聚乙二醇衍生化磷脂与脂质体立体稳定性

表 面相 互 作用 的能 量 的平衡 和 Ｐ Ｇ链 在溶 液 中 自由运 Ｅ
动 的能 量有 关 ［。Ｂ ｌ ｔ ［ 电子 自旋共振 （ Ｓ 和 ５ ］ ｅｓ ｏ等 ６ ｉ ］ 用 Ｅ Ｒ） 光 密度测 量 法研 究 了水分散 体 中Ｐ Ｇ．Ｅ与卵磷 脂 的相 Ｅ Ｐ
互 作 用， 实 了构 象 云结 构 的存 在 。 证
ＤＰ Ｅ 二棕榈 酰磷脂 酰胆碱 （ Ｐ ） Ｐ在 ＤＰ 中有强 烈的形 成混 Ｃ
合 胶 团 的趋 势 。所 有浓 度 的 Ｐ Ｇ（２ ０ ） Ｐ Ｅ １０ ０． ＤＰ Ｅ和 大 于
８ ％摩 尔 分数 的 Ｐ Ｇ（０ ０ ． Ｐ Ｅ ５０ ） ＤＰ Ｅ则均 形成 分 离的薄 层
相 。表 明低浓 度 的短链 Ｐ Ｇ可形成 混溶 的脂 质双 层， Ｅ 最 适 宜用 作对 药物 载 体 的修饰 ， 在浓 度较 高 时易 使脂 质 而 双 层溶 解而 导致 药物 泄 露 。高分 子 量 的 Ｐ Ｇ可 使脂 质 Ｅ 体 更稳定 ， 分 子量 大于 ５ ０ 的Ｐ Ｇ在 某些 处 方 中不适 但 ００ Ｅ 用 ， 因可 能 在 于产 生 了相 分 离 。 原
２ 影 响 Ｐ Ｇ 衍生 化磷 脂脂 质体 稳定 性 的因素 Ｅ
２１ Ｐ Ｇ 分 子 量 ． Ｅ
单 体 的速 率较 快 。而 Ｐ Ｇ． Ｐ Ｅ ＤＳ Ｅ的强疏 水 作用 使其 结 合 率常 数 比 Ｐ Ｇ． Ｐ Ｅ大 。Ｐ Ｇ． Ｐ Ｅ Ｄ Ｐ Ｅ ＤＳ Ｅ和 Ｃ 。 的组合 膜 为 最 佳 的热 力 学 稳 定 配 对 … 】 ａ ｒ等 【 】 究 表 明 。Ｐ ｒ １研 ５
时发 现，％摩 尔分 数 以上 的 Ｐ Ｇ（０ ０ ３ ０ ）二棕 榈 酰 ７ Ｅ １０ ￣ ０ ０．
磷 脂 酰 乙醇 胺 （ Ｐ ） １ ％ 摩 尔分 数 的 Ｐ Ｇ（ ０ ０ ． ＤＰ Ｅ 和 １ Ｅ ５ ０）
脂 质 微 粒 （ 室 、 小 单 室 、大 单 室 脂 质 体 ）稳 定 性 较 多 ， 好 ：半年 后 Ｐ Ｇ． 脂 脂质 体在 缓冲溶 液 中释 出的 亲水 Ｅ 磷 性标 记 物小 于 ５ 在 血浆 中 ｔ２ ％， ｌ 长达 几天 ｆ ／ ｌ 。Ｌ ｔｉｇ ｒ ｉ ｎ ｅ ｚ 等｝】 ｌ制备 了＞ ０ ｈ 、１０ ２ ０ ｍ￣ ＜ Ｏ ｍ 的 ３ 粒 径 ７ ３Ｏｍ ５ ￣ ０ｎ Ｄ ７ｎ 种
油酰 磷脂 酰 乙醇 胺 ［ Ｐ Ｇ（０ ０ ．． Ｏ Ｅ （０４ ：， Ｍｅ Ｅ ２ ０ ） Ｐ Ｐ 】 ５ ：５５摩 Ｓ
尔 比） 成 的大 单 室脂 质 体 （ ＵＶｓ只 能 稍延 长 循 环 时 组 Ｌ ）
间 。 而 由 ＤＳ Ｃ、 Ｃ 和 Ｍ ｅ Ｅ ２ ０ ）Ｓ ＤＳ Ｅ 组 成 Ｐ Ｈ Ｐ Ｇ（０ ０ ． ． Ｐ
ＤＳ Ｃ、Ｃ 及 单 甲氧 基 聚 乙 二 醇 ２ ０ － 珀 酰 ． 榈 酰 Ｐ Ｈ ００琥 棕
随 Ｐ Ｇ分 子量 的增 加 （ ２ ０ 增 至 ５ ０ ） 延缓 Ｅ 由 ００ ０ ０， 其
脂质 体 中钙 黄 绿 素（ａｃ ｉ） 漏 的作 用 明显 增 强 ， 蔽 ｃ ｌｅｎ 渗 屏
Ｒ Ｓ对 脂质 体 的识别和 摄取 作用 也增 强 ｆ。Ｂ ｄ ． ｄ ｏ Ｅ ９ ｅ ｕＡ ｄ 】 等¨ ｕ 明增 大 Ｐ Ｇ． 脂 中 Ｐ Ｇ 的分子 量及其 结 合率 ｎ】 证 Ｅ 磷 Ｅ 能有效 抑制 脂质 体 的聚 集 。Ｐ Ｇ．Ｅ与 Ｐ Ｅ Ｐ Ｃ的混 合物 的 物 理状 态取 决于 Ｐ Ｇ．Ｅ中 Ｐ Ｇ的分 子 量， 种 物理 状 Ｅ Ｐ Ｅ ３ 态 分别 为：各组 分呈 可混 溶 的薄层 相 、 离 的薄 层相 及 分 混 合胶 团 。在研 究分 子 量分 别 为 １ ０ ３ ０ 、５ ０ 、 ００ ００ ０ ０ １ ０ ０的短 、中长 、长 链 Ｐ Ｇ对 脂 质 体稳 定性 的 影 响 ２０ Ｅ
的 Ｌ Ｖｓ Ｕ 在体 内却极 少 发生 Ｐ Ｇ衍 生 化磷 脂层 的化 学 Ｅ
破 坏 ， 环 时 间 显 著 延 长 。 可 见 ＤＳ Ｅ较 Ｐ Ｅ 与 Ｐ Ｇ 循 Ｐ ＯＰ Ｅ
（ ０ ０ 结合 的效 果 更优 。 ２０） ２４ Ｐ Ｇ． ． Ｅ 磷脂 脂质 体 的粒径
研 究 表 明 ， 不 同 的 Ｐ Ｇ． 脂 可 制 备 不 同粒 径 的 用 Ｅ 磷
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生国医药工业杂志 Ｃ ｉｅｅ ｏｒａｏ Ｐ ａｍａｅ ｔａｓ ０４３ （） ｈ ｓ ｕｎ ｌ ｆ ｈｒ ｃｕ ｃ ０ ．５１ ｎ Ｊ ｉｌ ２
聚 乙二 醇衍 生化 磷 脂 与 脂 质体 立体 稳 定性
丁劲松 ， 杨 敏， 陈 琼
（ 南 大学 湘 雅 二 医 院临 床 药 学 研 究 室 ， 南长 沙 ４ ０ １ ） 中 湖 １０ １
共价键 结合 形 成Ｐ Ｇ衍 生化 磷脂 ， Ｅ 能有 效地保 护 脂质 体，
使脂 质 体 物 理 、化 学 及 生物 稳 定性 大 大 提 高 。 实验证 明，Ｅ Ｐ Ｇ衍 生 化磷脂 能 降低脂 质 体 的渗漏 率， 减 少其 聚集 和 融合 ， 延长 有 效期 。在 体循 环 中则 可抑制 细 胞粘 附， 蔽Ｒ Ｓ 脂质 体 的识 别和摄 取 ， 长脂 质体 屏 Ｅ 对 延 体 内循环 时 间， 因此， 此类 脂 质体 又称 长循环 脂 质体 。如 用 二硬 脂 酰 磷 脂酰 胆 碱 （ Ｐ ） ＤＳ Ｃ 、胆 固 醇（ ＣＨ） 、胆 固 醇 ．． ３ 硫酸 酯 、二硬脂 酰磷 脂酰 乙醇胺（ Ｓ Ｅ ．Ｅ ２ ０ Ｄ Ｐ ） Ｇ ００ Ｐ 通过 冻融 法制 得 的链激 酶脂 质体 ， 和ＡＵ ｏ 比直接 使 ｔ － Ｃ－
摘 要 ： 述 了聚 乙二 醇 （Ｅ 衍 生 化 磷 脂 的 种 类 、 分 子 量 、用 量 等 对 脂 质 体 立 体 稳 定性 的 影 响 ， 明 了 Ｐ Ｇ 衍 生化 磷 脂 改 善 综 Ｐ Ｇ） 阐 Ｅ 脂 质 体 稳 定 性 的 机 理 ， 对 其 在 延长 脂 质 体 体 内循 环 时 间及 在 新 型 脂质 体 中 的 应 用 作 了简 要 介 绍 。 并 关 键 词 ： 乙 二 醇 衍 生 化 磷 脂 ； 脂 质 体 ； 立 体 稳 定 性 ； 长 循 环 聚 中 图分 类号 ：９ ４９ Ｒ４． 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ：１ ０ —２ ５２ ０ ）１０ ５ —４ ０ １８ ５ （０ ４０ —０ ５０
与脂质 体表 面接触 ， 包括 血浆 成分 的吸 附， 防止 脂质 体被 Ｒ Ｓ识 别和 摄取 ， Ｅ 甚至 在较 低浓 度 下就 能产 生很 强 的保
护 作用 。 这种 保护 作用 可 能同疏水 链与 脂质 体膜核 心或
用 药物 时分 别பைடு நூலகம்大 １ ．倍 和 ６１ ６３ ． 倍…。在 炎症 小 鼠模 型
性。
克服 以上不 足 ， 体稳 定 脂质 体应 运 而生 。立 体 稳定 脂 立
质体 是一种表面含 有天然或合 成聚合物 修饰 的类 脂衍生
物 的 新 型 脂 质 体 。 修 饰 聚 合 物 的 种 类 有 聚 乙 二 醇
（Ｅ 、聚 丙烯 酰胺 （ Ｐ 、聚 乙烯 毗 咯烷 酮 （ＶＰ 等， Ｐ Ｇ） Ｐ Ａ） Ｐ ） 其 中 Ｐ Ｇ 是最 常用 的一 种 。Ｐ Ｇ分 子与磷 脂 分子通 过 Ｅ Ｅ
体 的 保 存 。
Ｐ Ｇ． Ｅ 磷脂 在脂 质体 的脂 质双 分子 层表 面形 成聚合 物 保 护 层 ， 粒 子 间斥 力增 加 ， 而 使 脂质 体 稳 定性 增 使 从
收 稿 日期 ：０ ２ ．６ ２ ０ ￣７ １
作者简介： 丁劲 松 （９ ２ ， 男 ， 师 ， 从 事 药物 新 剂 型 及 其 生物 有 效 １７ ） 讲
１ 构象 云结构 ． ２ 具 有柔 韧性 和 亲水 性 的 Ｐ Ｇ聚 合物 在脂 质 体表 面 Ｅ 形成 的致密 “ 构象 云 ” （ｏ ｆｒ ｔ ｎ ｌ ｌｕ ｓ， 产生 ｃ ｎｏｍａｉ ａ ｃｏ ｄ） ｏ 可 较 大的 空间位阻 效应（ ｅｉｂ ｒ ｅ） ｓ ｒ ａ ｉ ， ｔ ｃ ｒ ｒ 抑制 其它高分 子物质
时， 聚合 物 衣层 厚度 约 为粒子 直径 的 １％时， 即 ０ 粒子 之 间
的斥 力就 足 以克 服 与其 它大 分 子或 粒 子的相 互 作用 ［。 ３ ］ 随 Ｐ Ｇ 分 子量 的 增 加， Ｅ 粒子 间 斥 力增 加 ， 脂质 体 也越 稳 定 。Ｎ ｅ ｈ ｍ等 ［ Ｘ射线 衍 射研 究 了含 ４ 摩 尔分数 ｅｄａ ４ ］ 用 ％ Ｐ Ｇ １ ０ ）磷 脂 的脂质 体 （ 脂 ：Ｈ 为 ２ １双 分子 层结 Ｅ （９ ０ 一 磷 Ｃ ：） 构和 粒子 间斥力， 果表 明， 该浓度 ， 合的聚合 物从脂 结 在 结 质 体表 面 伸 出大 约 ５ ］（ｎ ， 加 了 膜与膜 之 间的斥 ０ ￣５ ｍ） 增 力 。这有 效 地减 少 了脂质 体 聚集 、 融合 现象 的发 生， 并 抑制 脂质 体 与蛋 白、细 胞 的粘 附， 强 了其 体 内外 稳定 增
１ 水 化 膜 结 构 ． ３
１Ｐ ＥＧ衍 生化 磷脂提 高脂 质体 稳 定性 的机 制
１１ 粒 子 间 斥 力 ．
Ｐ Ｇ 的亲水 性可 使脂 质体 表 面形成 水化 膜 ， Ｅ 掩盖 脂 质 体表 面的疏 水性 结合 位 点， 降低 Ｒ Ｓ对脂 质体 的识别 Ｅ 和摄取 ， 延长 体循 环 时 间 ［】 ７ 。如 Ｐ Ｇ． Ｅ的疏 水性 长链 Ｉ ８ Ｅ Ｐ 有利 于将 分子插 入脂 膜 ， 亲水性 部分 则伸 展于脂 膜表 而 面， 在脂 质体 表面 形成较 厚 的水化 膜保 护层 ， 从而 提高脂 膜亲 水性 并造 成 空 间位 阻， 强稳 定性， 增 这种 作用 随 Ｐ Ｇ Ｅ 分 子量 增 加 而增 加 。水 化 膜保 护 层 的形 成增 加 了脂 质 体 的亲水性 ， 使脂质 体在 极性溶 剂 中更稳 定， 有利 于脂 质
性研 究。
Ｔ ｌ ７ ． ５ ４ ２ ２ ７ ４ ６ ０ ｅ ： ３１ ５ ２ ２ ２＊ ２ ５． ４３ ７２ ０
Ｅ ｍａ ：ｉｇｓ２ １ ６ ． ｒ － ｉ ｄｎ ｊ ２ ＠１ ３ｃｎ ｌ ０ ｏ
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中国 医药 工业 杂 志 Ｃ ｉ ｅｅ ｏ ｒ ａ ｏ ａ ｃ ｕｉ ｌ ２ ０ ． （ ） ｈ ｓ Ｊ ｕｎ ｌ ｆ ｈ ｒ ｅ ｔ ａｓ ０ ４ ５ １ ｎ Ｐ ｍａ ｃ ３
脂质 体 具 有靶 向、长 效 、可 降低 药物 毒性 及 增加
加 。理 论上 ， 离粒子 表面 Ｓ 距 处既存 在 着范 德华 引力 ， 又
存 在 着粒 子 间斥 力 ， 当斥 力大 于 或 等 于 引 力 时， 子稳 粒 定 ；反之 ， 脂质 体 聚集 。如 当 Ｓ 为粒 子直径 的 １１ 则 约 ／０
药物 稳定性 等 多方 面 的优 点 。 也存 在一 定的 不足和 问 但
题， 如脂质 成 分 易氧 化水解 、脂质 体 易 聚集 以及 脂质 体 进 入 血循 环 后 易被 网状 内皮系 统（ Ｅ ） 胞 快速 清 除 、 Ｒ Ｓ细 靶 向脂质 体在 体 内发挥 作用 前难 以保证其 完整 性等 。 为
中， 哚 美辛 的长 循环 脂 质 体 【 脂 酰胆 碱（ Ｃ） Ｃ ： 吲 磷 Ｐ ： Ｈ Ｐ Ｇ 衍 生化 磷脂 酰 乙醇 胺 （ Ｅ ． Ｅ ＝１： ． ０ １ １ Ｅ Ｐ ＧＰ ） ０５： ．６ 比 传统 脂质 体 （Ｃ ： Ｈ ： Ｅ １： ． ０ １ ） Ｐ Ｃ Ｐ ＝ ０５： ．６ 的清 除减慢 ， Ａ ０显著 增大， 明Ｐ Ｇ． ｃ 表 Ｅ 磷脂 衍 生物 能明显延 长脂 质 体 的 体循 环 时 间 。