2020年肿瘤耐药机制(最新课件)
肿瘤耐药性的机制讲解
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） 与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛 分布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起 参与许多环境毒素的代谢、解毒。
大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如L苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的 GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可 被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对 癌细胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化 疗药物的耐受力增加。
人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐 药（nature resistance ）和获得性耐药 （acquired resistance）；根据耐药谱又分为 原药耐药（primary drug resistance ，PDR） 和多药耐药（multidrug resistance ， MDR）。PDR只对诱导的原药产生耐药，面 对其它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一 种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用 机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。
以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之 间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样， 可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物 时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱 导作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终 导致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的 一种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其 它因素
癌旁正常组织GST-π表达 胃癌组织GST-π表达
另外，很多研究提示，GSTs与肿瘤耐药性 有密切关系。例如，对阿霉素产生耐药性的 MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物 敏感细胞株高45倍，在人类肿瘤组织中也可见 到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术 标本肿瘤组织中的GSTs活性，发现其明显高 于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活 性。
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制引言肿瘤是世界范围内一大健康问题，对人类的生命造成了巨大威胁。
尽管现代医学取得了重大突破，但肿瘤的治疗仍然面临着困难和挑战。
其中一个主要问题就是抗肿瘤药物的治疗耐药性，即患者在接受抗肿瘤治疗后，药物对肿瘤细胞的有效杀伤作用降低或完全失效。
本文将深入探讨抗肿瘤药物的治疗耐药性机制。
一、遗传性耐药1.1 基因突变基因突变是导致抗肿瘤药物治疗耐药性形成的一个主要机制。
在患者接受化学治疗时，某些癌细胞中会发生基因突变，使得它们对特定抗癌药物失去敏感性。
比如，乳腺癌患者常见的HER2阳性转移癌，在使用赫赛汀进行靶向治疗时，可能会出现激酶结构域的突变，使得药物对HER2蛋白产生失去作用的影响。
1.2 基因放大除了基因突变外，肿瘤细胞中某些重要的抗癌基因也可能发生放大。
这种基因放大能够增加该基因表达，从而提供更多的靶点供抗肿瘤药物作用。
比如，HER2阳性乳腺癌患者往往存在HER2基因的放大现象，这意味着更多的受体可以与抗癌药物结合，从而导致治疗耐药性的发展。
1.3 药物转运通道异常在真核生物细胞中存在许多跨膜转运蛋白质，它们可以通过改变药物在细胞内外间的分布、代谢和泵出来调节抗肿瘤药物的有效浓度。
比如ABCB1 (MDR1/P-gp)是一种常见的跨膜转运蛋白，在肿瘤细胞内过度表达该蛋白后会导致许多结构不同、机制各异的化学类似物降低对该类药物的敏感性，最终导致耐药性的发展。
二、非遗传性耐药2.1 肿瘤微环境的改变除了遗传因素外，肿瘤微环境的改变也对抗肿瘤药物的治疗效果产生重要影响。
肿瘤微环境中存在许多细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等，在治疗过程中这些细胞可能分泌一系列因子与抗肿瘤药物相互作用并改变其药理学特性，从而减轻抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤作用。
2.2 癌基因启动子甲基化癌基因启动子甲基化是一种表观遗传调控机制，它通过永久性关闭基因转录来参与肿瘤发生和进展。
在某些情况下，这种启动子甲基化可以影响到一些依赖于该基因转录产物敏感性而发挥作用的抗癌药物。
《肿瘤耐药机制》课件
酶活性降低
肿瘤细胞通过降低代谢酶活性， 降解抗癌药物，从而减少药物 的有效浓度。
细胞外耐药机制
1
免疫逃逸
肿瘤细胞通过改变细胞表面分子的表达，
血管生成因子
2
避免免疫系统的攻击。
肿瘤细胞产生血管生成因子，促使肿瘤
血管形成，提供充足的营养和氧气。
3
间质微环境
肿瘤细胞改变周围细胞的环境，使其对 抗癌药物产生耐药性。
微环境
肿瘤细胞与周围细胞和血管的相 互作用会影响药物的传递和效果。
肿瘤耐药机制的研究进展
靶向治疗
通过针对肿瘤耐药机制中的 关键因子，设计新的治疗方 法。
药物联合使用
通过联合使用多种抗癌药物， 降低耐药机制的发生。
免疫疗法
利用免疫系统来攻击和消除 肿瘤细胞。
肿瘤细胞毒性通路的变化
细胞通路 凋亡途径 细胞周期调控 DNA修复机制
变化 被抑制，导致肿瘤细胞无法自我死亡 紊乱，使肿瘤细胞持续增殖 增强，使肿瘤细胞能够修复受损的DNA
ห้องสมุดไป่ตู้
影响耐药机制的因素
遗传因素
某些基因变异会增加肿瘤细胞对 抗癌药物的抵抗力。
药物剂量
过低的药物剂量可能无法有效杀 灭肿瘤细胞。
《肿瘤耐药机制》PPT课 件
本课程将深入探讨肿瘤耐药机制并提供详细的分类和研究进展，帮助您更好 地理解和应对肿瘤的耐药性。
肿瘤耐药机制的定义
了解肿瘤耐药机制对于开展抗癌治疗至关重要。它是指肿瘤对抗癌药物产生 的耐药性，导致治疗效果降低。
理解耐药机制的基本概念和原理，有助于寻找新的治疗策略和提高肿瘤患者 的生存率。
肿瘤耐药机制的分类
1 细胞内耐药机制
包括细胞内信号传导通路异常、DNA修复机制增强等。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
肿瘤耐药性的机制
肿瘤耐药性的机制
1.靶点变异：一些药物通过结合肿瘤特定的靶点来发挥作用，如靶向
蛋白激酶抑制剂。
然而，肿瘤细胞可能通过突变靶点的基因来产生抗药性。
这些基因突变可以导致药物无法结合靶点，或者改变靶点表达的构象，从
而减少药物的结合亲和力。
这种机制是肿瘤耐药性最为常见的机制之一
2. 药物转运：细胞膜上存在多种转运蛋白，它们能够将药物从细胞
内转运到细胞外，或者从细胞外转运到细胞内。
肿瘤细胞可以通过增加药
物外泌通道的表达、减少药物进入细胞的通道的表达，或者改变药物转运
蛋白的活性来实现耐药性。
例如，P-gp（P-糖蛋白）是一种常见的药物外
排通道，被广泛认为参与肿瘤耐药性的发展。
3. 细胞凋亡：细胞凋亡是机体一种正常的细胞死亡方式，它在肿瘤
治疗中起着重要的作用。
然而，肿瘤细胞可通过下调凋亡相关基因的表达，增加抗凋亡蛋白的表达，改变凋亡路经的活性等多种方式具有耐药性。
例如，抗凋亡蛋白Bcl-2的过表达在多种肿瘤中被认为是导致化疗耐药性的
一个重要因素。
4.DNA修复：肿瘤发生的一个重要特征是其基因组的不稳定性，如染
色体异常、基因缺失和突变等。
肿瘤细胞可以通过增强DNA修复能力来应
对这种基因组不稳定性，而这种增强的DNA修复功能也会导致耐药性的产生。
例如，肿瘤细胞可通过上调DNA修复相关基因的表达，如PARP1、BRCA1等，来增加DNA修复过程中的效率，从而减少药物所引发的损伤。
总的来说，肿瘤耐药性的机制是多种因素共同作用的结果。
针对这些
机制的研究，可以为肿瘤治疗策略的制定提供指导，并促进新的治疗药物
的开发。
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
肿瘤耐药机制 PPT
中草药
单链抗体技术、反义 核酸技术、核酶技术 和小分子干扰RNA 技 术 等 ， 在 DNA 或 RNA 水平阻断MDR
基因治疗
免疫治疗
应用P-gP特异性单克隆 抗体与P-gP结合，影响 或阻断P-gP的药物转运 功能，阻滞细胞内化疗 药物的外流，从而逆转 耐药
展望
合理组合，联合运用这些抗肿瘤 药与逆转剂治疗肿瘤及其耐药， 将会取得更好的治疗效果
4、发生在细胞核水平的耐药
（1）药物靶点的改变 ➢ 主要指拓扑异构酶Ⅱ（topoⅡ），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、喜树 碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与topoⅡ结合并抑制其活性,使 DNA断裂而致细胞凋亡。 ➢ 当肿瘤细胞内topoⅡ活性降低或含量减少时，减弱了以topoⅡ为靶点的药 物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。 （2） DNA损伤修复能力增强
❖P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐药 机制。
MDR有 关的药物 转运泵
ABC转运体家族
• 蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫 杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药物，这些 都是P-gP的底物，而肿瘤细胞中P-gP的表达 往往受药物诱导，当肿瘤细胞受到化疗药物 的细胞毒作用的时候，作为一种保护性机制 能使P-gP高表达，因此这些化疗药物的失效 问题尤为突出。
肺耐药蛋白（LRP）影响药物分布机制：
阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入细胞核 的药物转运到细胞质中。
进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并以胞吐 的方式排到细胞外。
并非只存在于肺部肿瘤中，广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠 癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的上 皮组织中表达较高。
肿瘤耐药性的机制
Ⅱ型拓扑 异构酶
⒉蛋白激酶C（PKC）多药耐药细胞内PKC含量及
活性均高于相应的敏感细胞。在体外，敏感细 胞经PKC激活剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可 变为相应的MDR细胞，提示PKC在MDR的发生、 发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调 节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。
蛋白激酶C激活特定基因转录的两种途径
P-糖蛋白结构
P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出 泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结 合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与 抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就 可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在 细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用 减弱直至散失，出现耐药现象。
P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中mdr 基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度与耐 药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞 不再表达这种糖蛋白。
（三）谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） 与肿瘤耐药性
谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）是一种广泛分 布的二聚酶，它可以单独或与谷胱甘肽一起参 与许多环境毒素的代谢、解毒。 大量研究证明GSTs可代谢抗癌药物。如 L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中 的GSTs转变为单和双谷胱甘肽合成物； Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被 GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细 胞的杀伤作用减弱，也就是说癌细胞对化疗药 物的耐耐药性之 间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样， 可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物 时，癌细胞中的GSTs水平就会提高，这种诱导 作用有利于癌细胞“解毒”化疗药物，最终导 致耐药性的产生，这也是癌细胞适应环境的一 种表现。
（四）可能与肿瘤耐药有关的其 它因素
⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必需的
肿瘤耐药机制与逆转方法
肿瘤耐药机制与逆转方法引言：近年来，癌症的发病率逐渐增加，而且在治疗过程中很多肿瘤患者面临着耐药性的问题。
这导致了许多治疗手段失效，因此了解和克服肿瘤耐药机制变得至关重要。
本文将介绍肿瘤耐药机制的原理和一些已知的逆转方法。
一、肿瘤耐药机制1. 多药耐药（MDR）机制多药耐药是指细胞对多种化疗药物的抵抗性发展。
它主要通过以下几种方式实现：a) ABC转运体家族：ABC（ATP-binding cassette）转运体通过使用ATP能量从细胞内向外排泄化学物质，从而减少化疗药物在细胞内积累。
其中P-gp、MRP 和BCRP是三个重要的ABC转运体。
b) 凋亡信号途径：肿瘤细胞常常通过调节Bcl-2家族蛋白、Caspase活性以及Fas/FasL信号路径等来干扰化疗药物诱导的细胞凋亡。
2. 靶向信号通路肿瘤耐药也常与细胞的信号通路异常激活有关。
某些关键的信号通路包括PI3K/Akt、RAS/RAF/MAPK和JAK/STAT等，当这些通路异常激活时，会导致肿瘤细胞对化疗药物的耐受性增加。
二、肿瘤耐药逆转方法1. 组合治疗组合化疗是目前常用的一种逆转肿瘤耐药的方法。
通过同时使用多种具有不同作用机制的抗肿瘤药物，可以减少肿瘤细胞对单一化疗药物产生的抵抗性。
此外，还可以考虑将放射治疗、免疫治疗和靶向治疗与化学治疗相结合，以达到更好的治疗效果。
2. 修饰药物分子结构通过修改已有化学结构或设计出新型小分子化合物，可以提高药物在肿瘤细胞中进入和积累的能力。
例如改变药物理化性质、结构基团调整以及针对特定肿瘤受体进行修饰等，都是常用的逆转耐药方法。
3. 使用多靶点抑制剂由于肿瘤细胞的信号通路异常激活与耐药性增加密切相关，因此使用多靶点抑制剂可以有效逆转肿瘤耐药。
这些抑制剂可以同时或依次作用于不同通路上的关键蛋白，从而干扰肿瘤细胞内的异常信号传导。
4. 基因治疗基因治疗是近年来发展迅速的一种逆转肿瘤耐药机制的方法。
该方法通过操纵和修复细胞内关键基因表达水平，调节自身免疫应答以及恢复凋亡通路等来逆转耐药性。
肿瘤耐药机制PPT课件
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
2
几个概念
耐fea药tu性re
细胞器 分布
代谢
细胞核
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
6
1、发生在细胞膜水平的耐药
➢药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。
（1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载 体（RFC）来进入细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白， 当其表达降低或功能受到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度 减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
4
抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：①药物进入细胞；②药
物分布与代谢；③靶标结合，药物被激活；④损伤不可修复，细
胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。
2020/12/15
肿瘤耐药机制PPT课件
5
肿瘤细胞耐药性作用机制
耐药
细胞膜 摄取/外排
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤 药物产生不敏感现象
天fe然at耐ur药e 性
对药物一开始就不敏感的现象，如处于
非 增 殖 的 G0 期 肿 瘤 细 胞 一 般 对 多 数 抗 恶性肿 瘤药不敏感。
肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过
获得性耐药性 数个疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，
产生不敏感的现象。
基因治疗
免疫治疗
应用P-gP特异性单克隆 抗体与P-gP结合，影响 或阻断P-gP的药物转运 功能，阻滞细胞内化疗 药物的外流，从而逆转 耐药
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（2）细胞表面“药泵”蛋白外排（重
要因素） P糖蛋白 （P-gP）
MDR相关蛋白 （MRP）
乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）
❖P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐药 机制。
MDR有 关的药物 转运泵
ABC转运体家族
2020/11/24
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• 蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫 杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药物，这些 都是P-gP的底物，而肿瘤细胞中P-gP的表达 往往受药物诱导，当肿瘤细胞受到化疗药物 的细胞毒作用的时候，作为一种保护性机制 能使P-gP高表达，因此这些化疗药物的失效 问题尤为突出。
（2） DNA损伤修复能力增强
2020/11/24
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5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径 6、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的 7、肿瘤干细胞 8、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（EGFR）家族中HER2过表达——乳 腺癌预后不佳——靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀）
……
2020/11/24
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4、发生在细胞核水平的耐药
（1）药物靶点的改变 ➢ 主要指拓扑异构酶Ⅱ（topoⅡ），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、喜树 碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与topoⅡ结合并抑制其活性,使 DNA断裂而致细胞凋亡。 ➢ 当肿瘤细胞内topoⅡ活性降低或含量减少时，减弱了以topoⅡ为靶点的药 物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。
2020/11/24
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精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
是否会认为老师的教学方法需要改进？ • 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭 • “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我
肿瘤细胞内在耐药机制
肿瘤细胞内在耐药机制
肿瘤细胞内在耐药机制指的是肿瘤细胞本身具有的抗药性，这是由于细胞自身的基因变异或表达异常导致的。
这种内在耐药机制是肿瘤治疗中的难点之一，因为即使使用不同的药物，也很难完全消除这些耐药细胞。
一些常见的内在耐药机制包括：
1. 多药耐药蛋白（MDR）：MDR是一种跨膜蛋白，能够将化疗药物从细胞内排出，从而降低药物的有效浓度。
2. DNA修复：肿瘤细胞的DNA修复机制可能异常，导致化疗药物对DNA的损伤无法有效修复，从而增加耐药性。
3. 凋亡机制：肿瘤细胞的凋亡机制异常，可能导致细胞无法通过程序性死亡来消除，从而增加耐药性。
4. 细胞周期：肿瘤细胞的细胞周期异常，可能导致细胞处于化疗药物无法有效作用的阶段，从而增加耐药性。
了解肿瘤细胞内在耐药机制，可以帮助医生和科学家更好地研发治疗方案，以增加肿瘤治疗的成功率。
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耐药的发生机制及处理ppt课件
2019 19
产ESBLs菌与非产ESBLs菌耐药率比较
抗生素
产ESBLs菌 耐药率(%) 94.03% 56.25% 95.74% 99.15% 88.35% 69.89% 76.14% 63.35% 99.15% 0
非产ESBLs菌 耐药株数 57 46 54 57 56 86 236 47 112 1 耐药率(%) 8.46% 6.82% 8.01% 8.46% 8.31% 12.76% 35.01% 6.97% 16.62% 0.15%
x值 720.13 311.64 754.51 795.35 644.84 344.77 156.45 379.05 636.55 0.52
P
耐药株数 头孢噻肟 331 头孢他啶 198 头孢三嗪 337 头孢泊肟 349 氨曲南 311 阿米卡星 246 环丙沙星 268 头孢哌酮/舒巴坦 223 头孢呋新 349 碳青霉烯类 0
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2019
耐药基因的起源（二）
耐药相关的酶如内酰胺酶和氨基糖苷钝化酶 虽然蛋白质性质相似，但本质上存在显著序列 差异 耐药性的演变时间在数十年内，不可能形成一 个由共同祖先基因突变而演变的模型 这些演变可能来自于环境细菌和已经产生的一 大群各种各样的基因 耐药基因也可以是通过突变很快形成 基因交换发生在各种环境中
2019
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细菌耐药性的分类
①天然或突变产生的耐药性，即染色体遗传 基因介导的耐药性； ②获得耐药性，或质粒介导的耐药性，后者 所带的耐药基因易于传播，在临床上占有重 要地位。在正常情况下，由染色体介导的耐 药性，耐药菌往往有一定缺陷，但质粒介导 产生的耐药菌则与敏感菌相同，迅速生长繁 殖，并可在正常人和体弱者中引起感染。
抗肿瘤药物的耐药机制与治疗策略
抗肿瘤药物的耐药机制与治疗策略一、引言肿瘤是一类威胁人类健康的严重疾病，而抗肿瘤药物则是治疗肿瘤的常用手段之一。
然而，随着时间的推移，越来越多的患者出现了对抗肿瘤药物的耐药性。
这种耐药性给肿瘤患者和临床医生带来了巨大困扰，并成为目前抗癌治疗面临的一个主要挑战。
因此，了解抗肿瘤药物的耐药机制以及相应的治疗策略至关重要。
二、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致表型改变最常见也最容易被认识到的原因之一。
在癌细胞中，通过基因突变可以改变细胞自身的生长和凋亡能力，从而使其对抗肿瘤药物产生耐受性。
2. 药物转运系统转运系统可促使化学物质进入或离开细胞内部，其中包括增强药物流出的ABC转运体、减少药物摄取的转运体以及改变药物代谢和排泄的转运酶。
这些转运系统对一些抗肿瘤药物表现出明显调节作用，从而降低了药物在癌细胞内部有效浓度，造成耐药性。
3. 细胞死亡通路细胞通过多种途径进行凋亡，如线粒体介导的凋亡通路、免疫相关的细胞死亡通路等。
然而，某些耐药机制可以阻止细胞按照正常通路进行凋亡，从而使肿瘤细胞对治疗不敏感。
4. DNA修复DNA是癌细胞中最容易受损的分子之一。
虽然抗肿瘤药物具有杀伤癌细胞作用，但癌细胞能够通过激活DNA修复途径来修复受损的DNA分子，从而降低了抗肿瘤药物的效果。
三、治疗策略1. 合理使用联合化疗联合化疗是目前临床上广泛采用的抗肿瘤治疗策略之一。
通过在不同作用环节同时使用两种或多种药物，可以降低药物耐受性的产生，增加抗肿瘤药物的疗效。
2. 靶向治疗的应用靶向治疗是根据肿瘤细胞特定表面标志物或信号通路来选择和应用特定的抗癌药物。
相比传统化疗，靶向治疗具有更高的选择性和针对性，并且减少了对正常细胞的损伤。
3. 免疫治疗的发展免疫治疗通过刺激机体自身免疫系统来识别并攻击癌细胞，被誉为"癌症新希望"。
其中最具代表性的是CAR-T细胞免疫治疗，其通过提取、改造与扩增患者自身T细胞，并将其重新注入患者体内，使其具备更强大的抵抗肿瘤能力。
肿瘤多药耐药研究进展33页PPT
肿瘤多药耐药研究进展
11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。—— 希腊
12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。—— 托马斯
13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事 情。——弗劳德
14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特 15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克
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2020-11-25
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2、发生在药物亚细胞分布改变引起的耐药
➢抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，转运体 在药物处置中发挥着关键作用。 ➢转运体不仅在细胞膜上有表达，在许多亚细胞器上也有丰富的表达，这些部 位的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出作用靶点细胞核或分隔于高尔基体等细 胞器内，使药物无法接近其作用靶点，阻止药物发挥抗癌作用，引起药物有效 浓度降低。
4
抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：①药物进入细胞；②
药物分布与代谢；③靶标结合，药物被激活；④损伤不可修复，
细2胞020-凋11-2亡5 。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。
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肿瘤细胞耐药性作用机制 耐药
细胞膜 摄取/外排2Fra bibliotek20-11-25
细胞器 分布
代谢
细胞核
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1、发生在细胞膜水平的耐药
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几个概念
耐fe药atu性re
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物 产生不敏感现象
天fe然at耐ur药e 性
对药物一开始就不敏感的现象，如处于非增
殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿 瘤 药不敏感。
获得性耐药性
肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个 疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，产生不 敏感的现象。
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3、发生在药物细胞内代谢过程的耐药
➢与谷胱甘肽（ GSH ）细胞解毒系统有关 ➢细胞解毒系统和修复系统功能加强，使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤细胞 DNA损伤得以及时修复。 ➢如与 药 物 代 谢 酶 谷 胱甘肽转 移酶 （ GST） 有 关 的 耐 药 性 ： 催 化 谷 胱 甘 肽 （GSH）与亲电性抗癌药物（烷化剂、蒽环类等）迅速结合，加速药物降解， 使药物在靶部位的积蓄量迅速减少。
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• 最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性 ，是肿瘤耐受化 疗药物的主要原因。
• 多药耐药性（ Multidrug Resistance，MDR ）：是指肿瘤细胞在接触一 种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性 肿瘤药的耐药性。
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P糖蛋白 （P-gP）
MDR相关蛋白 （MRP）
乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）
❖P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐 药机制。
MDR有关的 药物转运泵
ABC转运体家族
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• 蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药 物，这些都是P-gP的底物，而肿瘤细胞中P-gP的表达往往受药物诱导，当肿 瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用的时候，作为一种保护性机制能使P-gP高 表达，因此这些化疗药物的失效问题尤为突出。
➢药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。 （1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载体（RFC）来进入 细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白，当其表达降低或功能受到限制，进入 肿瘤细胞内的药物浓度减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。
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（2）细胞表面“药泵”蛋白外排（重要因素）
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4、发生在细胞核水平的耐药
（1）药物靶点的改变 ➢ 主要指拓扑异构酶Ⅱ（topoⅡ），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、喜树 碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与topoⅡ结合并抑制其活性, 使DNA断裂而致细胞凋亡。 ➢ 当肿瘤细胞内topoⅡ活性降低或含量减少时，减弱了以topoⅡ为靶点的药 物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。
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肺耐药蛋白（LRP）影响药物分布机制：
阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入细胞核 的药物转运到细胞质中。
进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并以胞吐 的方式排到细胞外。
并非只存在于肺部肿瘤中，广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠 癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的 上皮组织中表达较高。
（2） DNA损伤修复能力增强
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5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径 6、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的 7、肿瘤干细胞 8、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（EGFR）家族中HER2过表达— —乳腺癌预后不佳——靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀）
……
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延缓多药耐药的途径
联合用药
中草药 单链抗体技术、
反义核酸技术、
核酶技术和小分
子干扰RNA 技 术等，在DNA或 RNA 水平阻断
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MDR
基因治疗
使用MDR 逆转剂
免疫治疗
•钙 通 道 阻 滞 剂 （ 维 拉 帕米） •免 疫 调 节 剂 （ 环 孢 霉 素A） •激素类（黄体酮） •雌 激 素 拮 抗 剂 （ 他 莫 西芬） •抗应疟用药P（-g奎P 宁特）异 性 •丁单硫克氨隆酸抗 亚体 与砜P胺- （ BSgOP）结 合 ， 影 响 或
2020年肿瘤耐药机制（最新课件）
Dr.Feng
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抗肿瘤药物两大障碍
选择性不强，毒性大 1、骨骼抑制；2、消化道反应；3、口腔粘膜反应；4、脱发；
5、神经系统毒性症状；6、出血性膀胱炎；7、影响心肌 此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有的对 肾上腺皮质机能有抑制 。 耐药性 耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一 种药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中有较固定 的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，分裂次数愈 多，耐药瘤株出现的机会愈大 。是化疗失败的重要原因。
阻 断 P-gP 的 药 物 转运功能，阻滞 细胞内化疗药物 的外流，从而逆 转耐药
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展望
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合理组合，联合运用这些抗肿瘤药 与逆转剂治疗肿瘤及其耐药，将会 取得更好的治疗效果 对肿瘤耐药机制更全面深入的认识， 将为开发新的抗肿瘤药物和耐药逆转 剂提供新的思路
肿瘤耐药性是动态变化的，往往多重机 制共存
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Dr.Feng
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