精细有机合成技术第六章

其以何种形式参加后继反应主要视卤烷结构而定。 由于碳正离子的稳定性顺序是：
+
CH2
~
+
CH2=CH-CH2
+
> R3C
>
+
R2CH
>
+
RCH2 >
+
CH3
因此伯卤烷不易生成碳正离子，一般以分子络合物
参与反应。而叔卤烷、烯丙基卤、苄基卤因有σ-π超共 轭或p-π共轭，则比较容易生成稳定的碳正离子，常以
第二节 烷基化反应的基本原理
此外还有一些其他类型催化剂，如：酸性氧化物， 分子筛，有机铝等。
酸性氧化物，如SiO2-Al2O3也可作为烷基化催化剂。 烷基铝是用烯烃作烷基化剂时的一种催化剂，其中 铝原子也是缺电子的，对于它的催化作用还不十分清楚。 酚铝〔Al(OC6H5)3〕是苯酚邻位烷基化的催化剂，是由 铝屑在苯酚中加热而制得的。苯胺铝〔Al(NHC6H5)3〕 是苯胺邻位烷基化催化剂，是由铝屑在苯胺中加热而制 得的。此外，也可用脂肪族的烷基铝（R3Al）或烷基氯 化铝(AlR2Cl)，但其中的烷基必须要与引入的烷基相同。
活泼碳正离子与芳烃形成σ-络合物，再进一步脱去
质子生成芳烃的取代产物烷基苯。
上述亲电质点（碳正离子）的形成反应中，H+总是 加到含氢较少的烯烃碳原子上，遵循马尔克夫尼可夫 (Markovnikov)规则，以得到稳定的碳正离子。
第二节 烷基化反应的基本原理
（2）用卤烷烷化的反应历程 Lewis 酸催化剂三氯 化铝能使卤烷极化，形成分子络合物、离子络合物或离 子对：
C-烷基化反应的可逆性也可由烷基的给电子特性加 以解释。给电子的烷基连于苯环，使芳环上的电子云密 度增加，特别是与烷基相连的那个芳环碳原子上的电子
云密度增加更多，H+进攻此位置较易，转化为σ-络合
物，其可进一步脱除R+而转变为起始反应物。
第二节 烷基化反应的基本原理
（3）烷基正离子能发生重排 C-烷基化中的亲电质 点烷基碳正离子会重排成较稳定的碳正离子。如用正丙 基氯在无水三氯化铝作催化剂与苯反应时，得到的正丙 苯只有30%，而异Βιβλιοθήκη Baidu苯却高达70%。这是因为反应过程 中生成的会发生重排形成更加稳定的。
第二节 烷基化反应的基本原理
（4）用醛、酮烷基化的反应历程 催化剂常用质子 酸。醛、酮首先被质子化得到活泼亲电质点，与芳烃加 成得产物醇；其产物醇再按醇烷基化的反应历程与芳烃 反应，得到二芳基甲烷类产物：
第二节 烷基化反应的基本原理
4. 芳环上C-烷化反应特点
（1）C-烷基化是连串反应 由于烷基是供电子基团，芳环 上引入烷基后因电子云密度增加而比原先的芳烃反应物更加 活泼，有利于其进一步与烷化剂反应生成二取代烷基芳烃， 甚至生成多烷基芳烃。但随着烷基数目增多，空间效应会阻 止进一步引入烷基，使反应速度减慢。因此烷基苯的继续烷 基化反应速度是加快还是减慢，需视两种效应的强弱而定， 且与所用催化剂有关。一般说来，单烷基苯的烷基化速度比 苯快，当苯环上取代基的数目增加，由于空间效应，实际上 四元以上取代烷基苯的生成是很少的。为了控制烷基苯和多 烷基苯的生成量，必须选择适宜的催化剂和反应条件，其中 最重要的是控制反应原料和烷基化剂的物质的量之比，常使 苯过量较多，反应后再加以回收循环使用。
第一节 概述
烷基化反应在精细有机合成中是一类极为重要的反应， 其应用广泛，经其合成的产品涉及诸多领域。最早的烷基化 是有机芳烃化合物在催化剂作用下，用卤烷、烯烃等烷化剂 直接将烷基引入到芳环的碳原子上，即所谓C-烷基化 （Friedel-Crafts反应，简称F-C反应）。利用该反应所合成的 苯乙烯、乙苯、异丙苯、十二烷基苯等烃基苯，是塑料、医 药、溶剂、合成洗涤剂的重要原料。通过烷基化反应合成的 醚类、烷基胺是极为重要的有机合成中间体，有些烷基化产 物本身就是药物、染料、香料、催化剂、表面活性剂等功能 产品。如环氧化物烷基化（O-烷基化）可制得重要的聚乙二 醇型非离子表面活性剂。采用卤烷烷化剂进行氨或胺的烷基 化（N-烷基化）合成的季铵盐是重要的阳离子表面活性剂、 相转移催化剂、杀菌剂等。例如，烷基酚聚氧乙烯醚是用途 极为广泛的非离子型表面活性剂（TX-10、OP-10），其可由 C-烷化及O-烷化反应生产。
第二节 烷基化反应的基本原理
3．C-烷基化反应历程 （1）用烯烃烷基化的反应历程 烯烃常用质子酸进 行催化，质子先加成到烯烃分子上形成活泼亲电质点碳 正离子；
用三氯化铝作催化剂时，还必须有少量助催化剂氯 化氢存在。AlCl3先与HCl作用生成络合物，该络合物与 烯烃反应而形成活泼的碳正离子；
第二节 烷基化反应的基本原理
第二节 烷基化反应的基本原理
工业上生产烷基苯时，通常采用的是AlCl3-盐酸络 合物催化溶液，它由无水三氯化铝、多烷基苯和微量水 配制而成，其色较深，俗称红油。它不溶于烷化产物， 反应后经分离，能循环使用。烷基化时使用这种络合物 催化剂比直接使用三氯化铝要好，副反应少，非常适合 大规模的连续化工业烷基化过程，只要不断补充少量三 氯化铝就能保持稳定的催化活性。
第一节 概述
3．O-烷基化反应 向醇羟基或酚羟基的氧原子上引入烷基，生成醚类 化合物的反应。如壬基酚聚氧乙烯醚的制备反应：
第二节 烷基化反应的基本原理
一、芳环上的C-烷基化反应 1．烷化剂 C-烷化剂主要有卤烷、烯烃和醇类，以及醛、酮类。 （1）卤烷 卤烷（R—X）是常用的烷化剂。不同的卤素 原子以及不同的烷基结构，对卤烷的烷基化反应影响很大。 当卤烷中烷基相同而卤素原子不同时，其反应活性次序为：
第二节 烷基化反应的基本原理
（2）C-烷基化是可逆反应 烷基苯在强酸催化剂存 在下能发生烷基的歧化和转移，即苯环上的烷基可以从 一个苯环上转移到另一个苯环上，或从一个位置转移到 另一个位置上，如：
第二节 烷基化反应的基本原理
当苯量不足时，有利于二烷基或多烷基苯的生成； 苯过量时，则有利于发生烷基转移，使多烷基苯向单烷 基苯转化。因此在制备单烷基苯时，可利用这一特性使 副产物多烷基减少，并增加单烷苯总收率。
（3）醇、醛和酮 它们都是较弱的烷化剂，醛、酮 用于合成二芳基或三芳基甲烷衍生物。
醇类和卤烷烷化剂除活性上有差别外，均特别适合 于小吨位的精细化学品，在引入较复杂的烷基时使用。
第二节 烷基化反应的基本原理
2．催化剂
（1）路易斯酸 主要是金属卤化物，其中常用的是AlCl3。 催化活性如下：
AlCl3＞ FeCl3＞SbCl5 ＞SnCl4＞ BF3＞ TiCl4 ＞ZnCl2 路易斯酸催化剂分子的共同特点是都有一个缺电子中心 原子，如AlCl3分子中的铝原子只有6个外层电子，能够接受 电子形成带负电荷的碱性试剂，同时形成活泼的亲电质点。
离子对的形式参与反应。仲卤代烷则常以离子络合物的 形式参与反应。
第二节 烷基化反应的基本原理
（3）用醇烷基化的反应历程 当以质子酸作催化剂 时，醇先被质子化，然后解离为烷基正离子和水：
如用无水AlCl3为催化剂，则因醇烷基化生成的水会 分解三氯化铝，所以需用与醇等物质量之比的三氯化铝：
烷基化反应的活泼质点是按下面途径生成的：
第二节 烷基化反应的基本原理
因此，无水三氯化铝应装在隔绝空气和耐腐蚀的密 闭容器中，使用时也要注意保持干燥，并要求其他原料 和溶剂以及反应容器都是干燥无水的。
第二节 烷基化反应的基本原理
（2）质子酸 其中主要是氢氟酸、硫酸和磷酸，催 化活性次序如下：
HF＞ H2SO4＞ P2O5＞ H3PO4 、阳离子交换树脂
用卤烷作烷化剂时，也可以直接用金属铝作催化剂， 因烷基化反应中生成的氯化氢能与金属铝作用生成三氯 化铝络合物。在分批操作时常用铝丝，连续操作时可用 铝锭或铝球。
第二节 烷基化反应的基本原理
无水三氯化铝能与氯化钠等盐形成复盐，如 AlCl3·NaCl, 其熔点185℃，在140℃开始流体化。若需要 较高的烷化温度（140～250℃）而又无合适溶剂时，可 使用此种复盐，它既是催化剂又是反应介质。
因此上述烷基化反应生成的是两者的混合物。 当用碳链更长的卤烷或烯烃与苯进行烷基化时，则 烷基正离子的重排现象更加突出，生成的产物异构体种 类也增多，但支链烷基苯占优的趋势不变。
无水三氯化铝是各种F-C反应中使用最广泛的催化剂。它 由金属铝或氧化铝和焦炭在高温下与氯气作用而制得。为使 用方便，一般制成粉状或小颗粒状。其熔点192℃，180℃开 始升华。无水三氯化铝能溶于大多数的液态氯烷中，并生成 烷基正离子（R+）。也能溶于许多供电子型溶剂中形成络合 物。此类溶剂有SO2、CS2、硝基苯、二氯乙烷等。
第六章 烷基化
第一节 概述
一、烷基化反应及其重要性
把烃基引入有机化合物分子中的碳、氮、氧等原子 上的反应称为烷基化反应，简称烷基化。所引入的烃基 可以是烷基、烯基、芳基等。其中以引入烷基（如甲基、 乙基、异丙基等）最为重要。广义的烷化还包括引入具 有 各 种 取 代 基 的 烃 基 （ — CH2COOH、—CH2OH、— CH2Cl、—CH2CH2Cl等）。
无水氟化氢的活性很高，常温就可使烯烃与苯反应。 氟化氢沸点19.5℃，与有机物的相溶性较差，所以烷基 化时需要注意扩大相接触面积；反应后氟化氢可与有机 物分层而回收，残留在有机物中的少量氟化氢可以加热 蒸出，这样便可使氟化氢循环利用，消耗损失较少。采 用氟化氢作催化剂，不易引起副反应。当使用其他催化 剂而有副反应时，通常改用氟化氢会取得较好效果。但 氟化氢遇水后具有强腐蚀性，其价格较贵，因而限制了 它的应用。目前在工业上主要用于十二烷基苯的合成。
采用无水三氯化铝作催化剂的优点是价廉易得，催 化活性好。缺点是有大量铝盐废液生成，有时由于副反 应而不适于活泼芳烃（如：酚、胺类）的烷基化反应。
无水三氯化铝具有很强的吸水性，遇水会立即分解 放出氯化氢和大量热，严重时甚至会引起爆炸；与空气 接触也会吸收其水分水解，并放出氯化氢，同时结块并 失去催化活性。
第二节 烷基化反应的基本原理
以烯烃、醇、醛、和酮为烷化剂时，广泛应用硫酸 作催化剂。在硫酸作催化剂时，必须特别注意选择适宜 的硫酸浓度。因为当硫酸浓度选择不当时，可能会发生 芳烃的磺化，烷化剂的聚合、酯化、脱水和氧化等副反 应。如对于丙烯要用90%以上的硫酸，乙烯要用98%硫 酸，即便如此，这种浓度的硫酸也足以引起苯和烷基苯 的磺化反应，因此苯用乙烯进行乙基化时不能采用硫酸 作催化剂。
RI＞RBr＞RCl 当卤烷中卤素原子相同，而烷基不同时，反应活性次序 为：
此外，应明确指出，不能用卤代芳烃，如氯苯或溴苯来代替 卤烷，因为连在芳环上的卤素受到共轭效应的稳定作用，其 反应活性较低，不能进行烷基化反应。
第二节 烷基化反应的基本原理
（2）烯烃 烯烃是另一类常用的烷基化剂，由于烯 烃是各类烷化剂中生产成本最低、来源最广的原料，故 广泛用于芳烃、芳胺和酚类的C-烷基化。常用的烯烃有： 乙烯、丙烯、异丁烯以及一些长链α-烯烃，它们是生产 长碳链烷基苯、异丙苯、乙苯等最合理的烷化剂。
第一节 概述
又如，消毒防腐药度米芬（Domiphen Bromide）的 合成，也采用了烷基化反应。
第一节 概述
二、烷基化反应的类型 1．C-烷基化反应 在催化剂作用下向芳环的碳原子上引入烷基，得到取代 烷基芳烃的反应。如烷基苯的制备反应：
2．N-烷基化反应 向氨或胺类（脂肪胺、芳香胺）氨基中的氮原子上 引入烷基，生成烷基取代胺类（伯、仲、叔、季胺）的 反应。如N,N-二甲基苯胺的制备反应：
磷酸是较缓和的催化剂，无水磷酸（H3PO4）在高 温时能脱水变在焦磷酸。
第二节 烷基化反应的基本原理
工业上使用的磷酸催化剂多是将磷酸沉积在硅藻土、 硅胶或沸石载体上的固体磷酸催化剂，常用于烯烃的气 相催化烷基化。由于磷酸的价格比三氯化铝、硫酸贵得 多，因此限制了它的广泛应用。
阳离子交换树脂也可作为烷基化反应催化剂，其中 最重要的是苯乙烯-二烯乙苯共聚物的磺化物。它是烯烃、 卤烷或醇进行苯酚烷基化反应的有效催化剂。优点是副 反应少，通常不与任何反应物或产物形成络合物，所以 反应后可用简单的过滤即可回收阳离子交换树脂，循环 使用。缺点是使用温度不高，芳烃类有机物能使阳离子 交换树脂发生溶胀，且树脂催化活性失效后不易再生。