结直肠癌的folfox化疗方案

结直肠癌ห้องสมุดไป่ตู้FOLFOX 方案的形成与发展
结直肠癌 FOLFOX 方案经典药物:
1.氟尿嘧啶（5-Fu） 2.亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙、CF、LV ） 3.奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、OXA、乐沙定）
5氟尿嘧啶（5-Fu）
氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来， 是临床应用最广泛的药物之一。 氟尿嘧啶（5-Fu）为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药， 能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成 胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的 抑制作用。 5-Fu可在一定程度上提高结直肠癌根治手术的疗效，也有越来 越多临床研究结果证明：与单纯手术相比，5-FU为基础的辅 助化疗明显延长了结直肠癌患者的无病生存期（DFS）及总生 存（OS）。
以FOLFUHD方案为基础的 FOLFOX方案
FOLFOX3方案:OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2 civ （持续 静脉滴注）d1-2；q2w FOLFOX3方案OXA减量至85mg/m2，5-FU/LV用法同 FOLFOX2，以期获得较低的毒性反应，临床试验结 果显示其客观有效率20%，中位无进展时间6个月， 中位生存期10个月，3-4度中性粒细胞减少20%，2 度周围神经毒性13%。与FOLFOX2方案相比毒性反 应减少，但有效率降低，分析原因可能与OXA减量 或者病例选择有关。
结直肠癌FOLFOX 方案的 形成与发展
武警医院内三科 张蕊
结直肠
结直肠癌是我国最为常见的消化道恶性肿瘤之一， 据2016年最新发布的中国肿瘤统计（Cancer Statistics in China，2015）显示，我国结直肠癌 在过去的十年发病率呈逐渐上升趋势，其发病率和 死亡率均已跃居第三位。
以LV5FU2为基础的FOLFOX方案
FOLFOX5方案:OXA 100 mg/m2IVgtt 2h d1，CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5FU 600mg/m2 civ(持续静脉滴注) d1-2；q2w 为了探索更大疗效，从FOLFOX5方案开始OXA剂量 又逐渐加大，FOLFOX5方案在4方案的基础上OXA加 到100mg/m2，5-FU/LV用法不变。 为了获得更高疗效和较低的毒性反应，研究者尝试降 低5-FU的剂量以减少血液学毒性的发生率，并增加 OXA剂量强度，由此形成了随后的FOLFOX6、7方案。
LV 5FU 2两周方案及FOLFUHD方案
LV、5FU 2两周方案：CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1-2，5-FU 600mg/m2 civ(持 续静脉滴注) d1-2；q2w
FOLFUHD方案：CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.52g/m2 civ d1-2；q2w
◆1942年，氮芥在恶性淋巴瘤治疗上首次取得疗效，揭开了 肿瘤治疗新的篇章。20世纪50年代,最早的结直肠癌化疗临床 试验开始出现，医生们尝试在术中、术后使用氮芥、噻替哌 等药物，但未取得任何疗效。 ◆直到1957年Charles Heidelberger合成5-氟尿嘧啶（5Fu），为结直肠癌治疗突破提供了药物基础。20世纪70~80年 代针对结直肠癌辅助治疗进行了大量的临床研究，但未能得 出统一的结论。 ◆1978年Waxmans首次报道CF（亚叶酸钙）作为dUMP（磷酸脱 氧尿嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂可增强5-Fu的活性。 ◆20世纪80~90年代INT0089、NCCTG894651等多项研究支持5Fu/CF方案辅助治疗6个月成为当时Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标 准方案。
FOLFOX6、7 方案的形成
FOLFOX6方案：OXA 100 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 400 mg/m2 IVgtt d1，5-Fu 400mg/m2 bolus（推注）d1，5FU 2.4-3g/m2 civ(持续静脉滴注) 46h；q2w FOLFOX6方案是在FOLFOX4的基础上将OXA剂量提 高到100mg/m2，并将其LV5FU2方案中5-Fu维持给药 简化为2.4-3g/m2civ46h，把LV两日的推注量合并到第 一日，5-FU推注的次数从2次减到1次。取消5FU推注 可以减少中性粒细胞降低的发生，II期研究显示在二 线治疗有效率27%，无进展生存期5.3个月，中位生存 期10.8个月，3-4度中性粒细胞减少24%，3-4度外周神 经毒性16%。
奥沙利铂（Oxaliplatin、L-OHP、 OXA、 乐沙定）
Oxaliplatin（奥沙利铂，L-OHP）属于第三代铂化合物，它与 DNA单链的特定位点结合，实现链间和链内交联而阻止DNA 复制，导致癌细胞死亡。II期临床显示对5-Fu耐药大肠癌患者 单药有效率10％，毒性轻微，与5-Fu有高度协同作用。法国 GERCOD中心于1993年开始进行奥沙利铂与5-FU/LV组成的 针对结肠癌的时辰给药化疗方案的临床试验研究，即 FOLFOX方案。OXA分别与FOLFUHD 联合组成FOLFOX1、 2、3；与LV5FU2联合组成FOLFOX4、5。
FOLFOX 方案的「前身」
在众多的LV、5FU方案中，LV、5FU 2两周方案与 Mayo Clinic相比提高了有效率和无进展生存期，且安 全性好于后者。 另一项II期的临床试验显示5-FU持续静脉滴注替代静 脉推注与LV组成FOLFUHD方案，不影响疗效或增加 毒性。LV5FU2和FOLFUHD的低毒性使得其与新的药 物联合应用成为可能。
MOSAIC 研究是一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研 究，共入组 2246 例Ⅱ、Ⅲ 结肠癌的术后患者，随机 分到 FOLFOX４方案组和 DeGramont 方案组，2015 年发表在 JCO 上的结果显示，经过 9.46 年的随访， 两组的 10 年 OS 为 71.7%、67.1%，III 期患者获益更 显著，10 年 OS 分别为 67.1%、59.0%。 研究结果表明 FOLFOX4 显著改善患者无病生存期 （DFS），通过降低辅助化疗后前 3 年内的复发率并 转化为长期的 OS 获益。
Mayo Clinic方案
Mayo方案(Mayo Clinic Regimen)，包括CF 200mg/ m2〃d、5FU425mg/m2〃d , iv d1～5，每四周重复，用6次。 梅奥诊所 (Mayo Clinic)是世界著名私立非营利性医疗机构，于 1864年由梅奥医生在明尼苏达州罗切斯特市创建，是世界最具 影响力和代表世界最高医疗水平的医疗机构之一，在医学研究 领域处于领跑者地位。美国梅奥诊所虽被称为“诊所”，但实 际上是一所拥有悠久历史的综合医学中心。
以FOLFUHD方案为基础的 FOLFOX方案
FOLFOX2方案：OXA 100 mg/m2 IVgtt 2h d1， CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2 civ （持续静脉滴注）d1-2；q2w FOLFOX2方案尝试OXA减为100mg/m2，该方 案疗效确切，二线治疗有效率46%,中位无进展 时间7个月，中位生存期17个月，但毒性反应仍 较重，3-4度中性粒细胞减少发生率为46%，2-3 度外周神经毒性发生率为33%。
以FOLFUHD方案为基础的 FOLFOX方案
FOLFOX1方案：OXA 130 mg/m2 IVgtt 2h d1， CF 500 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 1.5-2g/m2 civ （持续静脉滴注）d1-2；q2w FOLFOX1方案的可行性研究显示其神经毒性 较著。
DeGramont方案
DeGramont方案(5-Fu/LV双周疗法 )：LV200 mg/m2.d，iv2h， dl~d2;5-Fu 400 mg/m2.d，先推注，接着5-Fu 600 mg/m2.d， 持续静脉滴注22h，d1~d2，q2w。 1997年法国的de Gramont组织协作组GERCOD提出LV与5-Fu推注 和连续灌注合用的48小时方案。经随机III期临床试验表明: De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但无延长总生 存期的证据。在 2010 年，NCCN 指南里删除了推注的 Mayo Clinic 方案。而 DeGramont 方案中添加奥沙利铂即就是后面 介绍的 FOLFOX4 方案。
以LV5FU2为基础的FOLFOX方案
FOLFOX4方案:OXA 85 mg/m2 IVgtt 2h d1，CF 200 mg/m2 IVgtt d1-2，5-Fu 400mg/m2 bolus（推 注）d1，5-FU 600mg/m2 civ(持续静脉滴注)22h d1-2；q2w
在II期二线治疗的试验中，FOLFOX4与FOLFOX3方 案疗效相近，有效率分别为21.6%和20.6%，无进展生 存期分别为5.1个月和4.6个月，总生存期分别为11.1和 10.6个月，两组病人毒性反应方面最主要区别在于中 性粒细胞减少发生率分别为36.9%和15%，分析认为与 FOLFOX4方案中5-FU的静脉推注有关。
甲酰四氢叶酸钙（亚叶酸钙、CF、LV ）
亚叶酸钙(CF、LV )是核酸合成的重要辅酶，本身对肿瘤没有 作用。自1978年Waxmans首次报道它作为dUMP（磷酸脱氧尿 嘧啶核苷酸）掺入的抑制增强剂而增强5-Fu的活性，被认为是 近20年来发现的最有效的生物调节剂。甲酰四氢叶酸钙与氟 尿嘧啶并用提高氟尿嘧啶的疗效。 LV主要通过与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和TS（脱氧胸 腺嘧啶核苷合成酶）形成稳定的三重复合物，从而抑制DNA 的合成，增强5-Fu对结直肠癌和其他肿瘤的细胞毒作用，临床 有效率18.8%~48%，比5-Fu单剂(7%~16.9%)有明显提高，中位 生存期也有所延长。 Lv给药2小时血中浓度可达到峰值，此时采用5-Fu静脉滴注， 使其不断的作用于癌细胞的S期，可增加抑制作用。两者联合 用药己成为结直肠癌化疗的基础用药。
FOLFOX 方案的「前身」
Mayo Clinic 方案和 DeGramont 方案是以 5-FU + LV（亚叶 酸钙）为基础的 FOLFOX 方案的基础。 这两种方案的不同之处是：Mayo Clinic 方案中的 5-FU 和 LV 都是静脉推注，而 DeGramont 方案中的 5-FU、LV 则以静 脉滴注为主。
结直肠癌的化疗
化疗在结直肠癌的治疗中占有重要的地位:
早期结肠癌术后辅助化疗可以降低复发风险; 新辅助化疗则可以提高手术切除率，延长生存期; 对于无法手术切除的晚期结肠癌患者，姑息化疗 可以延长生存期，改善病人的生存质量。
因此，如何提高化疗疗效一直成为肿瘤学研 究的热点。
结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展
结直肠癌 FOLFOX 方案的形成与发展
20世纪90年代之前，尽管氟尿嘧啶静脉推注疗效较低，但一直 占据着结直肠癌化疗的主流。自从meta-分析得出LV可以增强 5-FU疗效后，LV与5-FU的联合方案得到不断发展和完善。 在亚叶酸钙和 5-FU（氟尿嘧啶）联用的基础上加用不同剂量 的 OXA 所组成的一系列用于治疗结直肠癌的化疗方案称为 FOLFOX方案。 下面简单介绍一下FOLFOX方案的前身及发展历程。
1991 年 3 月至 1994 年 4 月，De Gramont 教授对 448 例晚期大肠癌患者进行了随机分组对照研究，分为 A 组 Mayo Clinic 方案，B 组 DeGramont 方案，两组治 疗一直进行到疾病出现进展，研究结果如下：
A组
有效率 (CR+PR) 疾病进展时间 (TTP) 总生存期 (OS) Ⅲ-Ⅳ 度毒性反应 14.4% 22 周 56.8 周 23.9%
B组
32.6% 27.6 周 62周 11.1%
FOLFOX 方案的「前身」
结果显示，DeGramont 方案比 Mayo linic 方案疗效高，且骨 髓毒性、消化道毒性明显降低。自此，静滴 LV 全面取代推注 的用法。
代表方案为： LV 5FU 2（简化的LV/5FU双周方案） FOLFUHD方案