聚乙二醇_脂质衍生物修饰对脂质体稳定性的影响
脂质体综述
中药脂质体摘要:药物治疗是肿瘤治疗的重要手段之一，但目前的一线化疗药物因为其毒性作用及多药耐药性限制了其临床应用。
而新型抗癌药物成本高昂、研发周期过长，无法满足临床需要。
因此利用新的剂型如脂质体，以提高药物疗效、降低毒性作用成为了研究的热点关键词:脂质体、肿瘤、靶向性、化疗脂质体(liposomes)是一种类似于生物膜结构的双分子层微小囊泡,可以包裹水溶性和脂溶性药物,主要材料是磷脂和胆固醇。
在给药系统研究领域中,脂质体非常引人瞩目,一是因为所用材料磷脂和胆固醇是生物细胞膜的主要成分,是机体内源性物质,具有良好的生物相容性和可降解性,无毒无免疫原性;二是脂质体的组成结构和生物细胞相似,易与细胞发生吸附、融合、脂交换、内吞而被细胞摄取;三是具有一定的弹性和变形性,比相同粒径的其他类型的纳米粒容易进入病灶组织,如透过肿瘤组织的毛细血管壁进入肿瘤组织[1]。
此外,脂质体表面还很容易进行修饰,如用聚乙二醇(PEG)修饰的长循环脂质体,用对特定组织或细胞有特异结合性的配基进行修饰的主动靶向脂质体,双层脂膜掺入胆酸盐之后形成的柔性脂质体,以及掺入带碱性脂质成分制备的用于基因转染的阳离子脂质体等[2]。
通过选用合适的磷脂成分以及调整磷脂成分、胆固醇的用量比例,还可以制备pH敏感、热敏感的脂质体,利用病变局部pH、温度等的改变而在该处选择性释放药物。
大量试验证据表明,脂质体作为药物载体,具有可以提高药物治疗指数、降低药物毒性、减少副作用、具有靶向性、可缓释长效以减少药物剂量、具脂质体细胞亲和性和组织相容性等特点。
中药脂质体的疗效是由脂质体所包裹的中药成分所决定的,目前脂质体主要用于包裹毒性大、不稳定或吸收效果差的中药,中药脂质体在抗癌、抗菌、免疫调节、酶系统疾病治疗、镇静方面以及肝炎治疗中都有所应用[3]。
脂质体具有的独特分子结构和理化性质使其具有如下特点:①靶向性。
脂质体能选择性地分布于人体内某些组织和器官，俗称药物导弹。
脂质体药物的结构或功能性成分的质量控制
脂质体药物的结构或功能性成分的质量掌控脂质体药物一般由活性成分、结构或功能性成分（包含脂质、非脂质）和其它辅料构成。
脂质中的磷脂用于形成脂质双分子层，胆固醇能够嵌入到磷脂膜中，调整膜的流动性，修饰磷脂（如聚乙二醇化磷脂）可以改善脂质体的理化性质或体内药代动力学行为。
另外，一些非脂质成分也可参加脂质体结构形成、稳定脂质体或给予脂质体新功能，同样应对其质量进行研究与掌控。
对于新辅料或超出常规用法用量的非活性成分，需供应充分完整的研究资料以支持其使用。
1、脂质体结构或功能性成分的表征对于合成或半合成的磷脂（如二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、氢化大豆卵磷脂等），应基于标准光谱、核磁共振、质谱或基于对照品的色谱等证明其结构，并明确脂质的构成（如各磷脂成分和脂肪酸的百分比、酰基侧链的具体位置、脂肪酸的不饱和程度）。
对于自然来源的磷脂混合物（如蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂），应供应重要磷脂成分的百分比范围，并对脂肪酸进行掌控。
对于修饰磷脂，如聚乙二醇化磷脂，聚乙二醇的分子量及分布、聚乙二醇和磷脂的连接臂、聚乙二醇的端基修饰等，可能显著影响脂质体药物的制备、体内外稳定性、脂质体的粒径和药物的释放等属性，应准确表征其结构。
2、脂质体结构或功能性成分的来源和生产应依据脂质体结构或功能性成分的类型、特征或来源供应相应的信息，并进行相应的质量掌控研究。
对于合成或半合成磷脂等结构或功能性成分，应确定起始原材料、合成工艺和纯化步骤，并对关键步骤、关键工艺参数以及中心产品进行适当掌控。
应供应起始原材料、其它原材料子、溶剂或试剂的质量标准。
对于自然来源的磷脂混合物和用于制备半合成磷脂的自然来源的起始原材料，应明确生物源（如鸡蛋）及其国家或地区、供应商等，并供应提取和纯化步骤的描述。
应供应动物蛋白、病毒去除和/或灭活的研究及验证资料，并合理掌控热原/细菌内毒素。
3、脂质体结构或功能性成分的质量标准磷脂或其它结构或功能性成分可能在非脂质体剂型中或类型显著不同的脂质体中使用，并具有药典标准或其它质量标准。
关于mPEG研究介绍
关于mPEG研究的介绍海格里斯科技(北京)有限公司生物材料研究部一、PEG研究的历史和现状聚乙二醇（PEG）是一种主链由两个亚甲基和一个氧原子重复构成的一种人工合成高分子材料，它既可溶于水，又可溶于一些有机溶剂，是美国食品与药物管理局（FDA）唯一认可的可用于食品和药物的人工合成高分子材料。
通过化学反应，它可以连接到其他一些分子或表面上去，形成与生物相容的保护膜。
这层保护膜可以降低生物体系（比如人体）对材料的排异性，大大降低蛋白质、细胞和病菌在材料表面的吸附，还能降低被肾脏清除的速率（因为它的体积较大）。
PEG是无毒的，它可在体内和体外使用。
如果PEG和其它一些聚合物（如萄聚糖）配合使用，可以形成含水的两相体系。
PEG不溶于yi醚和烷烃类化合物。
两端具有功能基团的聚乙二醇，由于其水溶性，无毒害，链的高度柔韧性和明确的化学组成，使之在交联或受限体系中得到了广泛的应用。
从PEG用作药物载体的历史看，人们大致可以把它分为两个阶段。
第一阶段，即所谓第一代PEG化学，这个阶段的特点就是所用的单甲氧基醚PEG(mPEG)分子量比较低，一般不超过10,000, 已经做过的许多蛋白质药物PEG化的工作都是通过第一代mPEG进行的。
而在试图合成分子量较高的mPEG过程中，其副产物，带双羟端基的PEG即双醇的含量较高，一般在5~10%之间，这是由于聚合反应过程中所含的水份引起的。
这种双醇副产物，会引起蛋白质的交联和聚集。
另外，低分子量的mPEG能够比较方便地进入蛋白质表面一般很难进入的区域，因此，其和蛋白进行偶合的选择性比较低，也会有副反应的产生。
例如，第一代mPEG的衍生物有mPEG-琥珀酰亚胺琥珀酸酯（SS），mPEG-琥珀酰亚胺碳酸酯(SC)和mPEG-三氟乙基磺酸酯(tresylate)。
当mPEG-SS和蛋白质的赖氨酸偶合时，生成的是稳定酰胺键，但mPEG和SS 连接的酯键很容易水解，生成带有免疫原性半抗原的PEG。
PEG的修饰作用
PEG的修饰作用PEG（聚乙二醇）是一种化学物质，具有多种修饰作用。
PEG可以降低表面能和粘度，提高润湿性和分散性，改善药物的稳定性和生物活性。
以下是PEG的主要修饰作用的详细介绍。
1.调节分子量及分散度：PEG是一种聚合物，其分子量可以通过聚合反应控制，从而调节其物理化学性质。
较高的分子量PEG具有较高的粘度和分散度，可以在高浓度下保持稳定的胶体系统。
而较低分子量的PEG则更容易溶解于水中，有利于药物的溶解和稳定。
2.改善药物的稳定性：PEG可以包裹住药物分子，形成一层保护壳，防止药物分子的氧化、臭氧化和光解等反应。
PEG还可以与药物分子之间形成氢键或范德华力，增强药物分子的稳定性。
此外，PEG还可以减少药物分子与环境中水分子或其他药物分子的接触，降低药物的降解速率。
3.增强药物的生物利用度：PEG可以改善药物的生物利用度，即药物被机体吸收和利用的程度。
PEG可以增加药物在溶液中的溶解度，提高药物在胃肠道中的溶解速度和扩散速率，从而提高药物的吸收效率。
PEG还可以作为胶束形成剂，将药物包裹在胶束内，提高药物在胃肠道中的稳定性和生物利用度。
4.改善药物的血液相容性：PEG具有良好的生物相容性和血液相容性，可以降低药物与血液成分之间的相互作用，减少血栓形成、蛋白吸附和免疫反应等不良反应。
通过修饰药物表面，PEG可以使药物在体内更长时间循环，并降低药物的毒性和副作用。
5.改善药物的组织相容性：PEG可以修饰药物分子的表面电荷、极性和亲水性，使药物与组织细胞及体液之间发生一定的相互作用。
PEG修饰后的药物可以减少组织器官对药物的排斥反应，提高药物在特定组织内的停留时间和渗透能力，从而提高药效。
6.提高药物的目标性：PEG可以与其它生物活性分子（如抗体、蛋白质或配体）结合，形成PEG-抗体或PEG-配体复合物。
这些复合物可以作为药物送达系统，将药物与靶组织或靶细胞结合，减少药物在体内的分布和代谢，增强药物对靶标的选择性和效力。
脂质体的研究进展
脂质体的研究进展摘要：脂质体作为一个新的剂型，以其强大的应用价值备受关注。
本文是对脂质体的种类和制备方法及其优缺点的一个综述。
关键字：剂型脂质体制备方法剂型研究是一个古老而大有前途的学术领域．中药制剂工艺落后，质量不稳定阻滞了中医药现代化的进程。
脂质体自20 世纪70 年代开始作为药物载体应用以来, 由于具有制备简单, 对人体无害, 无免疫原性反应, 易实现靶向性,可提高和延长药物疗效,缓和毒性,避免耐药性和改变给药途径等优点备受重视。
1.脂质体的定义和分类脂质体或称类脂小球、液晶微囊，是一种类似微型胶囊的新剂型，是将药包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体剂型，其内部为水相的闭合囊泡。
由于其结构类似生物膜，故又称人工生物膜。
脂质体主要是由双分子层组成。
磷脂(卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂)和胆固醇是形成双分子层的基础物质，再加入其他附加剂制备而成。
1．1普通脂质体早期的脂质体是普通脂质体。
是以磷脂、胆固醇为膜材料．以传统的方法(如注入法、薄膜分散法、冷冻干燥法、逆相蒸发法、水化法)制备而成的脂质体（1）。
1．2新型脂质体近年来,为使脂质体专一作用于靶细胞和提高其稳定性，药学工作者对其组成及其表面修饰进行了大量的研究，制备了如pH敏感脂质体，热敏脂质体，长循环脂质体，前体脂质体，光敏脂质体，磁靶向脂质体和受体脂质体等新型脂质体。
1．2．1 pH敏感脂质体 pH敏感脂质体是用含有pH敏感基团的脂质制备（9）。
加入台可滴定酸性基团的物质，应用不同的膜材或通过调节脂质组成比例。
可获得具不同pH敏感性的脂质体，pH敏感脂质体膜发生结构改变，促使脂质体膜与核内体／溶酶体膜的融合。
将包封的物质导入胞浆及主动靶向病变组织。
利用这种机制构建pH敏感脂质体可以治疗对不同pH敏感性的肿瘤。
1．2．2长循环脂质体用聚乙二醇衍生物修饰脂质体，可以延长体内循环时间，故称为长循环脂质体，又称隐形脂质体。
具有延长脂质体体内半衰期的作用（2）。
PEG缺点
做抗蛋白用途，为纳米颗粒在体内增溶
anti-PEG IgG，在多次应用PEG后，PEG的免疫原性会引起明显的体液免疫反应，通过B细胞分泌的中和抗体结合PEG后，经过PEG修饰的载体会被吞噬细胞识别和清除，其血液半衰期显著缩短，简而言之，PEG是越用性能越差的一种修饰物，之所以一直还用着，最重要一点是做生物纳米的都在用
（3）最后一点，也不光是PEG的问题，就是经过PEG修饰后，虽然表面zeta电位看上去被中和了，但是在部分应用与肿瘤细胞给药的场合，亲脂带正电的颗粒往往更利于吞噬，这时候PEG就是阻碍了，还要想办法断掉，所以催生了一坨长循环加肿瘤微环境相应的载体。
聚乙二醇修饰对固体脂质纳米粒胃肠道转运和体内消除的影响
聚乙二醇修饰对固体脂质纳米粒胃肠道转运和体内消除的影响第32卷第1期2011年2月同济大学(医学版)JOURNALOFTONGJIUNIVERSITY(MEDICALSCIENCE)VOI_32No.1Feb.,2011doi:10.3969/j.issnl008—0392.2011.01.035?基础研究?聚乙二醇修饰对固体脂质纳米粒胃肠道转运和体内消除的影响高哲,陈建(浙江大学医学院附属第一医院药剂科,杭州310003)【摘要】目的阐明不同含量和聚合度PEG修饰对SLN在胃肠道转运和体内消除的影响.方法溶剂扩散法合成蓉光标记不同含量和聚合度PEG修饰SLN,建立血样中PEG—SLN检测方法学,对大鼠灌胃后对PEG—SLN体内浓度经时变化进行考察.结果口服后1～2h,PEG含量和聚合度越高,体内浓度越低;至8h后,PEG含量和聚合度越高,体内浓度越高.结论PEG含量和聚合度提高减慢SLN在胃肠道内吸收,延长SLN体循环时间,在设计PEG—SLN制备处方时须综合考虑吸收,药物释放以及体内消除等多方面因素. 【关键词】聚乙二醇;固体脂质纳米粒;胃肠道转运;体内消除【中图分类号】R94【文献标志码】A【文章编号】1008—0392(2011)01—0035—05 TheinferenceofPEGmodifiedsolidlipidnanoparticlesonbiotransportingastr0intestinaltractandeliminationinvivoGAOzhe,CHENJian(Dept.ofPharmacy,TheFirstAffiliatedHospital,CollegeofMedicine,ZhejiangUniversity, Hangzhou310003,China)【Abstract】ObjectiveToclarifytheinfluenceofSLNmodifiedbyPEGwithdifferentcontentsand polydispersityonbiotransportingastrointestinaltractandeliminationinvivo.MethodsDiffe rentcontentsandpolydispersityofPEG—modifiedfluorescentSLNweresynthesizedbysolventdiffusionmethod,andthebloodsampledetectionmethodologywasestablished.Theconcentration—timeinspectionchangesofPEG-SLNinvivoinratsafteroraladministrationwereinvestigated.ResultsThehi gherthePEGcontentandpolydispersity1～2hrsafteroraladministration,thelowertheconcentrationinvivo.For8hrs,thehigherthePEGcontentandpolydispersity,thehighertheconcentrationinvivo. ConclusionTheincreaseofcontentandpolydispersityofPEGslowsdowntheSLNabsorptio ninthegastrointestinaltractandextendsthetimeofSLNinvivo.Itisnecessarytotakeintoaccountabs orption, releaseandeliminationinvivowhenPEG—SLNprescriptionwasdesigned. 【Keywords】PEG;solidlipidnanoparticle;biotransport;elimination固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)是继微乳,脂质体,聚合物纳米粒之后,发展起来的一种新型毫微粒类给药系统.它具有物理稳定性高,可以控制药物的释放,避免药物的降解或泄漏的优势,收稿日期:2010—11—01作者简介:高哲(1984一),男,药剂师,学士.E—mail:~**************35?同济大学(医学版)第32卷毒性低,生理相容性好,是一种很有发展前景的药物给药系统-3J.但SLN在体内对单核细胞吞噬系统(mononuclearphagocytesystem,MPs)有趋向性,使其在网状内皮系统(reticuloendothelialsystem,RES) 的分布增加,体内循环时间减少J.有研究发现通过聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)修饰SLN可以提高SLN在体内的循环时间,减慢消除].然而对于口服PEG修饰SLN后对胃肠道转运的影响还未见报道.本研究通过合成荧光标记不同含量和聚合度PEG—SLN,以SD大鼠为模型,检测口服PEG—SLN后在体内浓度变化,以期系统阐明PEG对SLN在胃肠道转运和体内消除的影响.1材料与方法1.1仪器硼旨酸(stearicacid,SA,上海化学试剂采购供应站),聚乙二醇一硬脂酸酯(PEG—SA,KaseiKogyCo., Japan),硬脂胺.异硫氰基荧光素嫁接物(Octadecy—lamine—fluoresceinisothiocyanate,ODA—FITC,自备, 制备方法见参考文献E6]),SD大鼠(浙江大学医学院实验动物中心),其他溶剂和试剂均为色谱纯或分析纯.荧光分光光度计(F一2500,HITACHICo., Japan),微粒粒度及表面电位分析仪(Zetasizer3000HS,Malvern,UK),冷冻干燥机(Freezone2.5plus, LabconocoCo.,USA),核磁共振仪(AC一80,Bruker Biospin,Germany).1.2方法1.2.1荧光标记PEG—SLN的制备精密称取硬脂酸60mg,ODA—FITC荧光嫁接物4.8mg,PEG 2000一SA(使与硬脂酸的比例分别为0.67%,1.3%, 2.0%,2.6%,mol/mo1),或不同聚合度的PEG—SA适量(使PEG1300一SA,PEG2000～SA和PEG2700一SA与硬脂酸的比例均为1.3%,moL/mo1),加入无水乙醇6mL,超声使完全溶解.以蒸馏水为分散介质,在70℃水浴,400r/min机械搅拌条件下,将有机相迅速注入60m1分散介质中,得PEG修饰荧光标记SLN分散液.以盐酸调节pH至1.2,使纳米粒絮凝,微孔滤膜过滤得到纳米粒沉淀.将纳米粒沉淀再分散至3ml0.1%泊洛沙姆188溶液中,探头超声处理,得到荧光标记不同修饰比例PEG2000一.36?SLN和不同聚合度PEG—SLN再分散液.1.2.2PEG—SEN核磁共振试验和修饰率取适量PEG—SLN溶于氘代氯仿中,作核磁共振检测得PEG—SLN的核磁共振氢谱.对PEG特征H峰(化学位移3.7)和CH特征'H峰(化学位移0.8)进行积分,并根据公式(1),(2)计算PEG含量摩尔百分比和修饰率:PEG特征.H峰面积PEG含量摩尔百分比i4xnx100%3(1)(n=PEG分子中(CHCH:O)基团数量)PEG修饰率=(PEG含量摩尔百~L/PEG用量摩尔百分比)x100%(2)1.2.3PEG—SLN粒径和Zeta电位取PEG—SLN再分散液,以蒸馏水稀释400倍,用微粒粒度与Zeta电位测定仪测定平均粒径和Zeta电位.1.2.4PEG—SLN血样测定标准曲线取适量PEG—SLN加至血液(含有肝素溶液抗凝)中形成脂质浓度为200ml的分散液.移取适量,用全血稀释至脂质浓度为5,10,25,50,100ml的标准分散液,水浴37℃孵育5min,加入同等体积乙腈,漩涡振荡3min混匀,8000r/rain,离心半径6cm,离心10min后取上清液,荧光分光光度法(Ex:495niil,Em:514am,slit:5nn1)测定,根据荧光值绘制标准曲线.'1.2.5PEG—SLN口服后胃肠道转运和体内消除取SD大鼠若干,随机分为两组,使每组大鼠为10只.实验前禁食12h.按照150mgPEG—SLN/kg的剂量分别给各实验组大鼠灌胃不同比例修饰(PEG2000一SA,0.67%,1.3%,2.0%,mol/mo1)和不同聚合度(PEG1300一SA,PEG2000一SA,PEG2700一SA,1.3%,mot/mo1)PEG修饰的SLN再分散液,分别于O,O.5,1,2,4,6,8,10,12h从尾静脉取血,肝素抗凝,按照1.2.4法分析测定.2结果PEG—SLN核磁共振氢谱,见图1.由图可见,经;PEG(Mwl300,2000,2700)修饰后的SLN图谱第1期高哲等:聚乙二醇修饰对固体脂质纳米粒胃肠道转运和体内消除的影响中同时有硬脂酸分子中CH,一基团特征峰(化学位移0.8)和PEG—SA分子中(CH2CH2O)基团特征峰(化学位移3.7),证明PEG已修饰到SLN表面.{1l.864208,,llII6420(b).'{86420.(e)图1PEG—SLN核磁共振氢谱(a:分子量1300PEG—SLN; b:分子量2000PEG—SLN;c:分子量2700PEG—SLN;d:硬脂酸;e:PEG2000一SA)Fig.1PEG—SLNNMR(a:Molecularweight1300PEG—SLN; b:Molecularweight2000PEG—SLN;c:Molecularweight 2700PEG—SLN:d:Stearicacid;e:PEG2000一SA)不同投量和聚合度PEG在SLN中修饰率计算结果见图2.采用溶剂扩散法制备对PEG—SA具有较高的修饰率.由图可见,PEG投量提高,PEG修饰率稳定为72%,当PEG投量增加到2.6%,mol/mol时,修饰率下降至58%,说明采用溶剂扩散法制备SLN对PEG—SA的包载有饱和趋势.PEG聚合度提高,修饰率略有下降,可能因为PEG的聚合度越大,空间位阻和在水中的运动黏度也就越大,不利于SLN对PEG的包裹.以溶剂扩散法制备的PEG—SLN,粒径和电位考察结果见表1.由表可见,随着制备处方中PEG2000一SA用量的增加,SLN粒径从200.3nm逐渐增至306.3nm.当PEG聚合度(Mw)逐渐变大, PEG—SLN粒径没有发生明显变化.SLN未经PEG修饰的粒径约为200nm,PEG链长的改变对SLN粒径影响不明显.SLN的粒径主要由所选用的脂质材料和制备方法本身性质所决定.各组的Zeta电位都也比较接近,约为一24mv左右.0.671-322.6AmountofPEG2000一SAadded(mo1%)(a)l30020002700MwofPEG—SAadded(1.3%.mol/mo1)(b)图2SLN对PEG的修饰率和PEG含量摩尔百分比Fig.2DecoraterateofSLNtoPEGandPEGcontent olpercentage,(a):DifferentdosagePEG—SAdecorate rate;(b):DifferentdegreesofpolymerizationPEG—SA decoraterate其中(a):不同用量PEG—SA的修饰率;(b1:不同聚合度PEG—SA的修饰率表1不同修饰l:l::ff1],不同聚合度PEG—SLN的粒径和Zeta电位Tab.1Differentmodificationproportion,differentdegree ofpolymerizationPEG—SLNparticlesize distributionandZetapotentialPEG修饰的SLN在血液中的平均回收率为32.1%,RSD<15%,具有良好的重现性.精密度测定RSD<15%,该血样处理方法满足后续试验要求.PEG—SLN在血样中标准曲线考察结果.由图37?一0_【III10苗0U64286421111OOOOO∞踮加∞∞∞如加加0/^0矗I.晤Qlu0IIIq日扛口_10昌IIlu0U64286421111OO0OO∞∞踟∞如∞如加m0/^0I10—0甚oIu∞吕导扫II同济大学(医学版)第32卷可见,PEG—SLN在血样中的线性方程分别为Y=3.56x一0.18(PEG2/XD—SA,0.67%,mol/mo1),Y=4.62x+8.11(PEG2(K10一SA,1.3%,mol/mo1),Y=6.96x一7.51(PEG2000一SA,2.0%,mol/mo1),Y=7.06x+7.61(PEG1300一SA,1.3%,moVmo1)和Y= 10.68x+1.84(PEG2700一SA,1.3%,mol/mo1).线性良好(,.>O.99),线性范围均为5—100II1l.大鼠口服不同含量(0.67%,1.3%,2.O%,mol/mo1)PEG修饰SLN后的体内浓度变化曲线见图3. 由图可见,PEG含量越低,口服1～2h后SLN浓度越高,说明PEG含量提高不利于SLN的胃肠道吸收. 因为PEG含量增加,覆盖于SLN表面的PEG侧链越多,越不利于SLN的淋巴转运,使吸收速率降低.至8h,PEG含量越高,其体内的消除速度越慢,说明PEG含量的提高有助于提高SLN的体循环时间.大鼠口服不同聚合度(Mw1300,Mw2000,Mw2700)PEG修饰SLN后的体内浓度变化曲线见图4.由图可见,PEG聚合度越大,在口服后1～4h,SLN浓度越小,说明PEG聚合度越大对SLN在胃肠道内吸收有阻碍.至12h,PEG聚合度越大,SLN消除越慢,表明PEG聚合度变大有利于PEG—SLN的"隐匿".图3口服后48h和12h不同含量PEG—SLN在血液中浓度变化曲线(=10)ig.3DifferentPEG—SLNcontentsinthebloodconcentrationchangeCalVEafter48hand12h(n=10)喜笔要薯lU墨耋U图4口服后48h和12h不同聚合度PEG—SLN在血液中浓度变化曲线(n=l0) Fig.4DifferentPEG—SLNdegreesinthebloodconcentrationchangecUrVEafter48hand12h(n=1013讨论本研究采用了一种新型的合成荧光素嫁接物——硬脂胺.异硫氰基荧光素作为荧光标记物.在38?N,N一二甲基甲酰胺(N,N—dimethylformamide,DMF)中,硬脂胺的氨基能与异硫氰基荧光素(fliaoresceinisothiocyanate,~rrc)发生加成反应,形成ODA.FITC.由于硬脂胺一FITC的疏水链和硬脂酸性质相近,具如加m0一..一_【II.∞i一\z∞0I10一丑IIDI10um8胁642O第1期高哲等:聚乙二醇修饰对固体脂质纳米粒胃肠道转运和体内消除的影响有较强亲和力,使两者能够紧密结合,不易分离,是理想的硬脂酸SLN荧光标记物J.通过水l生溶剂扩散法制备得到的PEG—SLN,其平均粒径为200.3～306.3nm,表面电位约为一24mv,与未经修饰的SLN相比,变化不显着.由于PEG亲水性较强,故在溶剂扩散法制备过程中更易趋向于极性较大的水性溶剂而富集于脂质表面.经核磁共振考察确认PEG成功嫁接到SLN表面.当PEG—SA的投量在12wt%以下时,PEG修饰率稳定在72%,说明通过溶剂扩散法制备PEG—SLN有效而简便.先前的研究已发现,PEG—SLN体内的循环时间较未经PEG修饰的SLN大大延长,具有长循环作用,而SLN主要通过淋巴吸收途径进入体循环J.外源性脂质通常在小肠内水解成脂肪酸和甘油酯,由肠黏膜一些脂蛋白结合形成乳糜微粒(cM)后,经淋巴吸收.脂质在淋巴液中的溶解度是影响淋巴转运效率和速度的重要因素.PEG作为一种亲水性较强的长链聚合物,对SLN修饰后使SLN表面亲水性增强,不利于SLN对脂蛋白的吸附,使SLN在淋巴液中溶解度降低,阻碍SLN的淋巴转运,导致SLN胃肠道吸收速度下降.PEG的含量越高,聚合度越大,胃肠道的吸收速度越低.经PEG修饰后微粒在体内具有长循环作用,主要与PEG修饰后SLN可以避免调理素等识别,防止被网状内皮系统(RES)的摄取有关.本研究表明,SLN表面PEG的含量越高,聚合度越大,其干扰蛋白吸附到SLN表面的能力越强,更有效地避免SLN被巨噬细胞吞噬.SLN中PEG含量和聚合度改变对药物的释放影响同样明显.已有报道,微粒中PEG含量的增大使药物的前期突释更为严重,释放的速率更快.主要由于PEG可以在微粒中构成一种分子核或分子通道,更有利于药物的扩散.PEG含量越多,这样的分子核或分子通道也就越多,则药物释放越快¨...综上所述,PEG含量和聚合度提高会减慢SLN在胃肠道内吸收,延长SLN体循环时间,加快药物的释放.因而对SLN进行PEG修饰须综合考虑吸收,药物释放以及体内循环时间等多方面因素,根据实际所载药物特性,选择一个最佳PEG聚合度和投量比例.【参考文献】BargoniA,CavalliR,CaputoO,eta1.Solidlipid nanoparticlesinlymphandplasmaafterduodenaladminis—trationtorats[J].PharmRes,1998,15:745—750. 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聚乙二醇及其衍生物的合成及其应用研究
聚乙二醇及其衍生物的合成及其应用研究背景介绍聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)是一种常用的生物相容性高的聚合物，因其分子结构中带有一定数量的氧原子，使得PEG材料具有很好的水亲性，在生物学领域广泛应用。
它不仅具有极好的生物相容性，而且具有强大的生物不可降解性、高度的可溶性和低毒性等优良特性，因此PEG及其衍生物引起了近年来生物材料学研究领域的广泛关注。
此外，PEG通过改变分子量、链长、化学结构和与其他低分子化合物的配合可增强其药物递送、成像和细胞表面定向识别能力等，因此PEG及其衍生物具有广泛的应用前景。
PEG的合成在医药领域中，PEG极易地与蛋白质等结合，被人体吸收，因此成为了生产药物和疫苗的主要原料之一。
PEG的合成方法有许多种。
其中一种常用的方法是环氧化反应法，通过环氧烷和环氧乙烷的开环反应，得到不同的PEG材料。
环氧化反应法存在短时间内合成量较少，且需要高成本催化剂的缺点。
另外一种合成PEG的方法是通过异氰酸酯反应法，将异氰酸聚乙二醇酯化制成，得到更为生物相容性的PEG材料。
此外，还有其他一些特殊的PEG合成方法，例如：以一元醇和一元醇酯化合成PEG、羰基化合成PEG等。
PEG的应用1.在制药方面的应用PEG在制药方面的应用主要表现在药物递送、药物控释、药物保护、药物分离以及制备新型药物的中。
例如利用PEG包裹药物，有助于药物在体内发挥作用，同时可保护药物不被身体器官代谢。
利用PEG改变现有的药物分子结构，可以增强药物在体内的稳定性和选择性。
2.在生物医学方面的应用PEG材料不仅在制药中可谓是“神器”，而在生物医学领域中也得到了广泛的应用。
例如，PEG可以用作生物材料的润滑剂、修复剂、构筑剂等，例如PEG骨水泥、PEG皮肤机、PEG心脏支架等。
同时，PEG可以用于制备生物芯片，可以精确地识别生命体中的分子。
3.在工业领域中的应用PEG也用于工业领域中的煤炭、钢铁、电子等领域。
脂质体面临的聚乙二醇_窘境_及其解决方法_张迪汇总.
脂质体面临的聚乙二醇“窘境”及其解决方法张迪1, 徐缓1*, 胡美娜1, 邓意辉2(1. 辽宁师范大学化学化工学院, 辽宁大连 116029; 2. 沈阳药科大学药学院, 辽宁沈阳 110016)摘要: 聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG) 因其优越的性能被广泛应用于脂质体等纳米载体表面修饰, 但随着研究的深入, PEG化脂质体也产生了相应的负面影响, 如PEG链抑制靶细胞对脂质体的摄取、妨碍pH敏感脂质体细胞内的“核内体逃逸”以及对同一动物体内重复注射PEG化脂质体诱发的加速血液清除 (acceleratedblood clearance, ABC) 现象等, 这些称为PEG“窘境” (PEG dilemma)。
PEG“窘境”为携载抗肿瘤药物的PEG化脂质体的靶向递送、包封基因和蛋白类药物的PEG化pH敏感脂质体发生有效的细胞内释放以及需要重复注射的PEG化脂质体都带来了严峻的挑战, 因此解决PEG“窘境”刻不容缓。
本文对PEG“窘境”的定义、分类和几种克服PEG“窘境”的方法进行了综述。
关键词: 聚乙二醇; 脂质体; 核内体逃逸; 加速血液清除中图分类号: R943.4 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2015) 03-0252-09“PEG dilemma” for liposomes and its solving approachesZHANG Di1, XU Huan1*, HU Mei-na1, DENG Yi-hui2(1. College of Chemistry and Chemical Engineering, Liaoning Normal University, Dalian 116029, China;2. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)Abstract: Polyethylene glycol (PEG) is extensively used to increasing the in vivo and in vitro stability of liposomes. However, PEGylated liposomes also produce some negative effects with further research, such aslow cellular uptake, poor “endosomal escape” of pH sensitive liposome (PSL) and accelerated blood clearance (ABC) phenomenon, and this situation is referred as the “PEG dilemma”. “PEG dilemma” posed severe challenges for the targeted delivery of PEGylated liposomes-loaded anticancer drugs, effective intracellular release of PEGylated PSL-encapsulated gene and protein drugs, and repeated administration of PEGylated liposomes. Therefore, it is urgent to solve the “PEG dilemma”. This review focused on the definition, classification of “PEG dilemma”, and discussed several possible approaches to overcome “PEG dilemma”.Key words: polyethylene glycol; liposome; endosomal escape; accelerated blood clearance聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG) 具有水溶性、柔顺性、无毒、免疫原性低和可生物降解等优点, 20世纪90年代开始研究人员将PEG-脂质修饰于脂质体表面,称为PEG化脂质体(PEGylated liposomes)。
聚乙二醇的应用
单甲氧基聚乙二醇(MPEG5000)与预先制备好的脂质体膜中的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)共价结合，制成SLs。后者在体外血浆中能稳定存在，其与血浆成分的吸附比不含MPEG的脂质体慢；体内
研究表明，与末修饰的t1/2最长的脂质体相比，SLs的血循环清除可减慢30％[5]。
1．2影响PEG立体位阻的因素
右，但从PEG一2000开始随分子增加，溶液的粘度增大，溶液的混匀程度下降，导致反应物无法充分接触，得到的产率也下降至65％左右。
N．N一二乙基苯胺是制备优秀染料、药物和彩色显影剂的重要中间体，传统合成方法是将定量的苯胺、氯乙烷放人装有液碱的高压釜中，夹套蒸气升温到120~C，压力1．2MPa时，停气。其后由于反应热产生，温度可升到215～230~C，压力达4．5～5．5 MPa，反应3h，出料用水汽蒸馏，得粗品，加苯二甲酸酐酯化，再进行一次蒸馏得成品。
药片等固体药物制剂配方中如加入适量大分子PEG可增加打片时药物的流动性，并提高主药的胃内溶解性最终有助于增加生物利用度。
PEG在医药行业的其它新用途包括：
PEG衍生物及其蛋白药物修饰的PEG材料介绍
PEG衍生物及其蛋白药物修饰的PEG材料介绍药物的聚乙二醇修饰即聚乙二醇化,是将活化的聚乙二醇通过化学方法偶联到蛋白、多肽、小分子有机药物和脂质体上是一种蛋白质工程分子修饰方法。
药物的聚乙二醇修饰可分为两个阶段。
第一阶段的修饰技术局限于应用相对分子质量低的单甲氧基聚乙二醇(<20000)。
常用的修饰剂有单甲氧基聚乙二醇琥珀酸琥珀酰亚胺酯(mPEG-SS)、单甲氧基聚乙二醇碳酸琥珀酰亚胺酯(mPEG-SC)等,通过酯键或三嗪环将聚乙二醇与药物分子偶联,这种非特异性的不稳定连接方式使得一个药物分子经常连接数个聚乙二醇分子。
但第一代聚乙二醇修饰药物通常表现出不稳定性、较大的毒性和免疫原性,生物活性、药代动力学的性质与原型药物没有本质的改变。
以应用相对分子质量高(>20000)聚乙二醇修饰剂为特征的第二阶段的修饰技术具有连接稳定、定点修饰、控释等特点,修饰后的药物具有更高的生物活性、更好的物理及热稳定性、更高的产品均一性和纯度。
但总得说来,蛋白药物PEG修饰技术中最大的问题就是无法实现定点修饰,修饰产物不均一,给分离纯化带来很大难度,也很大程度上阻碍了临床应用。
根据蛋白质的氨基酸性质和PEG衍生物的特点,科研人员开发了多种定点修饰的策略和方法。
有一些蛋白的N端对其生物活性起着重要作用,如果在N端实施PEG修饰则会使蛋白的生物活性丧失,因此将PEG修饰的位点转移至C 端则是一种有效的修饰策略。
一般选用mPEG-酰肼或mPEG-胺对蛋白质进行修饰,羧基的修饰位点包括天冬氨酸、谷氨酸及末端羧基。
mPEG-酰肼是近年来开发的又一种可与羧基特异性结合的修饰剂。
与赖氨酸相比,半胱氨酸在蛋白质中出现几率和数量很少,利用具有巯基反应活性PEG衍生物就可以实现蛋白定点修饰,但缺点是半胱氨酸的巯基通常处于蛋。
白的活性中心,修饰后会使蛋白活性损失较大。
对于没有半胱氨酸的蛋白则可以通过基因工程手段引入巯基反应位点。
聚合物修饰长循环脂质体研究进展
效果好且体内滞留时间长, 这种将主动与被动靶向相结合的双 重靶向性质, 有利于紫杉醇的体内靶向转运, 对恶性肿瘤的治 疗更 为有利。李占山等 [13] 将含有精氨 酸甘氨酸- 天冬氨 酸
( 收稿日期: 2008- 05- 29 修回日期: 2008- 09- 25)
中国药房 2008 年第 19 卷第 34 期
Ch ina Pharmacy 2008 V ol. 19 No. 34 2709
聚乙二醇 ( PEG ) 是水溶性、无生物活性、无毒的柔软线形
分子, 在体温时不熔但在体液中能渐渐溶解, 释放药物而发挥 作用, 可制成 PEG - 磷脂衍生物作为脂质体的成膜材料。常用 的 有 P EG- 磷脂酰胆碱 ( P EG - PC) 、P EG - 磷脂酰乙醇 胺
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聚乙二醇在新型药物制剂中的应用
聚乙二醇在新型药物制剂中的应用【摘要】聚乙二醇的英文名称缩写为PEG，其主要成分为环氧乙烷和水或者是乙醇组合而成，该梼杌是一种低分子量的水溶性聚醚。
聚乙二醇是中性无毒的高分子聚合物，自身具有着特殊的物理化和良好的生物相溶性，该药物主要被应用在药品的辅料当中，中英美等国家对其的应用是非常多的，除此之外该成分还被十分广泛的应用在制剂中。
下面文章主要就聚乙二醇在新型药物制剂中的应用进行详细的阐述。
【关键词】聚乙二醇；药物制剂；应用研究聚乙二醇在实际应用中最常见的几种类型为PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-4000、PEG-6000等，该物质被广泛的引用在新型药剂的制备当中，但是在对其进行应用的同时却也存在着相应的缺点就是当化学物质和蛋白质、多肽类的药物进行一起使用时将会对分子空间构造产生一定的影响，同时对生物化学性质也会带来相应的改变，使其体内半衰期得到了延长，让药物的溶水性提高，造成原来的免疫力下降，对药代动力和药效性质具有改良作用，有效提高了临床单位和应用效果。
1聚乙二醇的基本概念聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），其是由环氧乙烷与水或乙醇混合在一起形成一种分子量极低的一类水溶性聚醚。
结构式为：聚乙二醇是相对分子量在200~8000或者8000以上的乙二醇高聚物的总称，是用环氧乙烷与水或用乙二醇逐步加成聚合得到一种分子量极小的水溶性聚醚。
聚乙二醇既已溶于水中又可溶于很多的有机溶剂中，另外有很好的生物相容性。
另外，聚乙二醇在化学方面比较懒惰，可是通过端羟基激活后可直接键合蛋白质，键合之后可在修饰物质上体现出很多的优异特性。
2聚乙二醇修饰药物的优势剖析聚乙二醇修饰又叫做分子的PEG化（PEGylation），聚乙二醇装饰是以高分子材料的药物传递系统（DDS）为基础的，它在现代治疗学中成为不可缺少的一部分。
近几年我国一直加大力度来研究共轭化合物或纳米制剂，它是以高分子材料为基础的，被称作“聚合物治疗”。
PEG修饰化学药物的新方法
PEG修饰化学药物的新方法引言PEG〔聚乙二醇〕修饰是一种常见的化学修饰方法，可用于改善药物的水溶性、稳定性、靶向性以及药物在体内的代谢和排泄特性。
PEG 修饰的化学药物具有较低的免疫原性和毒性，因此在药物研究和开发中广泛应用。
然而，传统的PEG修饰方法存在一些局限性，例如反响的选择性、修饰效率以及合成步骤的繁琐。
为了克服这些问题，许多新的PEG修饰化学药物的方法被提出并逐渐得到应用。
本文将介绍一些最新的PEG修饰化学药物的方法及其在药物研究和应用中的潜力。
PEG修饰化学药物的传统方法传统的PEG修饰方法包括酯化、醚化和胺化等。
这些方法通过将PEG与药物分子上的活性官能团进行反响，实现PEG的共价连接。
然而，传统方法存在一些限制。
首先，反响的选择性不高，容易导致多个PEG分子连接在一个药物分子上，影响药物的活性和选择性。
其次，修饰效率相对较低，需要较长的反响时间和高反响温度。
此外，制备PEG修饰的化学药物的合成步骤繁琐，需要屡次纯化和结构表征步骤。
新的PEG修饰化学药物的方法及应用为了克服传统PEG修饰方法的限制，许多新的方法被提出并应用于PEG修饰化学药物的合成。
下面将介绍两种具有潜力的新方法。
1. 一步法点击化学点击化学是一种高效、选择性和快速的化学反响，可用于PEG修饰化学药物的合成。
通过在药物分子和PEG分子上引入点击化学反响的官能团，可以使它们在一步反响中高选择性地发生反响，形成稳定的连接。
例如，研究人员通过在药物分子上引入炔基官能团，而在PEG分子上引入偶联反响的亲疏水性官能团，使它们通过点击化学反响发生连接。
这种一步法点击化学修饰方法具有高反响效率、选择性和环境友好性，可以极大地提高PEG修饰化学药物的合成效率和质量。
2. PEG杂化纳米粒子PEG杂化纳米粒子是一种新颖的PEG修饰化学药物的方法。
该方法将药物与PEG修饰的纳米粒子结合，形成PEG杂化纳米粒子。
这种方法不仅可以提高药物的水溶性和稳定性，还可以通过调节PEG纳米粒子的大小和形状来实现药物的靶向输送。
聚乙二醇脂质体在肿瘤治疗中的价值
85-100 nm
多柔比星脂质体 粒径控制在 85-100nm
Opsonization, biodistribution, and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles
Int J Pharm, 2006, 307: 93− 102.
两组心脏事件发生率的比较
DOX
➢ PLD组患者发生心脏事 件的风险显著低于DOX 组（P<0.001）
PLD
➢ 当累积剂量>450mg/m2 时，PLD组的患者发生 心脏事件的风险并未增 加。
PLD心脏安全性明显优于DOX
主要内容
1 脂质体简介 2 聚乙二醇（PEG）脂质体 3 PEG脂质体在肿瘤治疗中的价值
脂质体的不足
1
2
稳定性差 储存期限短
脂质材料易 被降解，药 物易渗漏
3
易被网状 内皮系统 ( RES ) 迅速清除
聚乙二醇（PEG）修饰脂质体
聚乙二醇
极性的聚乙二醇增 强了 脂质体膜的亲 水性，减 少了血浆 蛋白与脂质体 膜的 相互作用，阻止网 状内皮系统细胞对 脂质 体的摄取，从 而延长了 脂质体的 体内循环时间。
度 ＞20倍
• 极大增强抗肿瘤活 性
• 逆转以 P-gp 膜蛋 白 泵为主导的多药 耐药Fra bibliotek人体中的作用途径
A.静脉注射进入血液循环保持稳定
B.避免被巨噬细胞识别摄取循环时间延长
C.穿过肿瘤血管内皮向肿瘤组织富集
D.多柔比星在肿瘤组织中释放作用
主要内容
1 脂质体简介 2 聚乙二醇（PEG）脂质体 3 PEG脂质体在肿瘤治疗中的价值
脂质体的稳定性研究及稳定策略
脂质体的稳定性研究及稳定策略摘要：脂质体作为药物传递系统, 在生物医学和药学领域中倍受青睐。
针对其化学、物理稳定性方面，国内外学者进行了大量研究，本文就其研究方法和已有的提高其稳定性的策略进行概述。
关键词：脂质体；稳定性；磷脂；粒径Abstract: The Liposome, as a drug delivery system, is widely acclaimed in the biomedical and pharmaceutical fields. In terms of its chemical and physical stabilities, domestic and foreign scholars have conducted a lot of research. The present review is aimed to overview those research methods and common strategies to improve the stability of liposomes.Keywords: Liposomes; Stability; Phospholipid;Particle size1 引言脂质体（Liposomes）是磷脂分散在水中形成的类球状的、包封一部分水相的、有单层或多层脂质双分子层的封闭囊泡。
其基本组成包括磷脂和胆固醇，药物包封或镶嵌在泡囊中构成脂质体制剂。
脂质体属于热力学不稳定体系，脂质的微粒形态、分布、相转变温度、动电电位的大小、流体学性质等显著影响其物理稳定性，而脂质的氧化、水解等是限制其化学稳定的主要因素，因而脂质体的稳定性研究在脂质体制剂的开发中具有重要现实意义。
据Chang等[1]的统计数据，截至2012年，已批准上市的12种注射脂质体制剂中4种为冻干固体制剂，包括AmBisome、Amphotec、Myocet、visudyne，说明其液体制剂的长期稳定性问题可能尚未能很好解决。
聚乙二醇在药物制剂中的应用
聚乙二醇在药物制剂中的应用聚乙二醇别名聚氧乙烯醇或聚氧乙烯二醇，系环氧乙烷与单乙二醇（或双乙二醇）在碱性催化剂催化之下聚合而成，分子质量因聚合度不同而异，通常在200～35 000之间，PEG 的性质随分子质量而变化，目前常见的PEG种类有PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG8000等。
药物溶剂PEG200、PEG300、PEG400、PEG600 系无色、略有微臭的粘性液体，化学性质稳定，安全低毒，故常作为药物的溶剂。
另外，为了增加难溶性药物的溶解度，常使用潜溶剂即乙醇、甘油、丙二醇、苯甲醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。
用于软胶囊剂软胶囊剂的囊材多以一定比例的明胶、增塑剂和水等组成，因此对蛋白质性质无影响的药物和附加剂均可填充。
如各种油类、液态药物、药物溶液、药物混悬液和固体药物等。
由于低分子质量PEG 能与水混溶，故是水溶性药物和某些有机药物很好的溶剂，如硝苯地平软胶囊。
目前，软胶囊剂多为固体药物粉末混悬在油性或非油性（PEG400 等）分散介质中包制而成。
另有报道，水合氯醛应用聚乙二醇作为溶剂可大大降低它对明胶蛋白的分解作用用于注射剂由于PEG200～PEG600 可提高难溶性药物的溶解度且对水不稳定药物有稳定作用，故可作为注射用溶剂。
单一以PEG 作为注射用溶剂的注射剂并不多见，如噻替哌注射液以PEG400 或PEG600作为溶剂，可避免噻替哌在水中的聚结沉降作用；盐酸苄去氢骆驼莲碱注射液以PEG200 作为溶剂，安全稳定，贮放2 a 保持不变。
但一般多用混合溶剂（潜溶剂），如以V (PEG300): V(苯甲醇): V (丙二醇) = 80:5:15 时可作为质量分数为5 % 黄体酮或睾丸酮注射液的混合溶剂，此2 种注射液经肌肉注射后，与体液接触即在局部析出药物沉淀，形成药物仓库，逐渐从组织中释放，具有长效作用，售商品有病毒灵注射液、安乃近注射液、痢菌净注射液、穿心莲注射液、菌毒杀星注射液等。
医用药用聚乙二醇衍生物
医用药用聚乙二醇衍生物医用药用聚乙二醇衍生物是一类在医疗领域广泛应用的化合物。
聚乙二醇（Polyethylene Glycol，PEG）是一种线性聚合物，通过与其他物质反应，可以形成各种不同的聚乙二醇衍生物。
医用药用聚乙二醇衍生物具有许多独特的特性和应用。
首先，它们具有惰性和稳定性，能够在体内长时间存在而不引起免疫反应或毒性效应。
这使得它们成为一种理想的药物输送载体。
药物可以通过共价键或非共价键与聚乙二醇衍生物结合，形成药物包裹的聚乙二醇纳米粒子或聚合物复合物。
这些复合物可以提高药物的稳定性，延长其血液循环时间，并在体内靶向输送药物到特定的病灶。
其次，医用药用聚乙二醇衍生物还可以调节药物的溶解度和释放速率。
聚乙二醇衍生物可以与药物静电或疏水相互作用，改变药物的溶解度和释放动力学。
这种调控有助于优化药物的疗效和生物利用度。
此外，医用药用聚乙二醇衍生物还可以用于改善药物的稳定性和生物可用性。
在药物研发中，一些药物因为其高代谢活性或不良的物理化学性质而难以应用。
通过将这些药物与聚乙二醇衍生物结合，可以提高药物的稳定性，改善其生物利用度和体内分布。
此外，医用药用聚乙二醇衍生物还具有良好的生物相容性。
聚乙二醇本身就是一种生物合成的天然聚合物，与生物体相容性极佳。
作为医用药物载体的聚乙二醇衍生物可以通过调节其分子量和结构来控制其在体内的降解速度和排泄途径。
这为其在临床应用中提供了更大的灵活性。
总而言之，医用药用聚乙二醇衍生物是一类在医学领域具有广泛应用前景的化合物。
其惰性、稳定性、调控药物特性、改善稳定性和生物可用性等特点，使其成为一种理想的药物输送载体和改善药物特性的工具。
在未来的研究中，我们可以期待更多有关医用药用聚乙二醇衍生物的研究和应用突破，为医学领域的药物研发和治疗提供更多的可能性。
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聚乙二醇-脂质衍生物修饰对脂质体稳定性的影响徐洋1, 石莉2, 邓意辉1*(1. 沈阳药科大学药学院, 辽宁沈阳 110016; 2. 辽宁省药物研究院, 辽宁沈阳 110015)摘要: 聚乙二醇-脂质(polyethylene glycol-lipid, PEG-lipid) 衍生物具有增加脂质体的稳定性、延长其血液循环半衰期、提高其肿瘤靶向效率及增强药物疗效等优势。
深入研究不同PEG-lipid衍生物修饰对脂质体的物理、化学和生物学稳定性的影响, 有利于解决目前PEG化脂质体存在的问题, 如静脉重复注射时引起的加速血液消除(accelerated blood clearance, ABC) 现象, 为开发新型靶向制剂奠定基础。
本文主要综述了PEG与脂质之间的连接键如酰胺键、醚键、酯键和二硫键, 脂质种类如常用的磷脂酰乙醇胺、胆固醇和二酰甘油, 脂质的性质即脂肪链长度与饱和度, PEG的端基如甲氧基、羧基、氨基, PEG的相对分子质量和PEG-lipid的摩尔比对PEG化脂质体在体内外稳定性的影响。
关键词: 聚乙二醇-脂质衍生物; 脂质体; 稳定性中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2011) 10-1178-09Effect of polyethylene glycol-lipid derivatives on the stabilityof grafted liposomesXU Yang1, SHI Li2, DENG Yi-hui1*(1. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China;2. Liaoning Institute of Pharmaceutical Industry, Shenyang 110015, China)Abstract: It is reported that polyethylene glycol-lipid (PEG-lipid) derivatives increase liposomes stability, prolong the blood circulation of liposomes, enhance their tumor-targeting efficiency, and improve drug efficacy.Therefore, it is of great importance to investigate the influence of modified PEG-lipid derivatives on the physical, chemical, and biological characteristics of liposomes for the promotion of dealing with the existed problems, such as the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon when repeated intravous injection at a certain time-interval, and developing novel targeted pharmaceutical preparations. In this review, the effects of mod-ified PEG-lipid derivatives were summarized in many aspects. It indicats that the chemical bonds (amide, ether, ester, and disulfide) between PEG and lipid, as well as the species of lipids, such as the commonly used phospha-tidylethanolamine, cholesterol, and diacylglycerol have substantial effects on the grafted liposomes stability in vitro and in vivo. Besides, the properties of lipids (the fatty acid chain length and saturation) and the groups (methoxy, carboxylic and amino) at the distal ends of the PEG chains were also considered to be important factors. In the end, the influence of the average molecular weight of PEG and the molar ratio of PEG-lipid de-rivatives in the total lipid were further focused.Key words: PEG-lipid derivative; liposome; stability收稿日期: 2011-05-09.基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (81072602).*通讯作者 Tel / Fax: 86-24-23986316, E-mail: dds-666@脂质体作为药物传递系统, 在生物医学和药学领域中倍受青睐。
但是普通脂质体存在融合聚集磷脂成分可与血液中的高密度脂蛋白的载脂蛋白A-1发生互换, 并激活补体系统引起包封药物的渗漏和脂质体的裂解[1, 2], 以及易被单核巨噬细胞系统 (mononuc-lear phagocyte system, MPS) 快速清除, 使药物不能到达靶部位有效发挥作用[3, 4]等问题。
在某种程度上限制了其在临床上的广泛应用。
1987～1988年在脂质体发展史上有了重要的突破, Allen等[3]和Gabizon等[4]发现将神经节单苷脂(monosialoganglioside, GM1) 插入磷脂双分子层中可有效延长脂质体的血液循环时间, 首次提出长循环脂质体 (long circulating liposome) 的概念。
1990年Blume等[5]和Klibanov等[6]尝试使用合成的聚乙二醇−脂质 (polyethylene glycol-lipid, PEG-lipid) 衍生物来增加其修饰脂质体的体内外稳定性, 并取得了里程碑式的研究进展。
由于GM1存在提纯与合成方面的困难、价格相对昂贵、临床大量使用时具有一定的免疫毒性等问题[7], 因此目前普遍使用价格相对较低、种类繁多、合成过程简单易行、质量可控、安全性高、生物相容性良好及修饰效果较佳的PEG-lipid 衍生物来修饰脂质体[6−9]。
PEG-lipid衍生物修饰可增加脂质体的物理、化学及生物学稳定性, 其机制可能是高柔顺性的PEG 分子在脂质体膜表面形成亲水层, 这种空间位阻效应可阻止脂质体之间的融合聚集, 减弱血浆成分对脂质体的破坏或识别与吸附作用, 从而降低MPS的摄取量, 延长血液循环半衰期, 提高肿瘤靶向效率, 增强药物疗效, 降低毒副作用[6−10]。
因此PEG-lipid 衍生物在脂质体膜表面的稳定性是影响其修饰效果的关键。
影响其稳定性的因素主要包括: PEG与脂质的连接键(如酰胺键、醚键、酯键和二硫键等)、脂质的种类[如磷脂酰乙醇胺 (phosphatidylethanolamine, PE)、胆固醇 (cholesterol, CHOL)、二酰基甘油(diacylglycerol, DAG) 和脂肪酸 (fatty acid, FA) 等]及脂质的性质(如脂肪链的长度与饱和度等)、PEG 相对分子质量和PEG-lipid衍生物的摩尔比等。
近年来的研究发现, PEG-lipid衍生物修饰也存在一些不能忽视的问题, 如静脉重复注射PEG化脂质体可加速血液清除(accelerated blood clearance, ABC) 的现象, 即向同一动物体内静脉重复注射(间隔几天) PEG化脂质体时, 第2次注射的PEG化脂质体在血液循环中被迅速清除, 肝脾分布量显著增加[11], 大大限制了其临床应用。
因此应综合考虑PEG化制剂的物理、化学及生物学稳定性和ABC现象等因素, 选择合适的PEG-lipid衍生物进行修饰。
关于PEG化脂质体ABC现象的研究进展及影响因素已有综述报道[11], 故本文主要就不同PEG-lipid衍生物对脂质体体内外性质的影响进行概述。
1 连接键对PEG-lipid修饰效果的影响1.1 不同连接键对聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺 (PEG- PE) 修饰效果的影响Parr等[12]用薄层色谱法测定了含有不同连接键的单甲氧醚聚乙二醇2000 (mPEG2000) 与棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺 (POPE) 形成的衍生物mPEG2000-POPE在37 ℃小鼠血浆中孵育24 h时的化学稳定性。
结果表明, 与酰胺键或氨基甲酸酯键相比, 琥珀酸酯键的稳定性略低。
mPEG2000与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 (DSPE) 以琥珀酸酯键相连形成的衍生物mPEG2000-S-DSPE (图1a) 修饰的由二硬脂酰磷脂酰胆碱 (DSPC) 和CHOL (摩尔比为55∶45) 组成的脂质体, 与37 ℃小鼠血浆孵育24 h 后, 摩尔比为5%的mPEG2000-S-DSPE在膜表面残留量约为90%。
进一步用同位素标记法测定24 h时脱落的[3H]mPEG2000和mPEG2000-S-[3H] DSPE的量, 前者脱落量约为10%而后者几乎为零, 这说明mPEG2000-S-DSPE从膜表面脱落主要是因为琥珀酸酯键的水解。
Figure 1 Structures of mPEG-S-DSPE (a) and mPEG-A-DSPE (b)Parr等[12]继续考察了分别向小鼠尾静脉注射普通脂质体、摩尔比为5%的mPEG2000-S-DSPE修饰或mPEG2000与DSPE以酰胺键相连形成的衍生物mPEG2000-A-DSPE (图1b) 修饰的DSPC/CHOL (摩尔比为55∶45) 脂质体的血液浓度和肝脾聚集情况。
结果表明, 24 h时普通脂质体的血液浓度约为注射剂量的 (0.2±0.1)%, 肝脾聚集量分别约为 (56.4±3.3)%和 (7.8±1.5)%; 而mPEG2000-S-DSPE或mPEG2000-A- DSPE修饰的脂质体的血液浓度则分别增至 (16.3±1.1)%和 (18.0±0.9)%, 肝脏聚集量降低到 (24.9±2.6)%与 (18.8±1.4)%, 分布在脾脏的量仅为 (1.60±0.1)%和 (1.41±0.1)%。