2020年肿瘤耐药机制(最新课件)
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➢药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。 （1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载体（RFC）来进入 细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白，当其表达降低或功能受到限制，进入 肿瘤细胞内的药物浓度减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。
2020-11-25
7
（2）细胞表面“药泵”蛋白外排（重要因素）
2020-11-25
10
肺耐药蛋白（LRP）影响药物分布机制：
阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入细胞核 的药物转运到细胞质中。
进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并以胞吐 的方式排到细胞外。
并非只存在于肺部肿瘤中，广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠 癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的 上皮组织中表达较高。
（2） DNA损伤修复能力增强
2020-11-25
13
5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径 6、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的 7、肿瘤干细胞 8、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（EGFR）家族中HER2过表达— —乳腺癌预后不佳——靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀）
……
2020-11-25
4
抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：①药物进入细胞；②
药物分布与代谢；③靶标结合，药物被激活；④损伤不可修复，
细2胞020-凋11-2亡5 。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。
5
肿瘤细胞耐药性作用机制 耐药
细胞膜 摄取/外排
2020-11-25
细胞器 分布
代谢
细胞核
6
1、发生在细胞膜水平的耐药
16
Dr.Feng
2020-11-25
17
感谢您的聆听 您的关注使我们更努力
2020-11-25
11
3、发生在药物细胞内代谢过程的耐药
➢与谷胱甘肽（ GSH ）细胞解毒系统有关 ➢细胞解毒系统和修复系统功能加强，使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤细胞 DNA损伤得以及时修复。 ➢如与 药 物 代 谢 酶 谷 胱甘肽转 移酶 （ GST） 有 关 的 耐 药 性 ： 催 化 谷 胱 甘 肽 （GSH）与亲电性抗癌药物（烷化剂、蒽环类等）迅速结合，加速药物降解， 使药物在靶部位的积蓄量迅速减少。
2020-11-25
Fra Baidu bibliotek
12
4、发生在细胞核水平的耐药
（1）药物靶点的改变 ➢ 主要指拓扑异构酶Ⅱ（topoⅡ），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、喜树 碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与topoⅡ结合并抑制其活性, 使DNA断裂而致细胞凋亡。 ➢ 当肿瘤细胞内topoⅡ活性降低或含量减少时，减弱了以topoⅡ为靶点的药 物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。
2020-11-25
9
2、发生在药物亚细胞分布改变引起的耐药
➢抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，转运体 在药物处置中发挥着关键作用。 ➢转运体不仅在细胞膜上有表达，在许多亚细胞器上也有丰富的表达，这些部 位的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出作用靶点细胞核或分隔于高尔基体等细 胞器内，使药物无法接近其作用靶点，阻止药物发挥抗癌作用，引起药物有效 浓度降低。
2020-11-25
2
几个概念
耐fe药atu性re
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物 产生不敏感现象
天fe然at耐ur药e 性
对药物一开始就不敏感的现象，如处于非增
殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿 瘤 药不敏感。
获得性耐药性
肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个 疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，产生不 敏感的现象。
2020年肿瘤耐药机制（最新课件）
Dr.Feng
2020-11-25
1
抗肿瘤药物两大障碍
选择性不强，毒性大 1、骨骼抑制；2、消化道反应；3、口腔粘膜反应；4、脱发；
5、神经系统毒性症状；6、出血性膀胱炎；7、影响心肌 此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有的对 肾上腺皮质机能有抑制 。 耐药性 耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一 种药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中有较固定 的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，分裂次数愈 多，耐药瘤株出现的机会愈大 。是化疗失败的重要原因。
P糖蛋白 （P-gP）
MDR相关蛋白 （MRP）
乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）
❖P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐 药机制。
MDR有关的 药物转运泵
ABC转运体家族
2020-11-25
8
• 蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药 物，这些都是P-gP的底物，而肿瘤细胞中P-gP的表达往往受药物诱导，当肿 瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用的时候，作为一种保护性机制能使P-gP高 表达，因此这些化疗药物的失效问题尤为突出。
2020-11-25
3
• 最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性 ，是肿瘤耐受化 疗药物的主要原因。
• 多药耐药性（ Multidrug Resistance，MDR ）：是指肿瘤细胞在接触一 种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性 肿瘤药的耐药性。
2020-11-25
14
延缓多药耐药的途径
联合用药
中草药 单链抗体技术、
反义核酸技术、
核酶技术和小分
子干扰RNA 技 术等，在DNA或 RNA 水平阻断
2020-11-25
MDR
基因治疗
使用MDR 逆转剂
免疫治疗
•钙 通 道 阻 滞 剂 （ 维 拉 帕米） •免 疫 调 节 剂 （ 环 孢 霉 素A） •激素类（黄体酮） •雌 激 素 拮 抗 剂 （ 他 莫 西芬） •抗应疟用药P（-g奎P 宁特）异 性 •丁单硫克氨隆酸抗 亚体 与砜P胺- （ BSgOP）结 合 ， 影 响 或
阻 断 P-gP 的 药 物 转运功能，阻滞 细胞内化疗药物 的外流，从而逆 转耐药
15
展望
2020-11-25
合理组合，联合运用这些抗肿瘤药 与逆转剂治疗肿瘤及其耐药，将会 取得更好的治疗效果 对肿瘤耐药机制更全面深入的认识， 将为开发新的抗肿瘤药物和耐药逆转 剂提供新的思路
肿瘤耐药性是动态变化的，往往多重机 制共存
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（2）细胞表面“药泵”蛋白外排（重要因素）
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肺耐药蛋白（LRP）影响药物分布机制：
阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入细胞核 的药物转运到细胞质中。
进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并以胞吐 的方式排到细胞外。
并非只存在于肺部肿瘤中，广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠 癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的 上皮组织中表达较高。
（2） DNA损伤修复能力增强
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5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径 6、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的 7、肿瘤干细胞 8、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（EGFR）家族中HER2过表达— —乳腺癌预后不佳——靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀）
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抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：①药物进入细胞；②
药物分布与代谢；③靶标结合，药物被激活；④损伤不可修复，
细2胞020-凋11-2亡5 。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。
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肿瘤细胞耐药性作用机制 耐药
细胞膜 摄取/外排
2020-11-25
细胞器 分布
代谢
细胞核
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1、发生在细胞膜水平的耐药
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感谢您的聆听 您的关注使我们更努力
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3、发生在药物细胞内代谢过程的耐药
➢与谷胱甘肽（ GSH ）细胞解毒系统有关 ➢细胞解毒系统和修复系统功能加强，使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤细胞 DNA损伤得以及时修复。 ➢如与 药 物 代 谢 酶 谷 胱甘肽转 移酶 （ GST） 有 关 的 耐 药 性 ： 催 化 谷 胱 甘 肽 （GSH）与亲电性抗癌药物（烷化剂、蒽环类等）迅速结合，加速药物降解， 使药物在靶部位的积蓄量迅速减少。
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4、发生在细胞核水平的耐药
（1）药物靶点的改变 ➢ 主要指拓扑异构酶Ⅱ（topoⅡ），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、喜树 碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与topoⅡ结合并抑制其活性, 使DNA断裂而致细胞凋亡。 ➢ 当肿瘤细胞内topoⅡ活性降低或含量减少时，减弱了以topoⅡ为靶点的药 物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。
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2、发生在药物亚细胞分布改变引起的耐药
➢抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，转运体 在药物处置中发挥着关键作用。 ➢转运体不仅在细胞膜上有表达，在许多亚细胞器上也有丰富的表达，这些部 位的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出作用靶点细胞核或分隔于高尔基体等细 胞器内，使药物无法接近其作用靶点，阻止药物发挥抗癌作用，引起药物有效 浓度降低。
2020-11-25
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几个概念
耐fe药atu性re
化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物 产生不敏感现象
天fe然at耐ur药e 性
对药物一开始就不敏感的现象，如处于非增
殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿 瘤 药不敏感。
获得性耐药性
肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个 疗程的进一步治疗，疗效逐渐降低，产生不 敏感的现象。
2020年肿瘤耐药机制（最新课件）
Dr.Feng
2020-11-25
1
抗肿瘤药物两大障碍
选择性不强，毒性大 1、骨骼抑制；2、消化道反应；3、口腔粘膜反应；4、脱发；
5、神经系统毒性症状；6、出血性膀胱炎；7、影响心肌 此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有的对 肾上腺皮质机能有抑制 。 耐药性 耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一 种药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中有较固定 的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，分裂次数愈 多，耐药瘤株出现的机会愈大 。是化疗失败的重要原因。
P糖蛋白 （P-gP）
MDR相关蛋白 （MRP）
乳腺癌耐药蛋白 （BCRP）
❖P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐 药机制。
MDR有关的 药物转运泵
ABC转运体家族
2020-11-25
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• 蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药 物，这些都是P-gP的底物，而肿瘤细胞中P-gP的表达往往受药物诱导，当肿 瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用的时候，作为一种保护性机制能使P-gP高 表达，因此这些化疗药物的失效问题尤为突出。
2020-11-25
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• 最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性 ，是肿瘤耐受化 疗药物的主要原因。
• 多药耐药性（ Multidrug Resistance，MDR ）：是指肿瘤细胞在接触一 种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性 肿瘤药的耐药性。
2020-11-25
14
延缓多药耐药的途径
联合用药
中草药 单链抗体技术、
反义核酸技术、
核酶技术和小分
子干扰RNA 技 术等，在DNA或 RNA 水平阻断
2020-11-25
MDR
基因治疗
使用MDR 逆转剂
免疫治疗
•钙 通 道 阻 滞 剂 （ 维 拉 帕米） •免 疫 调 节 剂 （ 环 孢 霉 素A） •激素类（黄体酮） •雌 激 素 拮 抗 剂 （ 他 莫 西芬） •抗应疟用药P（-g奎P 宁特）异 性 •丁单硫克氨隆酸抗 亚体 与砜P胺- （ BSgOP）结 合 ， 影 响 或
阻 断 P-gP 的 药 物 转运功能，阻滞 细胞内化疗药物 的外流，从而逆 转耐药
15
展望
2020-11-25
合理组合，联合运用这些抗肿瘤药 与逆转剂治疗肿瘤及其耐药，将会 取得更好的治疗效果 对肿瘤耐药机制更全面深入的认识， 将为开发新的抗肿瘤药物和耐药逆转 剂提供新的思路
肿瘤耐药性是动态变化的，往往多重机 制共存