抗菌药物耐药性的产生及遏制耐药性微生物的对策(一)

抗菌药物耐药性的产生及遏制耐药性微生物的对策(一)

【摘要】目的合理使用抗菌药，减少耐药性的产生，阻滞耐药性感染的传播。方法从耐药性产生及蔓延的规律研究制定遏制耐药性的方法。结果耐药性的产生，医院是重要环节，医院应该遏制和控制多重耐药性微生物的高发比例，建立良好的微生物实验室，不要为了预防感染而使用抗菌药，加强PK/PD的研究,关闭或缩小MSW。结论抗菌药耐药性是一种自然的生物学现象，是细菌等微生物受到抗菌药物使用的选择性压力的反应。因此，遏制耐药性发生的根本方法是减少抗菌药物不必要、不适当或不合理的使用。【关键词】抗菌药；耐药性的产生；抗菌药的PK/PD

耐药性(resistance)是微生物对抗菌药物的相对抗性，是微生物进化过程的自然界规律，也是微生物耐药基因长期进化的必然结果。由于抗菌药物杀死了敏感菌群，而对耐药菌的存活和繁殖无效，所以耐药性是过度使用和滥用抗菌药的必然后果。

当前，耐药菌的产生和蔓延已经成为世界性问题。如肺炎、结核病和疟疾等，由于其微生物对许多现有药物产生了耐药性而变得越来越难以治疗。耐药性是如何形成和发展的？如何遏制这一威胁？已经成为全球关注的热点问题。

1耐药性的类型

耐药性分为：天然耐药性、获得耐药性、多重耐药性以及交叉耐药性〔1〕。

天然耐药性，又称原发性耐药性，遗传性耐药性,内源性耐药性,它决定抗菌谱。如全部肠杆菌科细菌对大环内酯类、克林霉素、利萘唑酮、奎奴普丁和莫匹罗星；鲍曼不动杆菌对氨苄西林、阿莫西林和第一代头孢菌素；铜绿假单胞菌对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、第一、二代头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松、萘啶酸和甲氧嘧啶；肺炎链球菌对甲氧嘧啶和氨基糖苷类；嗜麦芽窄食单孢菌对亚胺培南；沙雷菌属对氨苄西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、第一代头孢菌素、头孢呋辛和多黏菌素E均属天然耐药。天然耐药性是某种细菌固有的特点，其原因可能是此类细菌具有天然屏障，药物无法进入细菌体内或由于细菌缺少对药物敏感的靶位所至。

获得性耐药性是在微生物接触抗菌药物后,由于遗传基因的变化、生存代谢途径的改变而产生的耐药性。获得性耐药性可分为相对耐药性(又称中间耐药性)和绝对耐药性(又称高度耐药性),前者是在一定时间内MIC逐渐升高,后者即使高浓度也没有抗菌活性,如耐庆大霉素的铜绿假单胞菌〔2，3〕。

获得性耐药性又有社会获得性耐药性和医院获得性耐药性之分。常见的医院获得性耐药菌株为耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌（VRE），多重耐药菌有克雷伯杆菌属、肠杆菌属以及假单孢菌。常见的社会获得性耐药菌株有产β内酰胺酶的大肠杆菌属、耐阿莫西林的卡他莫拉菌，耐药肺炎球菌，多重耐药结核杆菌、沙门菌属、志贺菌属、弯曲菌属以及耐青霉素淋病奈瑟菌属。

医院获得性感染，仅在美国一年就有40，000病例死亡，几乎都是由耐药菌所致；国内对2000～2001年从13家医院分离的805株革兰阳性菌进行耐药监测。结果,MRSA检出率为37.4%,其中医院获得性耐药菌株的检出率为89.2%，社会获得性耐药菌株为30.2%;MRSE为33.8%,耐青霉素肺炎球菌（PRSP）为26.6%,屎肠球菌(AREF)对氨苄青霉素耐药率为73.8%。大肠杆菌对各种喹诺酮类呈交叉耐药,耐药率高达60%。

多重耐药性是指同时对多种抗菌药物发生的耐药性。是外排膜泵基因突变和外膜渗透性的改变及产生超广谱酶所致〔4，5〕。最多见的是耐多药结核杆菌和耐甲氧西林金葡菌,以及在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,仅对青霉烯类敏感;嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。

交叉耐药性是指药物间的耐药性互相传递,主要发生在结构相似的抗菌药物之间。如目前大肠杆菌对喹诺酮类的交叉耐药率已超过60%。

2耐药性的产生及蔓延

细菌耐药性可通过在某一核苷酸碱基对发生突变，导致抗菌药物作用靶位的改变，或通过细菌DNA的全部重排，包括倒位、复制、插入、中间缺失或细菌染色体DNA的大段序列的“转座子”或插入顺序来完成，也可由质粒或其他遗传片段所携带的外来DNA片段，导致细菌产生耐药性〔4〕。

质粒是一种染色体外的DNA，耐药质粒广泛存在于革兰阳性和阴性细菌中，几乎所有致病菌都有耐药质粒。因此通过耐药质粒传递的耐药

现象最为主要，也最常见。耐药质粒有两种主要类型，即接合型质粒和非接合型质粒。接合型质粒的耐药因子包括具有一个至数个耐药基因，通过改变细菌细胞壁或细胞膜的通透性，或阻断抗菌药到达作用靶位等作用，使细菌对抗菌药产生耐药的决定因子，以及负责耐药因子转移时所需物质的制备和合成的耐药转移因子。非接合型质粒的耐药因子仅有耐药决定因子而无耐药转移因子，故不能通过细菌接合转移。

抗菌药有多种类型，但细菌在抵抗各个药物的作用时，可通过一种或多种途径对一种或多种不同类型的抗菌药产生耐药性。主要有：（1）产生药物失活酶或钝化酶。如β内酰胺酶(β-lactamase)使β内酰胺类抗菌药的酰胺键断裂而失去抗菌活性〔4，6〕。目前最重要的β内酰胺酶是超广谱β内酰胺酶(ESBLs)、染色体异型酶(AmpC)和OXA。ESBLs 主要由质粒介导,大约有160余种，分为TEM、SHV、OXA等类型。TEM 型由广谱酶TEM-1和TEM-2的基因发生突变，造成1～4个氨基酸改变形成的一系列酶蛋白，目前大约有70余种。SHV型有30余种，由广谱酶SHV-1的基因发生突变，造成1～4个氨基酸改变而形成。OXA型有13种，主要的水解底物是苯唑西林，故又命名为OXA，是来源于OXA-1、OXA-2和OXA-10三种基因发生突变所至。ESBLs主要在肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中发现，在肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属等其他肠杆菌科及铜绿假单胞菌中也多有发现。ESBLs导致细菌对第三代头孢菌素、氨曲南及第四代头孢菌素耐药。AmpC既可由染色体介导,

也可由质粒介导,因对头孢菌素水解率高于青霉素类,故又称为头孢菌素酶,迄今已达30余种，已报道〔7～9〕的质粒介导AmpC型酶有MIR-1、ACT-1、CMY-2、LAT-1、LAT-2等;OXA是ESBLs酶的一种，又称金属β内酰胺酶或碳青霉烯水解酶，能灭活青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗菌药,甚至能灭活酶抑制剂,包括克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等。氨基苷类钝化酶是细菌对氨基苷类产生耐药性的最常见也是重要的机制。许多革兰阴性杆菌、金葡菌和肠球菌属等均可产生钝化酶，对氨基苷类分子结构中的氨基糖分子的活性基因进行修饰而使之失去抗菌作用。目前已知有乙酰转移酶(AAC)、磷酸转移酶(APH)和核苷转移酶(AAD或ANT)3类钝化酶。不同的氨基苷类可为同一种酶所钝化，而同一抗菌药又可为多种钝化酶所钝化。这是因为一种抗菌药的分子结构中可能存在多个结合点所致。例如妥布霉素可为6种酶所钝化，庆大霉素可为5种酶所钝化，而阿米卡星则主要为一种AAC所钝化。（2）靶部位发生改变。细菌可改变抗菌药与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类和氨基苷类等药物不能与其作用靶位结合，也可阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力。细菌对大环内酯类的耐药主要是因为核糖体50S的腺嘌呤残基转录后甲基化，使药物不能与核糖体结合而抑制了蛋白质的合成。细菌核糖体30S亚单位的S12蛋白可发生突变，使链霉素不能与核糖体结合而导致耐药。革兰阳性菌可由于其青霉素结合蛋白(PBPs)的改变，使其与β内酰胺类抗菌药的亲和力降低，导致细菌耐药。例如肺炎链球菌可以从耐青霉素链球菌属