新药药理毒理研究要点与申报要求--王念

主要药效学





检测指标的选择：反应药效学作用的药理本质； 指标要客观，尽量有图像或电子记录；指标要 灵敏。 剂量选择：必须做多剂量的药效反应，找出有 效剂量范围，至少要三个剂量组，能反应量效 关系。 对照组设计：阳性对照、模型对照、正常对照、 特殊溶媒对照。 阳性药选择：选用公认的，已批准上市的或药 典上记载的药理作用机制相同的药物。 结果评判：t检验、秩和检验、Ridit检验等。
新药研究相关新政


新注册分类1、2的药品，按照《药品注册管理 办法》新药的程序申报；新注册分类3、4的药 品，按照《药品注册管理办法》仿制药的程序 申报；新注册分类5的药品，按照《药品注册 管理办法》进口药品的程序申报。 申请人按照《药物研发与药品审评技术要求》 开展化学药品的药物研发工作，根据化学药品 新注册分类及《化学药品新注册分类申报资料 要求》（附件）提交申报资料。
新药研究相关新政


CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体 现出药理毒理专业在新药技术评价中的重 要性，对于建立良好的审评制度、科学的 审评模式和合理的新药风险控制机制都具 有重要意义。 在非临床有效性方面，难以用统一的指导 原则涵盖某一适应症的大多数受试物的有 效性研究，根据国际惯例，在有效性方面 不应建立过多的技术指南而限制药物创新。
新药研究相关新政


药物临床前研究应当执行有关管理规定， 其中安全性评价研究必须执行《药物非临 床研究质量管理规范》，并在获得《药物 非临床研究质量管理规范》认证的机构进 行。 药物研究机构应当具有与试验研究项目相 适应的人员、场地、设备、仪器和管理制 度，并保证所有试验数据和资料的真实性; 所用实验动物、试剂和原材料应当符合国 家有关规定和要求。
新药研究相关新政


省、自治区、直辖市食品药品监督管理部 门应当自受理申请之日起5日内组织对研制 情况和原始资料进行现场核查。 省、自治区、直辖市食品药品监督管理部 门应当在规定的时限内对申报资料进行审 查，提出审查意见。符合规定的，将审查 意见、核查报告及申报资料送交国家食品 药品监督管理总局药品审评中心，同时通 知申请人；不符合规定的，发给《审批意 见通知件》，并说明理由。
急毒试验研究


限度试验：针对毒性较小的药物，OECD和FDA 推荐的方法之一，最大特点是节省实验动物， 是最多用5只动物进行的序列试验，试验剂量 为2000mg/kg，特殊情况下也可使用 5000mg/kg. 近似致死量试验：大动物比如犬和猴常用此法， 剂量按照50%递增，设计多个剂量，每个剂量 给予一只动物，间隔剂量给药，测出最低致死 剂量和最高非致死剂量，用二者之间剂量给一 只动物，求出近似致死剂量范围。
新药研究相关新政

技术审评认为可以免做临床试验的，按照 本办法第八十二条的有关规定实施生产现 场检查。新增内容的原因是，现行做法是 “一报两批”，这样现场核查在审评之前进行， 导致企业负担很重。新的条款内容将免做 临床试验的品种的现场核查要求，后置于 审评之后。
新药研究相关指导原则
药物单次给药毒性研究技术指导原则
药代动力学
研究内容 1、药代动力学的数学模型。 2、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线 下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血 药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半 衰期（t1/2）等。 3、药物体内吸收、分布、代谢和排泄特征。 4、蛋白结合或药物的相互影响。 5、口服制剂生物利用度研究。
新药的药理研究
药理学
主要药效学
是否有效、为何有效 （协同、相加） •量效关系、时效关系 •毒理研究参考 •组方的合理性、必要性
药代动力学
吸收、分布、转化、排 泄
•优选给药方案 •临床合理用药指导参考
主要药效学

（参考自《新药药理毒理研究、分类及申报要求》---马玉奎，山东省药学科学院新药评价中心）
新药药理毒理研究要点及申报要求
药理中心 2016.3.2
主要内容
新药研究概述 新药的药理研究 新药的安全性评价 新药研究相关新政 新药研究相关指导原则 新药研究申报资料撰写及现场核 查要点介绍

新药研究概述
新药：


根据《药品管理法》及2007年10月1日开 始执行的新《新药品注册管理办法》，新 药是指未在中国境内上市销售的药品。对 已上市药品改变剂型、改变给药途径、增 加新适应症的药品亦属于新药范畴。 2015年10月14日，《改革化学药品注册分 类试点方案》，将新药定义为未在中国境 内外上市销售的药品，根据物质基础的原 创性和新颖性，新药分为创新药和改良型 新药。

药理毒理在新药研究中的地位

为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一
药理毒理与其他研究的关系


药理毒理与药学：建立在药学研究基础上， 影响因素有纯度、理化特性、剂型等 药理毒理与临床：药理毒理研究必须了解 拟临床用药情况，为临床研究提供必不可 少的依据，可依据临床需要，随时配合进 行研究


原则上，给药剂量应包括从未见毒性反应 的剂量到出现严重毒性反应的剂量，或达 到最大给药量。 在一些情况下，为获得更为全面的急性毒 性信息，可设计多个剂量组，观察更多的 指标，如血液学指标、血液生化学指标、 组织病理学检查等，以更好地确定毒性靶 器官或剂量反应关系。
长毒试验研究
结果观察 1、一般观察：一般症状、体重、摄食量 2、临床检验项目：血凝指标、血清生化、血 常规等 3、病理学检查：脏器重量、病理检查 4、统计指标：注意生理意义与统计学意义、 正常范围、个体数据

新药非临床和临床试验安全性评价 的局限性




动物试验的手段不完全适应新药安全评价，动 物缺乏主观感觉性质的毒性反应。 动物试验的数量有限，那些发生率很低的毒性 反应在少数动物中难以发现。 动物试验中常规试验所有的动物多系实验室培 养的品种，反应较单一。 动物试验中所用的动物多是健康的，而临床用 药病人可能同时患有多种疾病，而某种疾病往 往成为发生某种毒性反应的必要条件。
新药的安全性评价
安全评价 （毒理学）
一般/安 全药理
在治疗范围 内或治疗范 围以上剂量， 观察药物对 中枢神经系 统、心血管 系统及呼吸 系统的影响
长期毒性 急性毒性 特殊毒性
判断药物重 复给药的毒 性靶器官或 靶组织，为 临床不良反 应监测及防 治提供参考 统计计算 LD50或者观 察急性毒性 反应，为临 床提供参考 或进一步提 供剂量设计 依据 致癌性、遗 传毒性、生 殖毒性、局 部耐受性、 过敏、依赖 性、免疫毒 性等
主要药效学
模型建立的基本原则 1、模型动物一般要选用与人体解剖、生理反应 和技能类似的动物，不同动物模型选择不同的 动物。 2、以整体动物为好，至少有一种整体动物模型。 3、注意整体动物模型和各种体外模型的药理反 应之间的差别。 4、疾病动物模型一定与临床病症要相似，可多 采用自发性病变动物模型。

供试品：正式药效学试验最好采用能充分代表 临床试验拟用样品和/或上市样品质量的样品。 应采用工艺路线及关键技术参数确定后的工艺 设备，一般应为中试或中试以上规模的样品， 否则应有充分的理由。 动物及模型选择：主要药效学试验应当用体内、 体外两种以上方法获得证明，一类新药必须有 两种以上方法确证其疗效，即两种动物的同一 模型或两种动物不同模型。考虑动物年龄、品 系、性别和种属差异对药效学作用的影响。

药代动力学


受试动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动 物，至少一种动物与药学、毒性试验一致； 尽量在清醒状态下试验。 结果与分析：详述方法学；提供数学模型 和主要药代动力学参数、药代动力学试验 中有关吸收、分布、代谢和排泄试验的研 究结果；对出现的矛盾结果进行分析；对 临床给药剂量、次数、间隔、给药途径等 方案提出建议。
新药研究相关新政
新药研究相关新政

2015年11月6日，为贯彻落实《国务院关 于改革药品医疗器审评审批制度的意见》 （国发〔2015〕44 号）提出的开展药品上 市许可持有人制度试点工作及改革药品注 册分类工作的相关要求，食品药品监管总 局起草了《药品上市许可持有人制度试点 方案（征求意见稿）》和《化学药品注册 分类改革工作方案（征求意见稿）》。
一般/安全药理研究



中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主 活动、协调运动和催眠试验。 心血管系统和呼吸系统一般采用犬，研究 对犬呼吸、血压和心电的影响。 一般药理学的研究必须采用制剂进行。
急毒试验研究


半数致死量试验：一般大小鼠，通过预实 验找到Dm和Dn，然后在两者之间按照一定 的剂距（0.5-0.9之间），设计一系列剂量 组，每组10只动物，给药一次后观察动物 的死亡情况，一般连续观察14d，最后用 Bliss法统计出LD50. 最大耐受量试验：给予最大给药浓度，最 大给药体积仍然不引起动物死亡。
长毒试验研究


动物选择：常用大鼠、Beagle犬、猴，也用 小鼠、小型猪、新西兰兔。 剂量组别设计：一般为四组，供试品设高、 中、低三个剂量组，外加溶剂对照组，复 方制剂设单方对照组，高剂量要出现明显 毒性反应，低剂量最低等同于药效学起效 剂量。
长毒试验研究



动物数设定：啮齿类动物（大鼠和小鼠）≤3个 月长毒，每组至少30只动物，＞3个月长毒， 每组至少40只，非啮齿类每组至少10只动物。 给药途径：一般等同于临床用药途径，特殊情 况下可以更改途径，但必须尽可能暴露毒性， 而且要有药代数据支持。 给药周期：啮齿类主要是2、4、13、26w，最 长不超过26w；大动物一般为2、4、6、13、 26、39w长毒，最长一般为39w，同时停药恢 复2
新药在强调物质基础原创性和新颖性基础上，同时 关注临床价值的要求，改良型新药要求具有比改良 前具有明显的临床优势，如疗效提高、不良反应减 少、依从性提高，新的复方制剂应着重考察其处方 组成的合理性及必要性，且与相应的单方制剂相比， 具备明显的临床应用优势。 技术审评总体要求方面，重点对改良型新药的临床 可能获益程度包括对便利性和经济性等方面进行比 较优势考察，为节省资源，根据不同药物的特性及 基于对改变的风险评估，允许以现有已公开资料替 代部分数据或减免不必要的临床前及临床试验研究。