核受体研
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位于细胞核内，通常不直接与DNA结合， 但能与转录因子作用，可在通用转录因子和 转录调节因子间起架桥作用，并可改变局部 染色质的构象，促进基因的转录。 根据共调节因子对转录激活作用的影响，可 分为共激活因子和共抑制因子两大类：
(一)共激活因子(co-activators， CoA)
具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)的活性或能与HAT结合，HAT能使组蛋白 乙酰化，导致缠绕核小体的DNA解旋，DNA模板 裸露，使TF容易与DNA结合，从而促进转录。
2. 非甾体激素受体 ：
甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR ，)
1,25(OH)2维生素D3受体(vitamine D3 receptor,VDR)
维甲酸受体(retinoid acid receptor, RAR ，， )
配体为全反式维甲酸
维甲类X受体( retinoid X receptor, RXR) ，，
Human Estrogen Receptor : 6q25.1
NH21
A/B
185
C
251
D
355
E
549
Fຫໍສະໝຸດ Baidu-COOH
595
Human Estrogen Receptor : 14q22-24
NH21
A/B
148
C
214
D
304
E
F -COOH
500 530
Domain
A/B C D E F
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力； 3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性; 信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。
（二）配体调节的转录因子
如核受体家族成员
转录因子活性的检测
核受体的病理生理
核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子， 能通过调节基因表达，调控有机体的生殖、 生长发育和代谢，参与免疫、炎症反应和药
(constitutive androstane receptor, CAR)
它们的配体为多种脂质代谢产物（如脂肪酸、 胆汁酸、氧类固醇等）和外源性化合物和药物。 这类核受体与其配体结合后能调节参与脂质代
谢和药物代谢酶系的表达，并参与脂质和糖代谢 的调控。是代谢综合征（胰岛素抵抗、高血压、 高血脂和糖耐量降低）治疗潜在的靶点。 PPARs的激动剂贝丁酸类降脂药(fibrate)和噻唑 烷二酮降糖药（thiazolidinedione,TZD）均已被临 床证实有改善代谢综合征的作用。
DBD
LBD
AF2 配体结合 HSP结合
HBD
COO-
DNA结合
zinc finger 结构
TAD
AR的结构
核受体亚型的发现
如ER是第一个被证实的核受体。主要存 在于子宫，乳腺，卵巢等。 1996年发现ER ，除了分布生殖系统组织 外，还分布于脑，心血管系统，乳腺、前列 腺等。
Estrogen receptor family
4.孤儿核受体(orphan receptor)
SF-1, LRH-1, DAX-1， SHP, TLX, PNR ， NGFIB , , , ROR , ,, ERR , ,, RVR , , ， GCNF ，TR-2,4 , HNF-4 , COUP-TF , , .
甾体激素受体促进基因表达的机制
配体
HSP90
HSP70
SR
受体-共激活 因子 复合物
SR SR SR SR HRE
CoA
转录
未活化的核受体-伴侣 (HSP) 复合物
细胞核 细胞浆
核受体在靶基因中的结合元件
激素反应元件（HRE）为核受体靶基因启动
子上的特定核苷酸序列，一般由15或13bp组
成。 通常位于启动子的上游，具有增强子 (enhancer)或减弱子(dehancer)/静息子 (silencer)的活性。
Karolinska Institute
研究证实在一些组织细胞中 ER和ER 的作用相反，它们共同调节组织细胞的功 能。
雌激素的激动剂：
雌二醇（E2)： 能与ER , 结合； 植物雌激素，如genistein与ER 结合的亲和
力比ER 大7~30倍。
ER 的发现使研制选择性ER的激动剂和拮抗
用该法首次证实在人的乳腺癌和子宫癌细胞的胞浆
中证实ER的存在。
1985年，Hollenberg和Evan首先克隆成功了由
777个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体(GR)，之后
其他核受体也相继克隆成功。
一、nuclear receptor superfamily的组成
1. 甾体激素受体家族
（steroid hormone receptor， SR or SHR）
一、膜受体
1. 多亚基的离子通道型受体 (ionotropic receptor)；
2. 七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)
3. 一次跨膜的具有酶活性的受体：
( 1)受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine
kinase , RTK）; (2)与酪氨酸蛋白激酶（PTK）连接的受体
(3) 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 (protein serine/threonine kinase receptor, RSTK) TGF受体超家族
Function
The regulatory domain The DNA-binding domain The hinge The ligand-binding domain The F region
Homology
18% 97% 30% 59% 18%
Tissue Distribution of ER & ER
配体为9-顺式维甲酸
RXR可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体， 调节基因表达。
3. 其他核受体
过 氧 化 物 酶 体 增 殖 因 子 激 活 受 体 (peroxisome
proliferator –activated receptor, PPAR) , ,
肝X受体(liver X receptor, LXR) , 法尼醇X受体(farnesoid X recptor, FXR) 孕甾烷X受体(pregnane X receptor, PXR/SXR) 组成型雄甾烷受体
基因转录调控。
参与转录调控的因子
一 、 基 本 转 录 因 子 （ (general transcription
factors, GTFs）
它们结合在靶基因启动子中的TATA盒上，与 RNA聚合酶II一起形成巨大的转录起始复合物，也 称基础转录机器(basal transcription machinery， BTM) ，启动基因转录。转录起始复合物只有较低 的转录活性。
剂成为可能。
用ER 激动剂治疗更年期综合症更有针对性。
核受体亚型的作用 有些核受体的亚型， 如GR 和TR 1没有配 体结合和转录激活功能，但是它们对其各自 的野生型受体的转录激活功能有显性抑制活
性（dominant-negative activity），起野生型
受体内源性拮抗剂的作用。
如GRβ 增多，GR/GRβ比例下降，可使细
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR，) 盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR) 雌激素受体(estrogen receptor ,ER ，) 孕激素受体(progesterone receptor PR A，B) 雄激素受体(androgen receptor, AR A, B)
胞对GC的反应性降低，导致GC抵抗征。
三、核受体转录调节的机制
早已发现，甾体激素对多种基因的表达有调
节作用，如于原代培养的爪蟾肝细胞中加入
雌激素，卵黄生成素基因的转录可提高数千 倍，该基因mRNA的半衰期也明显延长，表 明雌激素对卵黄生成素基因表达的促进作用 既发生在转录水平，又发生于转录后水平。
二、核受体的结构
配体结合区(ligand binding domain, LBD) DNA结合区(DNA binding domain ,DBD) 两锌指结构 转录激活区(transcriptional activation domain, TAD)
A/B NH3+ C D E F
TAD
AF1 转录调节
细胞因子
P JAK P
JAK P P
PY YP
酪氨酸磷酸化
P
与DNA结合 核转位
诱导转录
P
细胞因子 应答元件
细胞表型 改变
TNF与受体结合
激活IKK 磷酸化I B
NF-B
激活转录因子 NF-B
促炎细胞因子 (TNF, IL-1等）
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力； 3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性。
（一）核受体促进基因表达的机制
1.非甾体激素核受体 非甾体激素核受体与配体结合前就位于核 内，它们通常与RXR形成 异二聚体结合在 HRE上。
甾体激素受体 同二聚体
ER
ER
ERE
ER AR PR GR MR TR VDR RAR LXR PPAR FXR CAR PXR/SXR EcR
非甾体激素受 体与RXR形 成 异二聚体
二、转录调节因子(regulatory tanscription factors)
（一）转录调节因子的结构及作用特点
1. 具有DNA结合区（DBD）和转录激活区
（activation domain）
2. 激活的转录因子一般结合在靶基因启动子
附近的特定反应元件上(response element)，这
5. TNF受体超家族;
6. 细胞粘附分子 7.其他：如运货受体，LPS受体。
二、核受体
真核基因的时空性表达受多级调控，但对大 多数基因来说，基因表达调控主要发生在转 录阶段， 因为只有转录调控能保证不产生不
必要的中间产物。转录水平的调控是一个多
因子参与、多步骤的非常复杂的过程，在真
核基因组中，约5～10％的基因编码产物参与
(一）磷酸化调节 。
膜受体信号转导通路通过激活的蛋白激酶 或磷酸酶对转录因子进行的可逆的磷酸化修 饰，调节它们的活性和功能。包括：
1. 促进胞浆转录因子核转位
如STAT (signal transducer and activator of transcription) 和 NF-B的激活和核转位；
些反应元件具有增强子或静息子的性质。结合
后能够募集辅因子。
3. 对特定靶基因转录有促进或抑制作用。
（二）转录调节因子的分类
1. 具有碱性DNA结合域的转录因子超家族
如碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子，AP-1， ATF/CREB等; 2.具有锌指结构的转录因子， 如核受体家族
3. 具有螺旋-转角-螺旋（HTH）结构的转录因子
VDR
RXR
VRE
2. SR的激活和核转位
没有激活的甾体激素受体（SR）位于胞
浆，与它们的chaperone蛋白，如热休克蛋白
（HSP）等结合。与其配体结合后被激活，
构象改变，与HSP 解离，导致受体的DBD暴
露 ，之后以同源二聚体的形式转位入核 ，与 靶基因中的增强子序列－激素反应元件 (hormone response elements, HREs)结合。
(二) 共抑制因子(co-repressors)
能与组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, HDCA)结合, 通过后者使组蛋白去乙酰化，从而抑 制基因转录。
四、基因转录受细胞外信号的调节
细胞内外刺激能通过细胞信号转导通路改 变转录因子和辅因子的表达或活性来调节靶 基因的表达状态，以适应环境，维持稳态和 生长和发育的需要。
物代谢，在维持机体的稳态中发挥重要作用。
已证实它们参与了多种疾病，如雌激素依赖
性乳腺癌、雄激素依赖性的前列腺癌的发生
与发展。
1965年，Toft 首先发现大鼠子宫内有特异性吸附雌
激素的物质，称之为雌激素受体（ estrogen receptor，
ER）。
1967年Jensen等建立了放射配体结合测定的方法，
4 .其他：如NF-B家族、 STAT家族、 P53家族等
许多转录因子以同二聚体和异二聚体的形 式发挥作用，所以它们据此可进一步细分 成亚家族。正是由于许多转录因子能异二 聚体化，从而极大地增加了转录调节的多 样性和特异性。
转录调节因子的作用机制
三、共调节因子 (co-regulators)或辅因子
(一)共激活因子(co-activators， CoA)
具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, HAT)的活性或能与HAT结合，HAT能使组蛋白 乙酰化，导致缠绕核小体的DNA解旋，DNA模板 裸露，使TF容易与DNA结合，从而促进转录。
2. 非甾体激素受体 ：
甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR ，)
1,25(OH)2维生素D3受体(vitamine D3 receptor,VDR)
维甲酸受体(retinoid acid receptor, RAR ，， )
配体为全反式维甲酸
维甲类X受体( retinoid X receptor, RXR) ，，
Human Estrogen Receptor : 6q25.1
NH21
A/B
185
C
251
D
355
E
549
Fຫໍສະໝຸດ Baidu-COOH
595
Human Estrogen Receptor : 14q22-24
NH21
A/B
148
C
214
D
304
E
F -COOH
500 530
Domain
A/B C D E F
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力； 3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性; 信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。
（二）配体调节的转录因子
如核受体家族成员
转录因子活性的检测
核受体的病理生理
核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子， 能通过调节基因表达，调控有机体的生殖、 生长发育和代谢，参与免疫、炎症反应和药
(constitutive androstane receptor, CAR)
它们的配体为多种脂质代谢产物（如脂肪酸、 胆汁酸、氧类固醇等）和外源性化合物和药物。 这类核受体与其配体结合后能调节参与脂质代
谢和药物代谢酶系的表达，并参与脂质和糖代谢 的调控。是代谢综合征（胰岛素抵抗、高血压、 高血脂和糖耐量降低）治疗潜在的靶点。 PPARs的激动剂贝丁酸类降脂药(fibrate)和噻唑 烷二酮降糖药（thiazolidinedione,TZD）均已被临 床证实有改善代谢综合征的作用。
DBD
LBD
AF2 配体结合 HSP结合
HBD
COO-
DNA结合
zinc finger 结构
TAD
AR的结构
核受体亚型的发现
如ER是第一个被证实的核受体。主要存 在于子宫，乳腺，卵巢等。 1996年发现ER ，除了分布生殖系统组织 外，还分布于脑，心血管系统，乳腺、前列 腺等。
Estrogen receptor family
4.孤儿核受体(orphan receptor)
SF-1, LRH-1, DAX-1， SHP, TLX, PNR ， NGFIB , , , ROR , ,, ERR , ,, RVR , , ， GCNF ，TR-2,4 , HNF-4 , COUP-TF , , .
甾体激素受体促进基因表达的机制
配体
HSP90
HSP70
SR
受体-共激活 因子 复合物
SR SR SR SR HRE
CoA
转录
未活化的核受体-伴侣 (HSP) 复合物
细胞核 细胞浆
核受体在靶基因中的结合元件
激素反应元件（HRE）为核受体靶基因启动
子上的特定核苷酸序列，一般由15或13bp组
成。 通常位于启动子的上游，具有增强子 (enhancer)或减弱子(dehancer)/静息子 (silencer)的活性。
Karolinska Institute
研究证实在一些组织细胞中 ER和ER 的作用相反，它们共同调节组织细胞的功 能。
雌激素的激动剂：
雌二醇（E2)： 能与ER , 结合； 植物雌激素，如genistein与ER 结合的亲和
力比ER 大7~30倍。
ER 的发现使研制选择性ER的激动剂和拮抗
用该法首次证实在人的乳腺癌和子宫癌细胞的胞浆
中证实ER的存在。
1985年，Hollenberg和Evan首先克隆成功了由
777个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体(GR)，之后
其他核受体也相继克隆成功。
一、nuclear receptor superfamily的组成
1. 甾体激素受体家族
（steroid hormone receptor， SR or SHR）
一、膜受体
1. 多亚基的离子通道型受体 (ionotropic receptor)；
2. 七次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)
3. 一次跨膜的具有酶活性的受体：
( 1)受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine
kinase , RTK）; (2)与酪氨酸蛋白激酶（PTK）连接的受体
(3) 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 (protein serine/threonine kinase receptor, RSTK) TGF受体超家族
Function
The regulatory domain The DNA-binding domain The hinge The ligand-binding domain The F region
Homology
18% 97% 30% 59% 18%
Tissue Distribution of ER & ER
配体为9-顺式维甲酸
RXR可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体， 调节基因表达。
3. 其他核受体
过 氧 化 物 酶 体 增 殖 因 子 激 活 受 体 (peroxisome
proliferator –activated receptor, PPAR) , ,
肝X受体(liver X receptor, LXR) , 法尼醇X受体(farnesoid X recptor, FXR) 孕甾烷X受体(pregnane X receptor, PXR/SXR) 组成型雄甾烷受体
基因转录调控。
参与转录调控的因子
一 、 基 本 转 录 因 子 （ (general transcription
factors, GTFs）
它们结合在靶基因启动子中的TATA盒上，与 RNA聚合酶II一起形成巨大的转录起始复合物，也 称基础转录机器(basal transcription machinery， BTM) ，启动基因转录。转录起始复合物只有较低 的转录活性。
剂成为可能。
用ER 激动剂治疗更年期综合症更有针对性。
核受体亚型的作用 有些核受体的亚型， 如GR 和TR 1没有配 体结合和转录激活功能，但是它们对其各自 的野生型受体的转录激活功能有显性抑制活
性（dominant-negative activity），起野生型
受体内源性拮抗剂的作用。
如GRβ 增多，GR/GRβ比例下降，可使细
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR，) 盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR) 雌激素受体(estrogen receptor ,ER ，) 孕激素受体(progesterone receptor PR A，B) 雄激素受体(androgen receptor, AR A, B)
胞对GC的反应性降低，导致GC抵抗征。
三、核受体转录调节的机制
早已发现，甾体激素对多种基因的表达有调
节作用，如于原代培养的爪蟾肝细胞中加入
雌激素，卵黄生成素基因的转录可提高数千 倍，该基因mRNA的半衰期也明显延长，表 明雌激素对卵黄生成素基因表达的促进作用 既发生在转录水平，又发生于转录后水平。
二、核受体的结构
配体结合区(ligand binding domain, LBD) DNA结合区(DNA binding domain ,DBD) 两锌指结构 转录激活区(transcriptional activation domain, TAD)
A/B NH3+ C D E F
TAD
AF1 转录调节
细胞因子
P JAK P
JAK P P
PY YP
酪氨酸磷酸化
P
与DNA结合 核转位
诱导转录
P
细胞因子 应答元件
细胞表型 改变
TNF与受体结合
激活IKK 磷酸化I B
NF-B
激活转录因子 NF-B
促炎细胞因子 (TNF, IL-1等）
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与DNA的 结合能力； 3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性。
（一）核受体促进基因表达的机制
1.非甾体激素核受体 非甾体激素核受体与配体结合前就位于核 内，它们通常与RXR形成 异二聚体结合在 HRE上。
甾体激素受体 同二聚体
ER
ER
ERE
ER AR PR GR MR TR VDR RAR LXR PPAR FXR CAR PXR/SXR EcR
非甾体激素受 体与RXR形 成 异二聚体
二、转录调节因子(regulatory tanscription factors)
（一）转录调节因子的结构及作用特点
1. 具有DNA结合区（DBD）和转录激活区
（activation domain）
2. 激活的转录因子一般结合在靶基因启动子
附近的特定反应元件上(response element)，这
5. TNF受体超家族;
6. 细胞粘附分子 7.其他：如运货受体，LPS受体。
二、核受体
真核基因的时空性表达受多级调控，但对大 多数基因来说，基因表达调控主要发生在转 录阶段， 因为只有转录调控能保证不产生不
必要的中间产物。转录水平的调控是一个多
因子参与、多步骤的非常复杂的过程，在真
核基因组中，约5～10％的基因编码产物参与
(一）磷酸化调节 。
膜受体信号转导通路通过激活的蛋白激酶 或磷酸酶对转录因子进行的可逆的磷酸化修 饰，调节它们的活性和功能。包括：
1. 促进胞浆转录因子核转位
如STAT (signal transducer and activator of transcription) 和 NF-B的激活和核转位；
些反应元件具有增强子或静息子的性质。结合
后能够募集辅因子。
3. 对特定靶基因转录有促进或抑制作用。
（二）转录调节因子的分类
1. 具有碱性DNA结合域的转录因子超家族
如碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子，AP-1， ATF/CREB等; 2.具有锌指结构的转录因子， 如核受体家族
3. 具有螺旋-转角-螺旋（HTH）结构的转录因子
VDR
RXR
VRE
2. SR的激活和核转位
没有激活的甾体激素受体（SR）位于胞
浆，与它们的chaperone蛋白，如热休克蛋白
（HSP）等结合。与其配体结合后被激活，
构象改变，与HSP 解离，导致受体的DBD暴
露 ，之后以同源二聚体的形式转位入核 ，与 靶基因中的增强子序列－激素反应元件 (hormone response elements, HREs)结合。
(二) 共抑制因子(co-repressors)
能与组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, HDCA)结合, 通过后者使组蛋白去乙酰化，从而抑 制基因转录。
四、基因转录受细胞外信号的调节
细胞内外刺激能通过细胞信号转导通路改 变转录因子和辅因子的表达或活性来调节靶 基因的表达状态，以适应环境，维持稳态和 生长和发育的需要。
物代谢，在维持机体的稳态中发挥重要作用。
已证实它们参与了多种疾病，如雌激素依赖
性乳腺癌、雄激素依赖性的前列腺癌的发生
与发展。
1965年，Toft 首先发现大鼠子宫内有特异性吸附雌
激素的物质，称之为雌激素受体（ estrogen receptor，
ER）。
1967年Jensen等建立了放射配体结合测定的方法，
4 .其他：如NF-B家族、 STAT家族、 P53家族等
许多转录因子以同二聚体和异二聚体的形 式发挥作用，所以它们据此可进一步细分 成亚家族。正是由于许多转录因子能异二 聚体化，从而极大地增加了转录调节的多 样性和特异性。
转录调节因子的作用机制
三、共调节因子 (co-regulators)或辅因子