核受体介导的信号转导通路
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黏附分子
1、以GPCR介导的信号转导通路为例
Gα
Gs Gi Gq G12
激活腺苷酸环化酶(AC) 抑制AC 激活PLC 激活小G蛋白RhoGEF G蛋白 (G protein)
非活化型: α、β、γ 三聚体结合GDP 活化型: α亚基结合GTP,与βγ 亚基分离
如α2与β肾上腺素受体, 毒蕈碱型乙酰胆碱受体 (mAchR)和视网膜视 紫红质(Rh)受体等
二、受体或受体后信号转导异常
(一)受体异常
受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能 变化,使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。
1.受体数量的调节 向上调节 (down regulation ): 受体数量增加
受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对正常
Gq PLCβ
PIP2
IP3
Ca2+释放
4,5-二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2), 三磷酸肌醇(IP3), 二酰甘油(DAG) .
DAG
靶基因 转录
PKC
靶蛋白 磷酸化
3.G蛋白-其他磷脂酶途径 激活PLA2,促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生 成激活PLD,产生磷脂酸等。
4.激活MAPK家族成员
胰岛素受体 雄激素受体 维生素D受体
高血糖,血浆胰岛素正常或升高 不育症,睾丸女性化 佝偻病性骨损害,秃发,继发性甲状旁腺素增 高 甲状腺功能减退,生长迟缓 骨质疏松,不孕症 多毛症,性早熟,低肾素性高血 压
cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征 cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征 ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征
ccccccccccccccc肿瘤
生长因子受体
细胞过度增殖
1. 遗传性受体病
(Genetic disorders of receptor)
(一)受体异常
遗传性受体缺陷
家族性肾性尿崩症
因遗传性ADH 受体(V2型) 及受体后信号转导异常引起。
性连锁隐性遗传
男性儿童发病 多尿,烦渴,多饮 血浆ADH水平无降低
2、受体酪氨酸蛋白激酶通路
Ras GDP GTP
Raf MEK ERK
生长因子 受体TPK
Sos Grb2 P
50多种跨膜受体组成的超 家族,其共同特征是受体 胞内区含有TPK,包括胰岛 素受体(IGF-R),表皮 (extracellular signal 生长因子受体(EGF-R)。 regulated kinase,ERK) 与配体结合后发生二聚化, 激活胞内酪氨酸蛋白激酶 区,继而结合含 SH2区的蛋 靶基因 白。 转录
第一节 细胞信号转导系统概述 Cellular signal transduction 细胞信号转导 指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激, 经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学 功能的过程 。
膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导
跨膜信号转导 Transmembrane signal transduction
受体
α2受体 M受体
Gs
1.腺苷酸环化酶 信号转导通路
+
Gi
-
腺苷酸环化酶
cAMP
PKA
靶蛋白 磷酸化
CREB: cAMP response element binding protein
靶基因 转录 磷酸化 CREB CRE
α1受体 Ang II受体
2. 通过Gq蛋白,激 活磷脂酶Cβ (PLCβ)
(一)体内神经和体液因子分泌异常增多或 减少
(二)病理性或损伤性刺激 1、病原体及其产物的刺激 2、导致细胞损伤的理化刺激
生物学因素 通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要 作用
TLR (Toll-like Receptor) 果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4(1998),哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白 跨膜受体 胞外部分:富含亮氨酸重复序列 胞内部分:与IL-1受体相似 激活(1) 转录因子NF-KB (2)MAPK家族成员:JNK和p38
一、受体介导的信号转导通路 (一)膜受体介导的信号转导通路
G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor, GPCR)
酪氨酸蛋白激酶型受体(protein tyrosine kinase, PTK)
细胞因子受体超家族 丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK) 死亡受体家族 离子通道型受体
X X X X X
III IV V
受体、信号转导过度激活与疾病
某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体 路 过 度 激 活 信 号 转 导 通
如肢端肥大症和巨人症
分泌生长激素(GH)过多的垂体腺瘤中,有30—40%是由于 编码Gsα的基因突变所致,其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨 酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代,这些 突变抑制了GTP酶活性,使Gsα处于持续激活状态,cAMP含量 增多,垂体细胞生长和分泌功能活跃。
β甲状腺素受体 雌激素受体 糖皮质激素受体
自身免疫性受体病 cccccccccccccccc重症肌无力
活动后肌无力 Ach受体
cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病
刺激性TSH受体 抑制性TSH受体 胰岛素受体
甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退
ccccccccccccccccII型糖尿病
因编码LDL受体的基因突变,使细胞表面LDL受体减 少或缺失,引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。
(1) LDL受体的代谢 (2)表现 常染色体显性遗传 LDL受体减少 血浆LDL水平升高 早发动脉粥样硬化 高 尔 基 体 粗 面 内 质 网
囊 泡
核 内 体
溶 酶 体
核
(3) LDL受体突变的类型及分子机制 (classes of functional LDL-receptor defects)
高血糖,血浆胰岛素正常或升高
cccccccccccccccc艾迪生病
ACTH受体
色素沉着,乏力,血压低
继发性受体异常 ccccccccccccccc心力衰竭 ccccccccccccccc帕金森病
肾上腺素能受体
心肌收缩力降低
多巴胺受体
肌张力增高或强直僵硬
ccccccccccccccc肥胖
胰岛素受体
血糖升高
胞外信息分子与膜受体结合,将信息传递至胞浆 或核内,调节靶细胞功能的过程。
核受体介导的信号转导
Nuclear receptor-mediated signal transduction 信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。 位于胞浆或核内的受体,激活后作为转录因子,在 核内调节靶基因的转录活性,从而诱发细胞特定的 应答反应。
5、肿瘤坏死因子(TNF)受体家族
6、离子通道型受体
(二)核受体介导的信号转导通路 (Nuclear receptor-mediated signal
transduction pathway)
类固醇激素受体家族 甲状腺素受体家族
(二)核受体介导的信号转导通路
HSP
R
Cortisol
R
HSP
真核细胞信号转导模式
受体介导的细胞信号
1.物理刺激或信号:物理信号包括射线、紫外线、光信号、 电信号、机械信号(磨擦力、压力、牵张力以及血液在血 管中流动所产生的切应力等)以及与环境应激有关的信号 ,如热刺激、细胞容积和渗透压改变等。 2.化学信号又被称为配体(1igand),它们包括:①体液因子 ,如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子 以及局部化学介质如前列腺素等;②气味分子;③细胞的 代谢产物,如ATP、活性氧等;④进入体内的药物、包括 细菌毒素在内的毒物等。
配体反应性增强 向下调节(up regulation ): 受体数量减少 受体减敏(desensitization ) : 细胞对配体刺激的反应性减弱 2.亲和力的调节
Leabharlann Baidu
磷酸化
受体的寡聚化 受体的变构
受体异常与疾病
分类 遗传性受体病 膜受体异常 家族性高胆固醇血症 家族性肾性尿崩症 累及的受体 LDL受体 ADH V2型受体 主要临床特征 血浆LDL升高,动脉粥样硬化 男性发病,多尿、口渴和多饮
Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway
二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的 主要方式
可逆性的磷酸化调节——快速 调节靶蛋白的基因表达——较为缓慢 信号转导系统的网络概念 “交叉对话”
第二节 信号转导异常发生的环 节和机制
一、细胞外信号发放异常
多尿,烦渴,多饮 血浆ADH水平无降低
遗传性受体缺陷 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
原因和机制: AR减少和失活性突变
AIS可分为: ◇男性假两性畸形 ◇特发性无精症和少精症 ◇延髓脊髓性肌萎缩
遗传性受体缺陷 家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolaemia, FH)
遗传性受体缺陷 ADH 的信号转导
V2R Gs
编码V2受体的 基因突变
AC ATP PKA
cAMP
H2O H2O H2O
当ADH与受体结合后,经激活Gs增加AC 活性,在PKA的催化下,使微丝微管磷酸 化,促进位于胞浆内的水通道蛋白向集 合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内, 集合管上皮细胞膜对水的通透性增加, 管腔内水进入细胞,并按渗透梯度转移 到肾间质,使肾小管腔内尿液浓缩.
c视网膜色素变性 cccccccccccccccc遗传性色盲 11111111111111严重联合免疫缺陷症
视紫质 视锥细胞视蛋白 IL-2受体γ链
进行性视力减退 色觉异常 T细胞减少或缺失,反复感染
ccccccccccccccccII型糖尿病 ccc核受体异常 ccc雄激素抵抗综合征 cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病
4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体
(TGF-β)2
特点:胞内都有丝/苏氨 酸蛋白激酶(PSTK)区
细胞膜
GS
Ⅱ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅰ
Smad2
SARA
Smad4
Smad2-P
(— )
Smad6,7
胞浆
Smad4 Smad2 -P P300 Fast2 P300 P15、P21 Smad4 Smad2 -P Fast2
核膜
第七章 细胞信号转导异常 与疾病
cell signal transduction and disease
信号转导系统的组成: 接受信号的特定受体 受体后信号转导通路 靶蛋白 信号转导系统的作用: 调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。 异常:肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及多 种遗传性疾病有关。 研究意义: 1、阐明疾病的机制 2、开发设计新药 3、发展新的治疗方法
Golgi
I
I I
I I I
LDL
IV
Endoplasmic reticulum
Endosome
V
Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class
Classification I of LDL receptor II mutation
HSP R R
HSP 类固醇激素受体位于胞浆,未 与配体结合前与热休克蛋白 (HSP)结合,处于非活化状 态。配体与受体的结合使HSP 与受体解离,暴露DNA结合 区。激活的受体二聚化并转移 入核,与DNA上的激素反应 元件(HRE)相结合或与其他 转录因子相互作用,增强或抑 制靶基因转录;
R
R
Gene
靶蛋白 磷酸化
MAPK家族
3、酪氨酸激酶(PTK)结合受体
G H
JAK
STAT P
STAT
细胞因子如白介素(IL)、 GH receptor 干扰素(INF)及红细胞 生成素等的膜受体本身 JAK 并无蛋白激酶活性,其 信号转导是由非受体TPK 介导的。
STAT
P STAT
Targe
Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway
例如INFγ与受体结合后发生二聚化后,可与胞浆内非受体 TPK——JAK激酶结合并发生磷酸化,进而与信号转导和 转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)相结合。STAT中的酪氨酸磷酸化, 二聚体转移入核,与DNA启动子的活化序列结合,诱导 靶基因的表达,促进多种蛋白质的合成,进而增强细胞抵 御病毒感染的能力。