中国药品检验标准操作规范2010年版98异常毒性检查法

异常毒性检查法

1 简述

1.1 本法适用于《中国药典》2010年版二部附录Ⅺ C异常毒性检查法。

1.2 异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引入或其他原因所导致的毒性反应。

1.3 异常毒性检查法系将一定剂量的供试品溶液注入小鼠体内或口服给药，在规定时间内观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定的一种方法。供试品如不合格表明药品中含有超过正常产品毒性的毒性杂质，临床用药将可能增加急性不良反应。

2 实验材料和用具

2.1 天平精度0.01mg或0.5mg，供试品、试剂称量用；精度0.1g，小鼠称量用。

2.2 实验用具小鼠固定装置（包括小鼠固定器、支架）、注射器（1ml以下，精度0.01ml）、高压蒸汽灭菌器、秒表、大称量瓶、吸管、移液管和小烧杯。

2.3 试剂 75%乙醇、灭菌注射用水、氯化钠注射液或其它规定的溶剂。

3 供试品溶液的制备除另有规定外，用氯化钠注射液按各品种项下规定的浓度制成供试品溶液。

3.1 原料药

3.1.1 精密称取适量，置适宜容器中。

3.1.2 按规定浓度，加精密量取的一定量溶剂，搅拌使溶解。

3.2 注射液

3.2.1 用75%乙醇棉球消毒安瓿颈部或瓶塞。

3.2.2 精密量取一定量药液，置适宜容器中。

3.2.3 按规定浓度，加精密量取的一定量溶剂，混匀。

3.3 粉针剂

3.3.1 用75%乙醇棉球消毒安瓿颈部或小瓶瓶塞。

3.3.2 加入一定量规定的溶媒配成所需浓度，混匀。

除另有规定，如上述供试品不能完全溶解，应在使用时摇匀。

4 实验动物实验用的动物应从具备实验动物生产许可证资质的单位购进，供试用的小鼠应同一来源同品系，雌者无孕，健康无伤，毛色光滑，眼睛红亮、活泼，体重17~20g，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。做过实验的小鼠，不得重复使用。

5 用具的灭菌试验用玻璃容器、注射器、针头等与供试品及动物接触的用具，一般情况下应置高压蒸汽灭菌器内，121℃湿热灭菌30min。

6 检查法

除另有规定外，取上述小鼠5只，按各品种项下规定的给药途径，每只小鼠分别给予供试品溶液0.5ml，给药途径分以下几种。

6.1 静脉注射

6.1.1 捏住小鼠将其提起放入固定器内，固定，使鼠尾暴露在外。

6.1.2 扭转鼠尾，使静脉向上，取75%乙醇棉球擦拭注射部位，使其扩张并消毒。

6.1.3 一手捏住鼠尾，一手持注射器，针尖与鼠尾成一是一的角度(小于30°)刺入静脉，在4~5s内匀速注入供试品溶液（规定缓慢注射的品种可延长至30s）。如针头未插入静脉内，应重插；如药液有损失，应另取小鼠重试。

6.1.4 注射完毕后，拔出针头，用消毒棉按住注射部位轻轻按压，防止药液外漏。止血后，将小鼠放入鼠盒中，观察即时反应。

6.2 腹腔注射

6.2.1 一手握小鼠，用拇指、食指捏住小鼠颈背部，用无名指及小指固定其尾和后肢，腹部向上，头呈低位。

6.2.2 用75%乙醇棉球擦拭小鼠腹部的注射部位。

6.2.3 在下腹部离腹白线约0.5cm处将注射针刺入皮下，沿皮下向前推进3~5mm，然后刺入腹腔，此时有抵抗力消失的感觉，刺入后轻拉针筒，确认无血液或肠内容物流入后，推入供试品溶液。

6.2.4 注射完毕后，轻轻将针头旋转一定角度，缓慢拔出针头，防止药液外漏。将小鼠放入鼠盒内，观察即时反应。

6.3 皮下注射

6.3.1 握小鼠同腹腔注射法。

6.3.2 用75%乙醇棉球擦拭小鼠腹部（或背部）的注射部位。

6.3.3 皮下注入供试品溶液，可见注射部位出现泡状隆起。

6.3.4 注射完毕后，缓慢拔出针头，防止药液外漏。将小鼠放入鼠盒内，观察即时反应。

6.4 口服给药

6.4.1 握小鼠同腹腔注射法。

6.4.2 注射器接胃管灌注针头，从小鼠口角插入口腔内，经舌面沿上腭进入食管，进针2~3cm左右，如顺利，注入供试品溶液。

6.4.3 给药完毕后，拔出灌注针头，将小鼠放入鼠盒中，观察即时反应。

7 结果判定

7.1 除另有规定外，全部小鼠在给药后48h内不得出现死亡。

7.2 如有死亡时，应另取体重18~19g的小鼠10只复试，全部小鼠在48h内不得出现死亡。

起草人：余洋（辽宁省食品药品检验所）

复核人：王秀英（辽宁省食品药品检验所）

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