细胞外基质与心血管病

细胞外基质与心血管病

细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）是由成纤维细胞、间质细胞、上皮细胞等体内各种组织和细胞合成和分泌的一类大分子物质。主要分为胶元、非胶元糖蛋白、蛋白聚糖和弹性蛋白等四大类，主要分布和聚集在细胞表面和细胞间质，多成复杂网络结构，故称细胞外基质（间质）。它们是细胞和组织赖以生存、活动和调节的外环境：一方面为细胞和组织提供支持、联结、固定、保水、缓冲等物理性的保护作用，另一方面又是细胞与外环境进行物质交换、信息传递和汇集的中介。它可通过各种信号传递系统，调节细胞生长、增殖、迁移、分化、粘附、代谢、损伤修复、组织重构等各种生理功能。被称为是人体细胞和组织内稳态的主要调节者（The Central Regulator of Cell and Tissue Homeostasis）。

细胞外基质的成分十分复杂，除了各型胶元以外，还有各种粘连蛋白（FN）、层连蛋白（LN）、氨基聚糖（GAG）、蛋白聚糖（PG）、弹性蛋白（Elastin）、内动素（Cytotatin）、血栓结合素（Thrombospondin）、整合素（Integrin）、玻连蛋白（Vitronetin VN）、连结蛋白（Connexins）、钙粘素（Cadherins）、选择素（Selectin）、粘附素（细胞粘合素）、细胞粘合素（Cytotatin）等几十个类别。每一种类别又有几种至十几种亚型。细胞不同产生和分泌的基质成分亦不同；组织不同所含的细胞外基质的成分和比例亦不同；即使同一种细胞，同一种组织，在不同的生理、病理和反应条件下，细胞外基质的成分、结构和构型亦不同；结构和构型不同，细胞外基质的功能和作用亦不同；同一类型的细胞外基质，它还可分解成不同的降解片段，也有不同的生理功能。随着基因和蛋白质组生物学的研究进展，新的细胞外基质分子还在不断诞生，其类型、构型、构像还有更多发现，其功能亦在不断的扩展，构成了一个十分复杂的细胞外基质的网络家族和体系。

细胞外基质虽然来源、成分、分型和功能不同，各司其责，但在结构和功能上，它们又排列有序、疏密相间、相互联结、彼此协同，在细胞间质、组织间隙和器官内，形成各种复杂的相对固定的形式和分层网状结构，形成许多不同的功能结构区域，如在血管，可以形成内膜表面的粘附保护层、内膜下层、基底膜层、内弹力层、外弹力层、血管中层和外层系膜结缔组织等等。每一个结构区域都具有其复杂的成分、结构和各自的功能，形成多重通道、支架、隔栅、巢穴或屏障，保护和调节着血管的完整的功能。细胞外基质来源于器官和组织内的不同细胞。细胞不同，产生和分泌的基质亦不同，如在心脏，肌肉细胞可以产生胶元IV、

VI、层连蛋白和蛋白聚糖等；内皮细胞可以产生胶元I、III、IV、LN和FN；成纤维细胞可以产生胶元I、III、FN、Periostin等。组织和器官内的其它细胞，如炎症免疫细胞亦可产生和分泌多种细胞外基质、细胞和生长因子及其相关的蛋白酶等。但是，在这些细胞当中，成纤维细胞仍然是细胞外基质最主要的来源，尤其是在损伤修复和组织重塑的反应中。

细胞外基质是相对稳定的，无论是可溶性或不溶解的大分子物质，在正常生理条件下都有着相对固定的分布和存在形式。但是，其代谢却十分活跃。它们不断生成，又不断降解，时时刻刻都在“吐故纳新”和“新陈代谢”。其中基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶抑制物(TIMPs)起着十分重要的作用，现已了解体内约有30多种MMP和20多种TIMP。MMPs可以降解多种胶元和细胞外基质分子；而TIMPs可以与各种MMP结合，抑制MMP的作用，以维持细胞外基质的动态平衡。这样在细胞外和组织间隙形成了一个以细胞外基质为中心的ECM－MMP和TIMP的复杂的、动态的、可调的合成、代谢和功能的支架和网络。这个网络体系还可以与多种细胞因子、生长因子和心血管活性物质相结合，聚集和整合多种细胞信息传递的途径，它不仅可以调节细胞和器官的功能活动，也可以调节各种细胞外基质的生成和分泌，调节MMP和TIMP的表达和作用。共同组成了一个复杂的ECM网络调节体系和细胞、组织和器官活动和赖以生存的“微环境”，以保证细胞、组织和器官的正常功能的实施，应对各种生理和病理刺激的反应。它们是细胞和组织生活和居住的“小区”和“物业管理者”，是细胞内外环境的中介、桥梁和调控场所。

细胞外基质作为细胞和组织内稳态的调节者，它不仅可作为干细胞、前体细胞、体细胞的niches参与各种组织、胚胎、器官的形成、发育、修复和再生，而且它又可作为多种细胞因子、生长因子和生物活性调节因子的整合和信息传递者，在细胞分裂、生长、存活、极性、形态、增殖、分化、迁移、自噬、运动和可塑性中发挥重要作用，从而参与肿瘤、炎症、免疫、神经、老化、遗传、呼吸、泌尿、消化等各种疾病的发生和发展过程，尤其在肿瘤的浸润、转移中发挥重要作用。在心血管系统，它与心血管的发育、血管形成、血管再塑、细胞粘附和血栓形成、内膜下迁移和平滑肌细胞的增殖、肌细胞的收缩舒张、缺氧/再灌损伤、炎症免疫、脂质沉着与斑块形成、血管硬化与心肌纤维化等心血管生理和病理过程都有着密切的联系，从而在高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心肌肥厚、心律失常、心肌梗塞、心功能不全、瓣膜病、先心病、糖尿病等各种心血管病的发病中具有重要意义。

在心血管病时，依心血管病发病的过程，细胞外基质呈现时程性的变化：在发病初期，多表现为ECM网络调节的异常，如生长因子、活性物质、MMP/TIMP的表达变化；进而产

生细胞外基质蛋白表达改变、合成和降解平衡失调，ECM组分比例的变化；继而产生ECM 组成、构型、构像的变化，从而影响ECM的支撑、巢穴、屏障、信息汇聚和传递功能，再引起细胞表型和组织结构的变化，最后产生病理形态和组织器官的损伤，而引起各种严重心血管疾病及其并发症。这种时空性的改变是相互交叉、相互诱导、互为因果、前后互通和循环往复的。不同心血管疾病，即使同一种心血管疾病，不同原因，不同危险因子、不同类型、不同病程，细胞外基质的改变亦是不同的。但是，都有细胞外基质网络调节的变化，都有细胞外基质性质、数量、组成、结构和功能的变化。它们是心血管病发生和发展的一个最重要的病生理基础，亦是诊断和防治心血管病的重要的生物标记物和靶分子，亦是研发心血管新药物的重要靶点和目标。

近20年来，细胞外基质的研究取得了飞速发展和惊人的成就（Science 326：1216，2009; Pharmacol Rev 61:198–223, 2009），但是，鉴于细胞外基质众多的成员，多重的生理功能，复杂的网络调节体系和广泛而重要的病生理意义，细胞外基质的研究还是一个“青少年”。还需要不断深入，不断丰富。无论是分子与结构，合成与代谢，聚合与离散，可溶性与不可溶性，分泌和机制，降解与再利用，信息的整合与传递，组成与相互作用，功能和调节，病生理和临床意义，检测技术和生物工程，防治方法和新药开发都需要进一步研究。新的成员、新的结构、新的功能将不断涌现，细胞外基质的网络调节体系将不断完善，不断发展。