA聚合并环化6－脱氧红霉内酯B 第三步：6－脱氧红霉内酯B羟基化、糖基化、红霉素D红霉素D羟化红霉素C羟化红霉素A4 讨论决策方案对学生的交流及点评进行评价对重点、难点加以讲解说明（利用多媒体课件）红霉素的结构3.理化性状4.合成原理红霉素的生源主要来自葡萄糖和氨基酸1.利用葡萄糖氧化代谢形成丙酮酸再转变成丙酸；形成乙酰 CoA、丙二酰CoA ，生成聚酮。
2.葡萄糖代谢形成红霉糖和去氧氨基已糖。
3.利用缬氨酸代谢形成2-甲基丙二酸，4. 氨基已糖上的甲基来源于蛋氨酸。
N来源于谷氨酸各组交流、讨论根据红霉素的结构确定其发酵红霉素发酵工艺流程砂土孢子——母斜面孢子——子斜面孢子——摇瓶种子——种子罐种子——发酵液——提取精制多媒体参考资料网络205 实施计划巡回指导分组讨论解读红霉素发酵工艺流程多媒体参考资料网络206 结果展示听学生的汇报各组代表交流汇报多媒体参考资料207 反馈评价点评总结自我评价小组评价多媒体参考资料208 布置作业预习：放线菌生产菌种的扩大培养听参考资料10 课后体会。
红霉素的制备工艺
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。
2、氨基糖苷素等。
4、四环素类如四环素、土霉素类等。
在环境方面可以加强管理，严格按照卫生标准执 行，在设备方面应注重设备升级换代。在生产技术方 面可以采取多种工艺，如采用大孔吸附树脂提取工艺、 离子交换树脂的提取工艺开发新产品。
（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养 35 ℃.1:1vvm60~70
一级培养液
种子培养 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵 31 ℃,1:1vvm 150~160h
发酵液
提取与精制
工艺流程：
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。
生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌 渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气 体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
红霉素的发酵及提取工艺
红霉素的发酵工艺
2>培养基 发酵培养基最适合的碳源为蔗糖、其次为葡萄糖、 淀粉、糊精。生产上常用葡萄糖和淀粉为混合碳源，效 果与使用葡萄糖相似。 氮源的代谢对红霉素合成影响很大，当适于菌体生 长的氮源耗尽时，菌体才停止生长并迅速合成红霉素。 红霉素生产中一般都用有机氮源，其中以黄豆饼粉、玉 米浆为最佳。由于黄豆饼粉菌时泡沫较多，故一、二级 种子罐及后期补料用部分花生饼粉代替，但全用花生饼 粉则最终产品会出现带会现象。在发酵培养基中加少量 硫酸铵，可促进菌丝生长。
接种 发酵菌种接种菌龄必须掌握恰当时机，接种过早或过晚都将不 利于发酵的进行。发酵接入菌种太年轻，前期生长缓慢，产物开 始形成时间推迟，整个发酵周期延长；如果太老，菌量虽多，却 导致生产能力下降，菌体过早自溶。 菌体浓度对发酵的影响及控制 发酵接种量较大且保持在合适的浓度，则缩短细菌生长期，使 产物合成时间提前；但是如果接种量过大，超出适宜值，则生长 过快，物料黏度增加，导致溶氧不足，最终影响产物合成 碳源对发酵的影响及其控制 按菌体利用快慢而言，分为迅速利用 的碳源和缓慢利用的碳源。前者(如葡萄糖)能较迅速地参与代谢、 合成菌体和产生能量，并产生分解代谢产物，因此有利于菌体生 长，但有的分解代谢产物对产物的合成可能产生阻遏作用；后者 (如乳糖)为菌体缓慢利用，有利于延长代谢产物的合成，特别有 利于延长抗生素的生产期，也为许多微生物药物的发酵所采用。
红霉素发酵工艺控制及操作
安全防护措施及注意事项
定期检查设备，确保正常运 转
穿戴防护服和口罩，确保操 作人员安全
严格控制温度和湿度，避免 异常发酵
及时处理异常情况，防止事 故发生
应急处理方案及演练
制定应急处理方案：针对可能出现的异常情况，制定相应的应急处理措施，包括工艺控制、设备 维护、安全防护等方面。
定期进行演练：通过模拟异常情况，定期进行演练，提高操作人员的应对能力和安全意识。
接种：将种子液按 比例接入发酵培养 基中。
发酵：在适宜的温 度、pH和溶氧条 件下进行发酵培养 。
产物提取：发酵结束 后，采用适当的提取 方法将红霉素从发酵 液中分离出来。
提取分离的操作步骤
过滤：将发酵液过滤，去除杂质和 菌体。
结晶：在浓缩液中加入溶剂，使红 霉素结晶析出。
添加标题
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人工成本。
加强副产物利用： 对副产物进行综 合利用，提高产 品的附加值，降
低生产成本。
环境保护及可持续发展
红霉素发酵工艺的环保要求将更加严格，以减少对环境的负面影响。
红霉素发酵工艺的可持续发展将更加注重资源利用效率和能源消耗，以实现经济、社 会和环境的协调发展。
未来红霉素发酵工艺将更加注重生物技术的研发和应用，以提高生产效率和产品质量， 同时减少对环境的污染。
红霉素发酵的工艺特点
温度控制：通过调节温度来 控制菌体生长和代谢
高密度发酵：红霉素发酵采用 高密度培养基，提高产物浓度
补料控制：通过补料来控制发 酵液中的营养物质浓度，促进
菌体生长和产物合成
溶氧控制：通过控制溶氧水平 来影响菌体代谢途径，提高红
霉素产量
红霉素发酵的工艺参数
温度：维持在30-37℃，以34℃最适宜 压力：维持在0.2-0.3Mpa 湿度：保持相对湿度为70%-80% 搅拌速度：根据发酵规模和设备条件进行适当调整，以保证良好的溶氧水平
红霉素的发酵工艺及控制[1]1
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• 红霉素系列产品作为抗菌消炎的常用抗生 素，具有疗效确切、使用安全、副作用小 等特点，近年来红霉素及其衍生物的研究 受到了国内外医药界的高度重视，红霉素 第二代部分产品和第三代系列产品深受欧 美发达国家欢迎，市场需求稳定增长，已 排名全球第三类畅销药品。
红霉素的几个代表药品
红霉素肠 溶胶囊
琥乙霉素 罗红霉素
红霉素的发酵工艺及控制
学院：生科院 班级：生物技术093班 班级：生物技术093班
目录
1、相关概念 2、生产工艺 3、原料 4、所需设备及其工作原理
相关概念
• 红霉素，由链霉菌Stretomyces erythreus所产 生，是一种碱性抗生素。其游离碱供口服用，乳 糖酸盐供注射用。此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥 乙红霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸盐（依托红 霉素）供药用。
红霉素
红霉素眼药 膏
红霉素软膏
红霉素生产工艺 1 空气净化 2 原料配比→种子罐 → 发酵罐 →发 酵 →预处理（板框过滤） 粗分离 → 精分离→精干包→加入硫氢酸钠 → 制备红霉素盐 →结晶 →抽滤 →晶体 •抽滤后，废液回收→酸碱处理→重 新利用
流程
1、菌种选育 2、培养基配制 3、灭菌 4、扩大培养与接种 5、发酵过程 6、分离纯化 7、扩大培养
萃取注意事项 ：高速离心机中为了清 洗碟片上的乳化液，用硝酸而不用盐 酸因为盐酸中的Cl离子对不锈钢有腐 蚀作用。 • 离心机每小时能处理6吨发酵液，机 油可以 用于给离心机降温，再用水给 机油降温，不 用水直接降温是为了防 止离心机被腐蚀。
•
产品处理车间
• 萃取液→富集罐中→硫酸氢钠混合，使红 霉素和硫酸氢钠反应 →生成硫氰酸红霉素 →结晶罐→加入冰醋酸和丙 酮→结晶 →放 罐沉淀→抽滤 →溶媒剩余液回收→废液罐 →加入酸碱冲洗再利用 • 抽滤后剩下的硫氰酸红霉素进入“精干包” 车间 制成产品
红霉素生产工艺
红霉素生产工艺
红霉素是一种重要的广谱抗生素，具有广泛的应用领域，在医药行业中具有重要地位。
下面介绍一种常见的红霉素生产工艺。
红霉素生产的原料主要有发酵基质、齐夏姆素和种子菌。
首先，将红霉素的种子菌通过悬浮液接种到含有高糖量和氮源的发酵培养基中。
随后，在适宜的条件下进行培养和发酵。
一般采用液态发酵，可以提高生产效率和纯度。
在发酵过程中，需要控制温度、pH值、溶氧量和搅拌速度等
因素，以保证菌体的正常生长和代谢。
此外，还需添加适量的齐夏姆素作为抗生素产生启动物。
发酵培养基的配方也影响着红霉素的产量和质量。
常用的发酵基质包括葡萄糖、麦芽糊精、玉米浆等，可以提供菌体所需的碳源和能量。
随着发酵的进行，红霉素会渐渐积累在发酵液中。
当红霉素产生到一定浓度时，需要进行分离和提取。
一般采用脂质萃取法。
即将发酵液与有机溶剂相接触，通过摇床或搅拌等方式，使红霉素从水相转移到有机相中。
得到红霉素的有机相后，需要经过一系列的分离和纯化步骤。
首先，将有机溶剂蒸发，得到红霉素的粗品。
然后，通过结晶、过滤、洗涤和干燥等过程，得到纯净的红霉素颗粒。
最后经过筛分和包装，即可成为成品红霉素。
红霉素的生产工艺的优化，可以通过改变发酵条件、配方和提取过程等来提高产量和纯度。
同时，红霉素的质量控制也是非常重要的，需要进行严格的检验和分析。
红霉素生产工艺需要严格的操作和控制，以确保生产过程的安全和高效。
同时，红霉素是一种抗生素，其使用也需要遵循医学和药学的相关规范和指导。
红霉素的生产工艺
红霉素的生产工艺红霉素（Erythromycin，简称EM）是一种广谱抗生素，可广泛用于临床治疗感染性疾病。
红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。
下面将详细介绍红霉素的生产工艺。
首先是菌种培养。
红霉素的生产常用菌株为Streptomyces erythreus（简称SE），通过悬浮培养进行菌株的扩大。
菌种保存通常采用冻干保存或低温保存。
其次是发酵过程。
将所选的菌株接种到培养基中，利用合适的发酵罐进行发酵。
发酵过程通常需要控制温度、酸碱度、通气等条件。
培养基的配方一般包括碳源、氮源、矿物质等成分。
碳源可以选择葡萄糖、麦芽糖等；氮源可以选择酵母浸出物、大豆蛋白等；矿物质可以选择磷酸、硫酸、钠氯化物等。
在发酵过程中，还可以添加一些辅料，如发酵活性调节剂、表面活性剂、抗泡剂等，以提高发酵效果。
发酵过程一般分为两个阶段：生长阶段和产物积累阶段。
在生长阶段，菌株快速繁殖并合成一些前体物质；在产物积累阶段，菌株进入稳定生长期，产生红霉素。
然后是红霉素的提取和纯化。
经发酵后的培养液中含有大量的菌体、杂质和一部分红霉素。
首先，通过离心等方法将菌体和培养液分离，得到菌体酱，其中含有红霉素。
接下来，采用有机溶剂提取法，如乙醇、丙酮等，将红霉素从菌体酱中提取出来。
然后，再通过一系列的分离、洗涤、结晶等工艺步骤，对红霉素进行纯化。
其中的分离步骤通常包括覆盖层法、溶剂萃取、蒸发结晶等。
最后，经过提取和纯化后得到纯度较高的红霉素。
为了达到不同的药物形式要求，还可以对红霉素进行进一步的加工。
如通过微胶囊化、包衣等工艺对红霉素进行包装，以便于制剂制备和使用。
制得的红霉素最终可以应用于药物制剂的生产，如口服片剂、胶囊、注射剂等。
总结起来，红霉素的生产工艺主要包括菌种培养、发酵、提取纯化等步骤。
通过对菌株的培养和发酵，得到发酵液，再通过提取和纯化步骤得到纯度较高的红霉素。
红霉素的生产工艺对于药物的质量和产量都具有重要影响，需要严格控制各个环节的条件和操作。
红霉素发酵工艺控制及操作ppt课件
红霉素发酵工艺控制及操作
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4、连续培养
发酵过程中一边补入新鲜料液一边放出等量的发 酵液，使发酵罐内的体积维持恒定。
达到稳态后，整个过程中菌的浓度，产物浓度， 基质浓度都是恒定的。
连续培养的优缺点
优点：控制稀释速率可以使发酵过程最优化。发 酵周期长，得到高的产量。
缺点 ：菌种不稳定的话，长期连续培养会引起菌 种退化，降低产量。长时间补料染菌机会大大增 加。
红霉素发酵工艺控制及操作
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1、 分批发酵(间隙发酵)
最简单的发酵过程，培养基灭菌后, 接入菌 种，进行发酵, 除了空气的通入和排气外, 没有物料的加入和取出。
整个过程中菌的浓度、营养成分的浓度和产 物浓度等参数都随时间变化。 分批培养的优缺点：
优点： 操作简单，周期短，染菌机会少，生产过程容易掌握 缺点 ： 产率低
红霉素发酵工艺控制及操作
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二、发酵过程的代谢参数
发酵过程的分析是生产控制的眼睛，它显示 了发酵过程中微生物的主要代谢变化。微生物个 体极微小，肉眼无法看见，要了解它的代谢状况， 只能从分析一些参数来判断。
代谢参数按性质分可分三类：
物理参数：温度、转速、压力、空气流量、粘度等
化学参数：基质浓度（包括糖、氮、磷）、溶解氧、
对数生长期：当细胞内的与细胞分裂相关的物质浓 度达到一定程度，细胞开始分裂，这时细胞生长很 快，对于初级代谢产物，在对数生长期初期就开始 合成并积累，
稳定期：随着细胞生长，培养液中的营养物减少， 废物积累，导致细胞生长速率下降，进入减速期
死亡期：最后当细胞死亡速率大于生成速率，进入 死亡期，而次级代谢产物则在对数生长期后期和稳 定期大量合成。
红霉素发酵工艺控制及操作
红霉素的发酵、提炼工艺及过程
第三节红霉素的发酵、提炼工艺及过程红霉素的产生菌是红色链霉菌(5zrfA‘帅yc‘‘fr)／jA雕M)。
红霉京是多组分的抗生素，其中红留素A为有效组分，红霉素B、红霉素c为杂物。
国产红霉素中c为主要杂质。
红霉素c和A的结构极为相似，但红霉京c抗菌活性比A低很多，其毒性却是它的2 倍。
由于两者在提炼过程难以分离，故要提高产品质量、提高产品的抗菌活性和降低毒性(即减少成品中的红霉素C含量)。
一、菌种我国20世纪60年代开始红霉素的工业生产，采用的产生菌是门2—102菌株，生产水平不高，并易产生噬茵体污染。
随后，选育了抗噬菌体的菌株，并使用自然分离、紫外线、氮芥子气、硫酸二乙酯、亚硝酸、激光及快速中子处理等方法选育高产菌种。
随着菌种选育的发展，从控制红霉素生物合成的代谢路线进行定向筛选，得到抗乙琉氨酸的菌株，并采用原生质体融合的方法获得高产优质的菌种。
经生产实践，其红霉京A的含量高，c的含量低，结合工艺控制条件的改进，发酵单位提高I叫左右点证了成品的质量。
二、发酵工艺及过程(一)发酵工艺流程沙土袍子羊至罕字十母瓶斜面袍子(二)发酵工艺要点I．种子红霉素斜面袍子培养基是由玉米浆、淀粉、氯化钠、硫酸铵等组成。
其中玉米浆质量对袍子的外观及生产能力有直接影响，会出现“黑点”(即灰色焦状茵落)。
有的生产厂以蛋白陈代替玉米浆会使黑点减少甚至不出现，但其袍子量少。
袍子培养基消毒后必须快速冷却为妥，过长对袍子生长不利。
温度37℃，湿度要求50％左右，母瓶斜面培养9d，子瓶斜面培养7d。
要求成熟的把子呈深米黄色，色泽新鲜、均匀、无黑点，把子瓶背面有红色色素，并要求每瓶的袍子数不低于1亿个。
将子瓶斜面把子制成袍子悬浮液，用微孔接种的方式接人种子罐。
种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉、蛋白陈、硫酸铵、淀粉、葡萄糖等组成。
种子罐的培养温度为35℃，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33℃，培养时间40h左右。
均按移种标准检查，符合要求进行移种。
红霉素的发酵工艺流程
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红霉素的发酵工艺及控制
06 未来展望与研究方向
提高红霉素产量的研究
优化培养基组成
通过调整碳源、氮源、无机盐等成分的比例，提高红霉素产量。
优化发酵条件
研究温度、pH、溶氧浓度等发酵条件对红霉素产量的影响，并优 化这些条件以提高产量。
基因工程技术的应用
通过基因工程技术对菌种进行改造，提高其红霉素合成酶的活性， 进而提高产量。
详细描述
在红霉素发酵过程中，随着菌体的生长和代 谢产物的合成，营养物质不断消耗。因此， 需要适时地补加营养物质，以保证菌体的正 常生长和代谢。补料的种类和量需要根据实 际情况进行合理控制，以实现高产、高效、 低耗的发酵目标。同时，补料控制也需要考
虑对温度、pH值、溶氧等其他因素的影响 。
04 红霉素发酵过程的优化
pH值控制
通过添加酸或碱调节pH值，保持适宜 的发酵环境。
发酵产物提取
分离纯化
通过离心、过滤等技术将红霉素从发酵液中分离出来。
结晶干燥
将分离得到的红霉素进行结晶和干燥处理，得到高纯度的红霉素产品。
03 红霉素发酵过程的控制策 略
温度控制
总结词
温度是影响红霉素发酵过程的重要因素，通过控制温度可以调节微生物的生长和 代谢。
05 红霉素发酵过程的污染控 制
杂菌污染的控制
要点一
杂菌污染的来源
在红霉素发酵过程中，杂菌污染主要来源于空气、设备、 原料、操作人员和环境等。
要点二
控制措施
为防止杂菌污染，应定期对发酵设备进行清洗和消毒，保 持操作环境的清洁，对原料进行严格的检查和控制，加强 操作人员的卫生管理。
噬菌体污染的控制
在适宜的温度和pH值条件下，有利于红 霉素产生菌的生长和代谢，从而提高产量 。
红霉素的发酵生产工艺[行业特制]
![红霉素的发酵生产工艺[行业特制]](https://img.taocdn.com/s3/m/232ce78ca58da0116c17495c.png)
一类荟萃
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基于红霉素原有提取工艺的缺点，三达
公司立足自身资源，整合了膜技术、连续 离交技术以及EA（有机溶媒萃取吸收）技 术，开发出了一套全新的红霉素提取新技 术，新工艺采用超滤膜、树脂以及纳滤膜 技术来浓缩和纯化红霉素料液，替代了原 有的板框＋萃取来浓缩料液的工艺，可以 明显的降低红霉素生产成本，再结合新工 艺的后续纯化措施，可有效的提高红霉素 产品的质量，提高产品的竞争力。
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目前市场上比较常用的是用硫氰酸红霉素其原有工艺如下
发 酵 液
碱 化
加4％ 硫酸锌
板
框
调节
过
PH
滤
溶媒 萃取
溶媒 再生 套用
废水 排放
离心 机分
离
晶体 烘干
过 滤
一类荟萃
加入 NaSCN
溶媒
相
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主要缺点为：
a.需要大量絮凝剂 红霉素过滤时消耗的絮凝剂主要是硫酸锌，并且硫
酸锌作为重金属，过滤菌渣不容易处理。 b.萃取工艺成本较高 红霉素萃取工艺需要消耗大量的复合溶媒，溶媒需
一类荟萃
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滤渣 脱水干燥
肥料
发酵液 超滤
连续立交除杂 纳滤浓缩
加碱或NaSCN
透析液
废液排放
三达公司红霉素提取 新工艺
晶体 丙酮溶解 加水再结晶
一类荟萃
结晶过滤烘干
水溶液
EA
工
回收丙酮
序
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废水处理
滞留 5小时
栅格
红霉素的发酵及提取工艺演示课件
发酵接种量较大且保持在合适的浓度，则缩短细菌生长期，使 产物合成时间提前；但是如果接种量过大，超出适宜值，则生长 过快，物料黏度增加，导致溶氧不足，最终影响产物合成
碳源对发酵的影响及其控制 按菌体利用快慢而言，分为迅速利用 的碳源和缓慢利用的碳源。前者(如葡萄糖)能较迅速地参与代谢、 合成菌体和产生能量，并产生分解代谢产物，因此有利于菌体生 长，但有的分解代谢产物对产物的合成可能产生阻遏作用；后者 (如乳糖)为菌体缓慢利用，有利于延长代谢产物的合成，特别有 利于延长抗生素的生产期，也为许多微生物药物的发酵所采用。
丙酸是红霉内脂〈合成红霉素的三中产物之一〉合成的前 体物质，但丙酸对菌丝生长有抑制作用，所以发酵时以 丙醇为发酵前体物质，丙醇在发酵时对菌丝的毒性作用 相对较小，对pH的影响也较小，代谢稳定，发酵单位 和产品质量都较高。此外，正丙醇除了起前体作用外， 还对红色糖多孢菌中乙酰CoA合成的诱导物。
在无机元素中，铁离子抑制红霉素的合成。
红霉素的发酵工艺
3）培养条件： （1） 温度：红霉素发酵采用31℃恒温培养。温度过 高时，会产生红霉素C，红霉素C与红霉素A结构相似， 但毒性却是红霉素A的两倍，
（2）pH：整个发酵过程中pH维持在6.6～7.2，菌丝生 长良好，发酵水平稳定。红色糖多孢菌最适生长pH为 6.7～7.0，而红霉素合成的最适 pH为6.7 ～6.9。
氮源对发酵的影响及其控制 氮源有无机氮源和有机 氮源两类。 如谷氨酸发酵，当NH4+供应不足时， 就促使形成α-酮戊二酸；过量的NH4+，反而促使谷氨 酸转变成谷氨酰胺。 发酵培养基一般是选用含有快 速利用和慢速利用的混合氮源。 如氨基酸发酵用铵 盐(硫酸铵或醋酸铵)和麸皮水解液、玉米浆。
红霉素生产工艺课件
PPT学习交流
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• 硫氰酸钠萃取法
PPT学习交流
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• 硫氰酸钠法工艺说明：
• 发酵液放罐后，经碱化和絮凝处理后，用板框过滤， 滤液再用复合溶媒萃取，溶媒相加入硫氰酸钠和冰 醋酸，使硫氰酸红霉素结晶出来，晶体经过洗涤、 烘干，既得硫氰酸红霉素。
PPT学习交流
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四、废水处理
• 在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多 采用“预处理—厌氧—好氧”的处理方法，如下图：
PPT学习交流
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三：结晶
• 向溶媒相加入NaSCN,使红霉素以硫氰酸红霉素形 式结晶出来，之后经过烘干，再溶解在丙酮中， 然后结晶即可得到产品红霉素 •硫 •氰 •酸 •红 •霉 •素
PPT学习交流
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• 溶媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。比如说对 于头孢类原料药，如果注明溶媒结晶就是指原料药 最后的纯化步骤是通过溶解度的差异（比如药物在 同一种溶剂中由于温差带来的溶解度变化；或者由 于混合溶剂中的溶剂比例改变带来的极性差异引起 的溶解度变化），先将原料药制成溶液，再调节以 上性质使之析出（比如说先将原料药溶于水，再向 其中加入有机溶剂，使得药物溶解度变小而析出）， 这样的纯化手段称之为溶媒结晶。
PPT学习交流
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• 板框过滤，收集滤液，滤液通过管道输入收集罐 中，之后通过下图设备进行两级逆流萃取，使红 霉素从水相转移到溶媒相。
•碟片式 •高效离心机
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• 碟式离心机是立式离心机的一种，转鼓装在立轴上 端，通过传动装置由电动机驱动而高速旋转。转鼓 内有一组互相套叠在一起的碟形零件--碟片。碟片 与碟片之间留有很小的间隙。悬浮液（或乳浊液） 由位于转鼓中心的进料管加流
红霉素的制备工艺
红霉素生产工艺
2013-06-06
抗生素是微生物在其生命活动过程中产生的，对 某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类生理 活性物质。常将其习惯分类为1、β-内酰胺类如青霉素 类、头孢类等。
2、氨基糖苷类如链霉素、庆大霉素等。
3、大环内酯类如红霉素、麦迪加霉素等。
4、四环素类如四环素、土霉素类等。
红霉素是由红色糖多孢菌发酵产生的。该 菌以前称为红霉素链霉菌。生产上一般是将 其孢子悬液接入种子罐，种子扩大培养2次后 移入发酵罐进行发酵，发酵液经过预处理后， 再经溶剂萃取进行分离纯化，最后经浓缩结 晶干燥后的成品。
生产步骤一般为：红霉素产生菌的培养、红 霉素的生物合成、发酵、发酵液的预处理和 过滤、红霉素的提取、红霉素的精制。
废渣：主要是培养基中的营养废渣和发酵后产生的菌 渣。
废气：主要指在发酵过程中产生的有异味、有害的气 体。
在早期主要采用“混合稀释，再生化处理”的处理方法，现多采用 “预处理—厌氧—好氧”的处理方法。
用微波干燥法干燥湿料废渣，至干废渣 的含水量为８％～１２％，用复合蛋白酶 （木瓜蛋白酶和中性蛋白酶）酶解得到的干 废渣在７０℃～７５℃温度下进行灭酶１ ０～１５分钟。酶解液加工成多肽和氨基酸 产品或酶解残渣晾晒干制成花卉营养土 。
（一）、红霉素的发酵工艺过程：
沙土孢子
孢子培养 37℃,7~10天
母斜面孢子
孢子培养 37℃,7~10天
子斜面孢子
种子培养 35 ℃.1:1vvm60~70
一级培养液
种子培养 33~35 ℃,1:1.5vvm35~40h
二级培养液
发酵 31 ℃,1:1vvm 150~160h
发酵液
提取与精制
红霉素的发酵工艺及提取工艺
注射用红霉素
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谢谢！
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1、发酵液的预处理：向发酵液中加入碱式氯化铝沉 淀蛋白质，促进菌丝结团加快过滤。
2、有机溶剂萃取： （1）防止和去乳化：用酸性的十二烷基磺酸钠，在碱 性条件下留在水相中，使产品色泽有所改进。 （2）pH：发酵液碱化时控制pH在10±0.4的范围内。 （3）温度：控制提取过程的温度有利于提高萃取收率。
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红霉素的发酵工艺
(3) 培养条件： （1） 温度：红霉素发酵采用31℃恒温培养。温度过 高时，会产生红霉素C，红霉素C与红霉素A结构相似， 但毒性却是红霉素A的两倍， （2）pH：整个发酵过程中pH维持在6.6～7.2，菌丝生 长良好，发酵水平稳定。红色糖多孢菌最适生长pH为 6.7～7.0，而红霉素合成的最适 pH为6.7 ～6.9。
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红霉素的发酵工艺
（2）培养基 发酵培养基最适合的碳源为蔗糖、其次为葡萄糖、淀粉、糊
精。生产上常用葡萄糖和淀粉为混合碳源，效果与使用葡萄糖相 似。
氮源的代谢对红霉素合成影响很大，当适于菌体生长的氮源 耗尽时，菌体才停止生长并迅速合成红霉素。红霉素生产中一般 都用有机氮源，其中以黄豆饼粉、玉米浆为最佳。由于黄豆饼粉 菌时泡沫较多，故一、二级种子罐及后期补料用部分花生饼粉代 替，但全用花生饼粉则最终产品会出现带会现象。在发酵培养基 中加少量硫酸铵，可促进菌丝生长。
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红霉素的发酵工艺
(1)种子培养：
〈1〉生产孢子的制备：红色糖多胞菌斜面孢子培养 基由淀粉、玉米浆、硫酸铵等组成，孢子培养的温度 为37℃，湿度50﹪左右。母瓶斜面培养9d，子瓶斜面 培养7d。成熟的孢子呈深米黄色，色泽鲜艳、均匀、 无黑点，孢子瓶背面有红色色素。
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主要内容
1、红霉素的简介 2、红霉素的发酵工艺流程 3、红霉素发酵工艺中的废水及废渣的处理
简介
红霉素是由红霉素链霉菌所产生的大 环内酯系的代表性的抗菌素。主要对革兰 氏阳性菌具有抗菌性。 红霉素为白色或类白色的结晶或粉末； 无臭，味苦；微有引湿性。在甲醇、乙醇 或丙酮中易溶，在水中极微溶解。
压榨脱水
螺旋输送进料
一级气流干燥 （95℃）
冷却（室温）
二级旋风分离器
二级气流干燥
一级旋风分离器
装料
锅 炉 房
过 滤
目前市场上比较常用的是用硫氰酸红霉素其原有工艺如下
发 酵 液 加4％ 硫酸锌 板 框 过 滤
碱 化
调节 PH
溶媒 萃取
溶媒 再生 套用
废水 排放
离心 机分 离
晶体 烘干
过 滤
加入 NaSCN
溶媒 相
主要缺点为：
a.需要大量絮凝剂 红霉素过滤时消耗的絮凝剂主要是硫酸锌，并且硫 酸锌作为重金属，过滤菌渣不容易处理。 b.萃取工艺成本较高 红霉素萃取工艺需要消耗大量的复合溶媒，溶媒需 要大量的酸碱清洗再生，造成溶媒中残留红霉素 的损耗 c.离心机投资运行成本较高 萃取时需要大量的离心机进行离心分离，投资大能 耗高，并且由于是在溶媒环境中运行，非常危险。
100℃
压缩空气
一 级 冷 却 器
二 级 冷 却 器
三 级 冷 却 器
旋 风 分 离 器
加 热 器
40℃ 左 右 ， 器 精过滤掉>0.3um 器分 进 无菌空气 65-70%湿度 尘埃 过 过 发 酵尘埃<0.01um 滤 滤 过 滤 掉 5罐 10um尘埃 器蒸 蒸汽（含锈渣） 汽
总 过 滤 器
基于红霉素原有提取工艺的缺点，三达 公司立足自身资源，整合了膜技术、连续 离交技术以及EA（有机溶媒萃取吸收）技 术，开发出了一套全新的红霉素提取新技 术，新工艺采用超滤膜、树脂以及纳滤膜 技术来浓缩和纯化红霉素料液，替代了原 有的板框＋萃取来浓缩料液的工艺，可以 明显的降低红霉素生产成本，再结合新工 艺的后续纯化措施，可有效的提高红霉素 产品的质量，提高产品的竞争力。
临床上主要用于耐青霉素的金黄色葡萄 球菌感染及对青霉素过敏的金黄色葡萄球 菌感染。亦用于溶血性链球菌及肺炎球菌 所致的呼吸道、军团菌肺炎、支原体肺炎、 皮肤软组织等感染，此外，对白喉病人， 以本品及白喉抗毒素联用则疗效显著。
副作用 1、胃肠道反应，可有恶心、呕吐、腹痛及 腹泻，反应与剂量大小有关。 2、过敏反应，可有荨麻疹及药物热。 3、可引起肝脏损害，如血清丙氨酸氨基转 移酶升高，出现黄疸等。 4、静注或静滴乳糖酸红霉素可引起血栓性 静脉炎，静注发生的可能性较多。肌注局 部刺激性大，可引起疼痛及硬结，因此不 宜肌注。
废水中有机物的回收处理工段:主要是丙 酮的回收，初馏和精馏两道工序。 废液贮罐→粗馏再沸器→粗馏塔→冷却 器→精馏塔→精馏再沸器→精贮藏罐→冷 凝器→冷却塔→冷凝器→贮罐→装桶 通过以上的一系列处理，丙酮得到了回 收利用（回收的丙酮浓度达到96%以上）， 这样就节省了生产成本。
废渣处理系统
湿菌体 （含水80%～90%）
红霉素的几个代表药品
红霉素肠 溶胶囊
琥乙红霉素
红霉素红霉素眼药 膏 Nhomakorabea罗红霉素
红霉素软膏
红霉素生产工艺
1 空气净化 2 原料配比→种子罐 → 发酵罐 →发酵
原料： 碳源：玉米淀粉、食用葡萄糖 氮源：硫酸铵、 氨水C/N＝1：2 • 豆饼粉 碳酸钙、磷酸二氢钾、硫酸镁 丙酮、 水（工业用水2.85元/吨） 干酵母、淀粉酶、 糖化酶 • 菌种及活化菌种： 红色链霉菌 红色链霉菌 的菌丝体 红色链霉菌的孢子 菌种活化
曝气沉淀池
厌氧塔
产酸塔
二级气浮池
符合国家二级 排放标准的清水
排入下水道
调节池：作用是对不同时间或不同来源的废水进行混 合，使流出的水质比较均匀，调节池是不能除去污染物 的。 气浮池：利用气浮法来除去水中污染物，气浮就是利 用高度分散的微小气泡作为载体去粘附废水中的污染物， 使其密度小于水而浮到水面以实现固液或液液分离的过 程，常用的有加压溶气气浮和叶轮气浮。 产酸塔：通过酸化菌分解成挥发性脂肪酸、醇类、 乳酸、 二氧化碳、氢气、氨、硫化氢等。 厌氧塔：甲烷细菌利用乙酸或氢气和二氧化碳形成CH4。 曝气沉淀池：将空气中的氧强制溶解到混合液中的过程。
此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立 克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌 和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球 菌对本品易耐药。 作用机制主要是与核糖核蛋白体的50S亚 单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核 糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长， 抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂
适应症
适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿 结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染（包括非淋 病性尿道炎）、军团菌病、白喉（辅助治疗）及 白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌 （流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球 菌等）引起的呼吸道感染（包括肺炎）、链球菌 咽峡炎、李斯德菌感染、风湿热的长期预防及心 内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎，以及淋病、梅 毒、痤疮等。
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发酵罐：机械搅拌通风发酵罐 发酵罐灭菌：实消 装料系数：75％ 补料系统：采用的是电脑在线监控控制补料系统 发酵接种方法：火圈接种法、压力差法。 发酵周 期：一级1－2天，二级种子2天，三级 发酵2－3 天，周期6－7天。 • 发酵温度：32－33℃ • 发酵终点：PH升高、粘度增加、效价不再提 高
发酵液 滤渣 脱水干燥 肥料 超滤 连续立交除杂 纳滤浓缩 加碱或NaSCN
透析液
废液排放
晶体
丙酮溶解
水溶液 EA 工 序
三达公司红霉素提取 新工艺
加水再结晶
结晶过滤烘干
回收丙酮
废水处理
滞留 5小时 生产车间污水 栅格 一级调节池 滞留 3 天 一级气浮池 滞留 3.5 小时 二级调节池
氧化沟曝气池
药理作用
本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素近 似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、 绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、溶血性链球 菌、梭状芽孢杆菌 、白喉杆菌、炭疽杆菌等有强 的抑制作用。 对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳 杆菌、布氏杆菌、军团菌、脑膜炎双球菌以及流感 嗜血杆菌、拟杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等也 有一定的抑制作用。