肿瘤耐药机制
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一、肿瘤细胞产生MDR的可能机制
主要包括:①药物转运蛋白的活化,将细胞内药物排出细胞外;(主要)②降低药物活化或是增强细胞内药物解毒作用;③药物靶点的改变和损伤靶点的修复增强;④细胞凋亡抑制和细胞周期停滞
二、主要耐药相关蛋白
1、P-糖蛋白(P-gp)(P-170)
P-gp利用核普酸结合位点上结合的ATP所释放的能量,结合进入耐药细胞的抗癌药物并将其泵出细胞外,从而使细胞内药物浓度降低,引起耐药l3]。P-gp还可以使细胞内药物再分布,积聚于药物无关的细胞器如溶酶体内,而进一步减少细胞内的药物浓度。此外,P-gp还可转运脂类,参与细胞内酸碱度和离子浓度的调节有利于调节内环境
2、多药耐药相关蛋白(MRP)(P-190)
MRP是一种ATP依赖性膜转运蛋白,当抗癌药物进入肿瘤细胞后,MRP识别并结合抗癌药物,同时MRP的核昔酸结合位点结合ATP,MRP利用ATP水解后释放的能量将抗癌药物泵出细胞外,降低细胞内药物浓度,从而获得多药耐药。另外,MRP还可以通过泵出谷肤甘肤偶联来介导耐药。除了利用ATP之外,MRP还通过协助谷胧甘肤(GsH)在细胞中的排毒途径共同实现耐药
3、肺耐药相关蛋白(LRP)
LRP可能是通过以下机制引起耐药:一、可以阻止以细胞核为靶点的药物进入细胞核,即使药物进入核内也会被LRP转运到细胞质中;二、促使细胞质中的药物进入运输囊泡,通过胞吐机制或P一gp、MRP和BcRP等ABC转运蛋白的协助将药物泵出细胞外;三、LRP对DNA损伤的调控功能可能也参与了耐药
4、谷肤甘肤转移酶-π(GST-π)
GST-π一方面通过催化化疗药物与还原型谷胧甘肤(GSH)结合,形成GS-X复合物,通过MRP等耐药相关蛋白将药物泵出细胞,降低细胞内药物的浓度,产生耐药。另一方面,能够抑制有丝分裂原活化激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)通路JNK 的活性,抑制凋亡的产生,从而使以MAPK通路为靶点的药物不能发挥化疗作用,并兼可保护正常细胞免受药物的损害
5、拓扑异构酶II(TOPO-II)
TOPO-II是许多抗癌药物如VP-16、阿霉素的作用靶点,这些药物通过TOPO-II与DNA形成稳定的药物-TOPOII-DNA复合物,干扰DNA的复制,促使DNA断裂,最终导致细胞的凋亡。细胞内TOPO-II表达水平及活性与以TOPO-II为靶点的相关药物的耐药密切相关,TOPO-II 的高表达是这些药物作用的基础。当TOPO-II基因发生点突变,使TOPO-II发生质和量的改变时,直接影响药物-TOPOll-DNA复合物的形成,最终形成耐药。除了TOPO-II的表达之外,其活性在耐药中也起着重要的作用。另外,耐药细胞的TOPO-II的磷酸化也可以降低化疗药物对细胞的毒性,从而引起耐药
三、五种耐药相关蛋白与肺癌化疗耐药的相关性
1、阿霉素、顺铂和VP-16是临床常用于治疗肺癌的化疗药
2、P-gp、MRP和LRP及泵出机制在肺癌对阿霉素、顺铂和VP-16的原发性化疗耐药中
不起主要作用,而GST-π和TOPOll与肺癌的原发性耐药更密切相关。
3、肺腺癌、鳞癌、大细胞癌对阿霉素、顺铂和VP-16化疗敏感性不同