抗凝血高分子材料的研究进展及其在心血管外科中的应用

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抗凝血生物材料

Key words anticoagulation； biomaterials； biocompatibility； protein adsorption； molecular simulation
Contents
1 Introduction 2 The formation mechanism and pathways of
2 凝血机制和途径
当血液与外来生物材料接触时，血浆蛋白质会迅速吸附沉积在材料表面，形成蛋白质吸附层。蛋白质吸附层的种类、数量、取向等与材料的表面性质有关，且会影响到血小板和材料表面的相互作用。部分蛋白质会促进血小板的黏附，如纤维蛋白原、 VWF、纤连蛋白以及玻连蛋白等，其中纤维蛋白原对血小板的黏附起决定作用。吸附在材料表面的蛋白质的变性和活化将启动内、外源凝血途径，同时血小板的黏附、活化和释放又进一步引起血小板的凝血反应，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白。不溶性
的纤维蛋白和血小板使血液凝固，形成血栓［17］。另外，生物材料还可直接引起凝血因子活化和补体系统激活而导致血栓。生物材料与血液接触后的凝血过程如图 1 所示。
图 1 凝血过程示意图［18］ Fig. 1 The schematic illustration of thrombus［18］
1 引言
生物材料是一类可用于动物器官和组织的修复与替换、疾病的诊断与治疗，与动物生物相容、具有特殊性能或功能的材料。抗凝血生物材料是生物材料的重要组成部分，被广泛应用于与人类血液和组织相接触的医用材料上，如血液透析系统、体外循环

高分子材料的生物相容性评估考核试卷

3. A
4. A
5. C
6. A
7. A
8. A
9. A
10. A
11. C
12. B
13. C
14. A
15. D
16. C
17. A
18. D
19. C
20. A
二、多选题
1. ABCD
2. AB
3. AB
4. ABCD
5. ABC
6. ABC
7. BD
8. AC
9. ABCD
10. AB
11. AC
12. AB
13. ABC
14. AB
15. ABC
16. ABCD
17. AB
18. AC
19. ABC
20. ABCD
三、填空题
1.组织血液
2. MTT法
3.二氧化碳水
4.溶血性抗凝血性
5.生物降解
6.皮肤刺激
7.生物相容
8.模拟体液
9.分子结构结晶度
10.细胞增殖
四、判断题
1. ×
2. ×
3. √
4. ×
5. √
6. ×
7. √
8. √
9. ×
10. ×
五、主观题（参考）
1.生物相容性评价主要评估材料与生物体相互作用的适宜性，包括细胞毒性、血液相容性、组织相容性和生物降解性等，目的是确保材料在生物体内应用时的安全性和有效性。
2.常用细胞毒性评估方法有MTT法和细胞增殖试验，原理是通过检测细胞存活率、代谢活性等指标来评估材料的细胞毒性。
A. MTT法
B.溶血试验
C.红细胞吸附试验
D.细菌内毒素试验
5.以下哪种材料具有良好的生物相容性？（）

生物医用抗凝性材料的研究进展

生物医用抗凝性材料的研究进展摘要：在我国，重症肝病、肾功能不全患者都要经历接受血浆置换或血液滤过等治疗手段，血液需由体内引出经过置换装置或透析膜才能达到疗效。

目前还没有成功研制出抗凝血透析膜，但是血液在体外接触透析膜会诱发凝血机制导致治疗无法进行，临床医师会根据患者情况输注抗凝血药物，重症肝病及肾功能不全患者自身抗凝血功能已经很差，如果继续输注抗凝药物，可能会导致患者因出血而死亡。

因此，临床对抗凝血性的生物医用透析膜的需求十分紧迫，结合多年来抗凝血材料的研究发展，这一问题将会最终得到解决，为提高患者生命质量和保障患者健康发挥重大作用。

本文主要分析生物医用抗凝性材料的研究进展。

关键词：生物医用材料;血液相容性;凝血机制;抗凝血引言生物医用材料是一种与生物系统接触，对生物体病损组织、器官进行诊断，治疗、修复及诱导再生或增强其功能的高新技术材料。

生物医用材料可用于治疗心血管疾病患者，为其提供人工心脏或人工血管;还可用于控制药物和生物活性物质的释放;也能用于骨和牙齿等硬组织的更替和修复。

按照材料功能性，生物医用材料分为可降解材料、组织工程材料与人工器官、齿科材料、控释材料、仿生智能材料、临床诊断及生物传感器等。

最初生物医用材料的研究需满足治疗疾病的目的，而现在着重于改善材料生物相容性，从而减少并发症的发生，提高患者生命质量及医院医疗水平。

尽管功能性机械心脏瓣膜、血管支架、血液充氧器和血泵已经在临床上被广泛使用，但合成材料与血液之间产生的影响，如破坏红细胞、血小板，吸附血液中的蛋白和电解质，造成血栓形成和血栓栓塞事件，成为临床需要解决的难点。

1、与血液接触的生物医用材料的安全性能要点在临床应用和生物技术中，多数生物医用材料会涉及到与血液接触，如冠状动脉支架、生物心脏瓣膜、血液透析器、人工肺、导管等。

这些材料与血液接触后可能会产生一系列安全问题，例如诱导血栓形成，引起感染或其他并发症。

因此，涉及与血液接触的生物医用材料，需要重点关注材料的安全性能，主要包括抗菌性能、生物相容性、血液相容性等。

聚合物材料在人工器官制造中的应用研究

聚合物材料在人工器官制造中的应用研究人工器官，即由人工材料制成、并可用于代替或辅助人体器官的设备，是当今医学领域的一个热门研究方向。

随着科技的不断进步与应用，人工器官的制造技术也在不断创新、完善。

其中，聚合物材料的应用研究因其良好的可模塑性、化学稳定性、生物相容性等优越性能而备受关注。

一、聚合物材料在心血管人工器官中的研究心血管疾病是当前全球范围内最常见的致死疾病之一。

随着人类寿命的延长与生活习惯的改变，心脏病患者的数量也日益增多。

传统的治疗方法包括药物治疗、介入手术等，但这些方法仍存在诸多限制。

聚合物材料应用于心血管人工器官制造中，主要包括血管支架、心脏瓣膜、心脏起博器等。

聚合物材料的主要优点在于其可塑性强、可形成多种形状、具有化学稳定性、不易脱落、生物相容性和可调节的机械刚度等方面。

其中，聚乳酸（PLA）、聚羟基乙烯酸（PVA）和聚丙烯酸（PPA）等材料已被广泛应用于心血管人工器官制造中。

二、聚合物材料在肝脏人工器官中的研究肝脏是人体最重要的代谢器官之一。

随着现代生活方式和环境的变化，肝病患者人数不断增加。

传统的治疗方法如药物治疗、肝移植等，限制了肝脏病患者的治疗效果与生活质量。

因此，开发肝脏人工器官成为一种重要的治疗途径。

聚合物材料应用于肝脏人工器官制造主要涉及材料的生物相容性和通透性等方面。

通透性的要求主要是因为肝脏本身具有高度过滤和排泄功能，因此，肝脏人工器官应具有相似的功能。

聚丙烯酸酯（PAA）等材料因其中空孔洞的结构，可以有效模拟肝脏的微观结构，也因此被广泛用于肝脏人工器官的制造中。

三、聚合物材料在肾脏人工器官中的研究肾脏是人体主要的排泄器官之一，也是维持体内内环境稳态的关键器官之一。

由于长期的不良生活习惯、环境污染等原因，肾脏疾病的发病率逐年上升。

肾脏人工器官的制造对于解决肾衰竭的难题有着重要的意义。

聚合物材料在肾脏人工器官中的应用主要集中在良好的生物相容性、稳定性、可调节的机械刚度等方面。

辅酶I制剂在血管外科手术中的潜力与局限性评估

辅酶I制剂在血管外科手术中的潜力与局限性评估引言血管外科手术是一项关键且复杂的医疗过程，它涉及到对血管系统的干预，以治疗血管疾病或损伤。

为了确保手术的成功，我们需要有有效的辅助工具和药物。

辅酶I制剂就是其中之一，它在血管外科手术中具有重要的潜力和作用。

然而，辅酶I制剂也存在一些局限性。

本文将对辅酶I制剂在血管外科手术中的潜力与局限性进行评估，并讨论其未来的发展前景。

潜力评估辅酶I制剂是一种用于改善血管外科手术结果的药物。

它起到辅助治疗的作用，可以减少手术的风险，并提高手术的成功率。

以下是辅酶I制剂在血管外科手术中的潜力评估。

1. 抗凝血作用：辅酶I制剂具有一定的抗凝血作用，可以在手术过程中减少血栓的形成和血管阻塞的风险。

这对于血管外科手术来说非常重要，因为血栓形成和血管阻塞是手术中常见的并发症之一。

2. 改善血液循环：辅酶I制剂可以增强血管扩张和血管壁的弹性，进而改善血液循环。

这对于手术过程中的供血和供氧至关重要，可以提高手术的成功率。

3. 干扰炎症过程：辅酶I制剂具有抗炎症的作用，可以减少术后炎症反应和免疫反应。

这对于减少手术后并发症的发生率和提高患者的恢复率具有重要意义。

4. 维持细胞功能：辅酶I制剂可以增强细胞功能和代谢活性，减少组织损伤和坏死的风险。

这对于手术后的组织修复和恢复非常关键。

5. 降低术后感染率：辅酶I制剂可以增强机体的免疫功能，提高术后感染的抵抗能力。

这对于血管外科手术来说非常重要，因为术后感染是手术中常见的并发症之一。

综上所述，辅酶I制剂在血管外科手术中具有广泛的潜力。

它可以通过多种途径改善手术结果，减少并发症的发生率，提高患者的恢复速度。

然而，我们也必须认识到辅酶I制剂存在一些局限性和风险。

局限性评估辅酶I制剂在血管外科手术中的应用虽然具有潜力，但也面临一些局限性和挑战。

以下是一些常见的局限性评估。

1. 副作用和风险：辅酶I制剂可能存在一些副作用和风险，如过敏反应、出血倾向等。

聚合物材料在医学领域中的应用

聚合物材料在医学领域中的应用一、引言聚合物材料在医学领域中的应用正日益受到广泛关注。

聚合物材料拥有许多优异的性能，如良好的生物相容性、可塑性、可调控性以及良好的机械性能等。

这些性能使得聚合物材料在医学领域中的应用前景非常广阔。

二、聚合物材料在医学器械方面的应用1. 人工心脏瓣膜人工心脏瓣膜是一种常见的医疗器械，用于替代病患者心脏中受损的瓣膜。

聚合物材料在人工心脏瓣膜的制备中具有广泛的应用。

聚合物材料的生物相容性能够有效减少人工瓣膜与人体组织的摩擦和磨损，延长瓣膜的使用寿命。

2. 医用导管聚合物材料制成的医用导管被广泛应用于血管介入治疗和腹腔镜手术中。

由于聚合物材料的柔韧性和可调控性，导管能够穿过狭窄的血管或器官，进行有效的治疗操作。

3. 医用缝线医用缝线是一种用于手术缝合的材料。

聚合物材料的强度和可塑性使得医用缝线在外科手术中发挥重要作用。

聚合物材料的生物相容性确保了手术后良好的愈合效果。

三、聚合物材料在医学生物材料方面的应用1. 植入物聚合物材料是一种常见的医学植入物材料。

例如，聚乳酸和聚己内酯等聚合物材料制成的骨修复材料能够与人体骨组织相匹配，并促进骨细胞的再生和修复。

同时，聚合物材料可以被设计为缓释药物的载体，实现精确的药物释放。

2. 人工关节人工关节是一种治疗关节疾病的方法，其中使用到了聚合物材料。

聚合物材料可以制成人工关节的材质，具有良好的生物相容性和机械性能，为关节疾病患者提供了良好的治疗选择。

3. 医学影像材料聚合物材料在医学影像材料中的应用也十分广泛。

聚合物材料能够制备出具有良好对比度和分辨率的影像材料，为医生提供精确的诊断与治疗建议。

四、聚合物材料在医学仿生材料方面的应用1. 组织工程材料聚合物材料在组织工程领域中具有广泛的应用潜力。

通过调控聚合物材料的物理化学性质，可以制备出与人体组织相似的仿生材料，用于组织修复和再生。

2. 药物微粒载体聚合物材料还可作为药物微粒的载体。

利用聚合物的可调控性以及药物的包裹和释放能力，可以实现精确控制的药物释放，提高药物的疗效和降低副作用。

PMAE抗凝血材料的研究进展与应用

PMAE抗凝血材料的研究进展与应用【摘要】聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯（PMEA）类抗凝血涂层是一类重要的生物相容性材料。

因其结构中的PEG长链结构可以减少了蛋白质变性及血小板黏附，最终减缓了血栓的形成。

近年来，大量的动物实验和临床试验证明其有很好的临床效果。

而且在国外此类产品已经逐渐普及，但在国内尚很少使用。

【关键词】聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯；抗凝血涂层；生物相容性０前言对抗凝血材料的研究可以追溯到上世纪40年代。

由于心血管手术的发展，需要大量与血液接触装置如：体外装置、血管移植物以及导管等。

但随后发现，这些高分子材料植入体内与血液接触后，会引起蛋白质分子在材料表面的吸附，进而诱发血液的凝固以致形成血栓[4、5] 。

因此，血液接触的生物医用材料表面的抗凝血处理就成为了一个研究热点。

要解决血液相容性问题首先要了解材料的凝血过程及机理。

１血液在材料表面的凝血机理当普通的生物医用材料与血液接触时，在1到2分钟内就会在材料表面产生凝血现象。

一般认为：血液的凝血分为两个过程。

[1-3]首先，血浆在几秒钟内蛋白吸附在材料表面，形成厚度大约20nm的蛋白质吸附层。

这一过程对血栓的形成起重要作用,而且与材料的表面性质密切相关。

其次，吸附在材料表面的蛋白质变性,在Ca2+存在的条件下,将引起血小板的粘附、聚集、释放反应，结果导致血小板血栓的形成。

与此同时，血液中的凝血酶原通过级联反应的方式被快速激活，生成凝血酶。

凝血酶催化可溶性的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白。

纤维蛋白自发地聚合形成纤维网，加上被吸附积淀下来的血小板，使血液的流动性下降，最后凝结成块状物即形成血栓。

在形成血栓的整个过程中，蛋白质的吸附和血小板的粘附、聚集及释放反应还有促凝酶的产生，协同作用，相互促进，不断加速血栓的形成。

因此其中最核心的过程是蛋白质吸附层的存在导致血小板粘附而出现的凝血[3－9]。

２PMEA结构与抗凝血性能的关系聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯（PMEA）类抗凝血涂层是聚2-甲氧基丙烯酯和其他丙烯酸酯类的共聚而成的涂层，具有良好生物相容性、机械强度和加工成型性能。

抗凝疗法在血管外科中的应用

抗凝疗法在血管外科中的应用血栓性疾病是一种常见的临床疾病，它可以引起心脑血管事件和肺栓塞等病症，给患者的生命造成威胁。

因此，在血管外科领域，抗凝疗法作为一种重要的治疗手段被广泛应用。

本文将介绍抗凝疗法在血管外科中的应用情况。

抗凝疗法的概念抗凝疗法是一种治疗血栓疾病的方法，通过抑制血液凝固过程防止血栓形成或促进已有血栓的溶解。

常用的抗凝药物包括肝素、华法林、新型口服抗凝药物等。

抗凝疗法在血管外科中的应用血管手术前的抗凝疗法血管手术前的抗凝疗法是为了预防手术过程中或术后出现血栓并发症而采取的措施。

在手术前应根据患者的年龄、病情、手术部位和手术方式等因素确定使用何种抗凝药物、剂量和使用时间。

常见的抗凝药物包括肝素、低分子肝素、华法林等。

血管手术中的抗凝疗法在血管手术中，抗凝疗法通常用来预防术中血栓形成或减少血栓形成的风险。

抗凝药物的剂量和使用时间应由专业医生根据手术情况和患者的年龄、病情等确定。

在手术中需要密切监测患者的凝血功能，以避免出现出血等副作用。

血管手术后的抗凝疗法血管手术后的抗凝疗法主要是为了预防术后血栓的形成或扩展。

根据患者的个体化情况、手术方式和手术后并发症的风险等，选择合适的抗凝药物和剂量。

同时，需要注意监测患者的凝血功能和出血情况，避免出现过度抗凝或出血等副作用。

抗凝疗法的风险与考虑因素抗凝疗法是一种有效的治疗血栓疾病的方法，但在应用过程中也存在一定的风险和考虑因素。

主要包括出血、血小板功能障碍、药物相互作用、药物剂量不当等问题。

因此，在应用抗凝疗法时，需要密切监测患者的凝血功能和出血情况，及时调整药物剂量和停止使用。

总的来说，抗凝疗法在血管外科中的应用是非常普遍和重要的，可以预防和治疗血栓疾病引起的并发症，但其应用需严格遵循药物使用指南和剂量控制，同时需重视监测患者的凝血功能和出血情况，以避免出现严重的副作用。

抗凝血蛋白药物的研究进展

文章编号:100021735(2003)022*******抗凝血蛋白药物的研究进展李旭霞,　李庆伟(辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连　116029)摘　要:除了血液中的抗凝因子外,自然界中还存在大量具有抗凝活性的生物大分子,如水蛭素、蚯蚓纤溶酶等.基础研究证实这些抗凝剂的作用一般是通过三方面得以实现:一是抑制凝血酶及凝血酶活化因子活性;二是水解血纤维蛋白或纤溶酶原;三是抑制血小板凝聚.由于这些活性物质具有高效的抗凝、溶栓作用,它们极有可能发展成治疗血栓性疾病的药物.关键词:抗凝剂;凝血酶;血纤维蛋白;纤溶酶中图分类号:R973.2 文献标识码:A抗凝因子和纤维蛋白溶解系统可以通过抑制凝血因子活性或者水解纤维蛋白来控制凝血平衡,维持血液粘度并且防止因凝血过度对机体造成危害.这两个系统功能障碍可以导致中风、心肌梗死以及外周动脉阻塞性等严重危害人体健康的疾病.尽管有肝素、口服香豆素、链激酶和尿激酶等药物多年应用的历史,但是这些药物自身存在的毒副作用一直是临床治疗中无法解决的问题.随着医药基础研究的不断推进,人们对参与凝血过程的多种酶、活性因子以及相关受体的认识逐渐深入.近年来,开发研制疗效更好、毒副作用更低的抗凝血、溶栓和抗血小板药物的研究工作备受科研人员的关注.迄今为止,除了血液中存在抗凝因子外,人们已经从多种生物组织、体液中提取到各种各样的抗凝血蛋白和溶栓酶,如水蛭素、蚯蚓纤溶酶、蛇毒抗凝血纤溶酶等,其中部分已经开发成抗凝和溶栓类药物.虽然自然界中抗凝物质药效良好并且毒副作用小,但是由于原料缺乏,大量开发势必影响环境资源的保护,因此利用现代先进生物技术获得具有高效抗凝及溶栓作用、价格低廉的生物大分子成药已经成为目前该领域研究热点.笔者概括说明了凝血、抗凝和纤溶系统相互间的关系,着重阐述了抗凝因子的类型、分子结构和作用机理,并且展望了今后抗凝、溶栓药物研究开发的前景.1　凝血、抗凝与纤维蛋白溶解1.1　凝血因子和凝血途径凝血因子是直接参与凝血的物质,迄今为止发现的凝血因子共有14种,包括纤维蛋白原(因子Ⅰ)、凝血酶原(因子Ⅱ)、组织凝血激素(因子Ⅲ)、Ca 2+(因子Ⅳ)、前加速素(因子Ⅴ)、前转变素(因子Ⅶ)、抗血友病因子(因子Ⅷ)、血浆凝血激酶(因子Ⅸ)、S tuart 2Prower 因子(因子Ⅹ)、血浆凝血激酶前质(因子Ⅺ)、接触因子(因子Ⅻ)、纤维蛋白稳定因子(因子Ⅷ)、前激肽释放酶和高分子量激肽原.这些因子中除Ca 2+外,其余均为蛋白质.因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,Ⅺ,Ⅻ和前激肽释放酶都是内切蛋白酶,在血液中以酶原形式存在,当外界刺激因素产生时,这些无活性的酶原被激活,从而引起凝血.血液凝固的过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程,它分为三个阶段:因子Ⅹ激活成Ⅹa ;因子Ⅱ(凝血酶原)激活成Ⅱa (凝血酶);因子Ⅰ(纤维蛋白原)转变成为Ⅰa (纤维蛋白).因子Ⅹ激活可以通过两种激活途径共同完成:内源性和外源性激活途径.完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血的途径,称为内源性激活途径;而依靠血管外组织释放因子Ⅲ来参与因子Ⅹ激活的途径,称为外源性激活途径.一般来说,通过外源性途径凝血比通过内源性途径凝血速度更快[1].1.2　抗凝系统的作用凝血过程是一个级联放大的瀑布效应,加之本身的正反馈作用,可以把最初生成的酶活性增强至百倍.如此高的激活速度会对机体构成危险,就是说,此过程一旦启动,全身血液就会凝固.此外,慢性异常血凝也会导致心肌梗死、脑血栓等严重疾病.因此,机体内的凝血作用必须保持适度.事实上,血浆及血管内皮和其他组织中存在着许多抗凝物质,它们通过抑制或灭活凝血因子的活性达到抵御血液凝固的目的.血浆中最重要的抗凝血物质是抗凝血酶Ⅲ和肝素,它们的作收稿日期:2003201208基金项目:辽宁省科技攻关项目(002057)作者简介:李旭霞(19692),女,辽宁大连人,大连大学医学院讲师,辽宁师范大学在读硕士研究生.李庆伟(19552),男,辽宁大连人,辽宁师范大学教授,博士,博士生导师.第26卷第2期2003年6月辽宁师范大学学报(自然科学版)Journal of Liaoning N ormal University (Natural Science Edition ) V ol.26　N o.2June 2003用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%.抗凝血酶Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,而凝血因子Ⅱa 、Ⅶ、Ⅹa 、Ⅸa 、Ⅻa 的活性中心均含有丝氨酸残基,都属于丝氨酸蛋白酶.抗凝血酶Ⅲ分子上的精氨酸残基,可以与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合,“封闭”了这些酶的活性中心而使之失活.此外,血浆中还有其他抗凝血蛋白,如蛋白质C 是通过灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ、限制因子Ⅹa 与血小板结合等机制起到抗凝血作用;蛋白S 是通过激活蛋白质C 进行抗凝[2].1.3　纤维蛋白的溶解血液中除了有抗凝系统之外还存在纤溶系统.所谓纤溶系统,是指能将血液凝固产生的纤维蛋白重新溶解的系统,由纤溶酶原、纤溶酶和纤溶酶原激活剂组成.纤溶系统对于防止血栓形成和保持血流通畅具有重要意义.纤维蛋白溶解过程分为两个阶段,即纤维蛋白酶原激活和纤维蛋白溶解.纤溶酶原激活剂主要有血管激活物、组织激活物和激肽释放酶三类,它们的作用是水解纤溶酶原,使之成为纤溶酶.纤溶酶则是血浆中最活跃的蛋白酶,它具有水解多种蛋白质,如凝血酶、因子Ⅴ、纤维蛋白原和纤维蛋白等,但其主要作用是水解纤维蛋白原和纤维蛋白,防止血管内出现血栓[3](见附图).附图　血液凝固、抗凝与纤溶注:11实线为凝血途径;21虚线为抗凝血、纤溶途径2　抗凝剂的种类、分子结构和作用方式除了血浆中的抗凝血物质以外,自然界中还存在大量抗凝、溶栓效应的活性物质.尽管这些抗凝剂的来源、分子性质和结构差别很大,但它们的抗凝血作用方式是一致的,这些方式表现为三个方面,即抑制凝血因子活性、溶解纤维蛋白以及阻碍血小板的凝聚.2.1　凝血酶及其相关凝血因子抑制剂在凝血反应过程中凝血酶不仅将纤维蛋白原转化成纤维蛋白凝块,而且调节了血液凝固因子的活性,刺激血小板反应.凝血酶直接影响了血管内皮细胞的止血功能,并调节了血细胞的非止血功能.因而,凝血酶抑制剂是调节血液凝固以及调节各种复杂的凝血酶功能的有效工具[4,5].以凝血酶以及激活凝血酶原的凝血因子为底物的抑制剂,作用方式与抗凝血酶Ⅲ类似,都是通过封闭凝血因子活性位点从而抑制该因子的活性.目前已发现的抑制凝血因子活性的抗凝蛋白有水蛭素、壁虱抗凝肽.2.1.1　水蛭素(hirudin ,H V )　水蛭素是从吸血动物水蛭的唾液腺分泌液中获取的一种具有抗凝血作用的蛋白质,是目前发现的、最有效的凝血酶抑制剂.天然水蛭素是由65或66个氨基酸组成的单链多肽,其N 末端富含半胱氨酸,半胱氨酸之间相互作用形成3个二硫键,使N 2端结合紧密;C 2末端含有多个酸性氨基酸.水蛭素的N 末端能封阻凝血酶与纤维蛋白原专一性作用的阴离子结合位点R ,而C 末端有6个酸性氨基酸,它们可以与带正电的凝血酶识别位点形成许多离子键.N 末端和C 末端两个功能区域以协同的方式结合到凝血酶上,在凝血酶的活性部位形成一个帽子,阻止凝血酶与底物的结合[6].从发现水蛭素至今,共有3种异构体被纯化并命名:H V 21,H V 22,H V 23.其中从口部提取的H V 22具有高效活性,而从头部提取的H V 21活性是H V 22的22%,从身体其他部位提取的H V 23几乎没有抗凝活性.由于水蛭素的稳定性高,在极端的pH 和热条件下均能保持活性,加之抗凝作用强烈,因此水蛭素在临床医学上有着广泛的应用前景[7,8].近期研究证实,水蛭唾液腺分泌蛋白中还有一些在结构上或者功能上与水蛭素有很大差别的抗凝蛋白,例如Therostasin ,这是一种从Theromyzon tessulatum 中新发现的与H V 结构不同但作用相似的凝血酶抑制剂[9].赵荣乐等人从盐源山蛭和蚌蛙蛭的头部也分离出了抗凝血蛋白,但其抗凝血机制和分子结构还有待进一步的生物化学和分子生物学研究加以证实[10,11].2.1.2　壁虱抗凝肽(tick anticoagulant peptide ,T AP )　壁虱抗凝肽是从非洲钝缘蜱属壁虱中分离的强效X a 因子抑制剂,其分子大小、结构类似于高效的凝血酶抑制剂水蛭素.它是一个由60个氨基酸组成的单链酸性肽,含有6个半胱氨酸残基,但是在T AP 的N 末端拥有与X a 因子相互作用的关键基团:Asn 2Arg 2leu.T AP 是一种慢速但结合紧密的、有高效选择性的X a 因子抑制剂,它通过与X a 因子的结合来阻止凝血激酶复合物的形成,从而抑制了凝血酶原的激活.对X a 因子潜在188　辽宁师范大学学报(自然科学版)第26卷的和特异性的抑制作用表明T AP 能有效地治疗和预防血管闭塞疾病,可能成为预防血栓形成的有效药物[12,13].2.2　以纤溶酶或纤维蛋白作为底物的抗凝剂天然抗凝血蛋白中种类最多的是以纤溶酶原和血纤维蛋白作为底物的抗凝剂.这类抗凝剂以蛋白酶为主,其分布广泛,从细菌到哺乳动物中都有发现.2.2.1　蚓激酶　蚓激酶即蚯蚓纤溶酶,是一组从蚯蚓体内分离出的具有抗凝血作用的蛋白酶.自80年代初日本M ihara H 等首次发现粉正蚓水提物中有直接溶解纤维蛋白以及激活纤溶酶原的活性物质以来,至今已经从不同种类蚯蚓体内提纯出多种具有抗凝活性的蛋白组分[14].研究发现蚓激酶是一类复杂的蛋白酶,其复杂性表现在组分多样性、结构多样性、酶学特性多样性几方面.同一种蚯蚓体内能分离出至少两种以上具有抗凝活性但是分子量和生化特征不相同的蛋白酶.例如在粉正蚓、赤子胜爱蚓体内均分离出多种纤溶酶组分[15～17].这些蛋白酶不仅分子结构、分子量上不同,而且对底物作用方式和作用位点也有很大差别.粉正蚓的纤溶酶中有的可以水解碱性氨基酸,有的可以水解酸性氨基酸;赤子胜爱蚓纯化的组分中有的可以直接水解纤维蛋白,也有的以纤溶酶原作为水解底物.尽管如此,复杂的蚓激酶仍然具有一些可寻的共性,这些共性表现在以下三个方面:11对凝血过程的影响上,所有的蚓激酶都表现为仅对血液凝固后期阶段起作用,而对凝血因子Ⅴ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅸ,Ⅻ无显著的影响;21分子结构上,蚓激酶在分子量、氨基酸组成上有很大的差别,但是它们的N 2末端氨基酸序列显示出蚓激酶与胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶具有一定的相似性,加之其水解底物方式也与这两种酶相似,提示蚓激酶可能属于丝氨酸蛋白酶类[18,19].31稳定性,蚓激酶在pH4～10的范围内都很稳定,同时也是一类热稳定性非常好的蛋白水解酶,50℃以下可以长久保持活性[20].通过对蚓激酶药理学研究证实蚓激酶是一类具有强烈溶栓、抑制血栓形成的蛋白酶,其毒副作用很小,是一种极具开发价值的溶栓药物.2.2.2　蛇毒纤溶酶　蛇毒是含有多种生物活性蛋白质的混合物,其中包含有能够直接溶解纤维蛋白或纤维蛋白酶原的蛋白酶,对于这类酶的研究不仅有助于阐明蛇伤中毒患者的血液变化病理机制,而且也为其应用开发提供理论基础.蛇毒纤溶酶的分布非常广泛,迄今为止在所有的响尾蛇蛇毒中都分离出了具有纤溶作用的组分.此外在蝰蛇科、眼镜蛇科以及游蛇科的多种蛇毒中纯化出纤溶酶[21～23].尽管这些纤溶酶的分子量、等电点及酶学特性各不相同,但是它们对纤维蛋白原和纤维蛋白都有溶解活性.按照蛋白酶对底物作用特异性可以将蛇毒纤溶酶分为两大类:一类为单链锌金属蛋白酶,另一类为丝氨酸蛋白酶.蛇毒纤溶酶主要作用于纤维蛋白酶或纤维蛋白的α2链和β2链,能够专一或优先裂解α2链者称为α2纤维蛋白原酶,均为锌金属原酶,主要存在于蝮亚科的蝮属、响尾蛇属、烙铁头属和矛头蝮属蛇毒中;能专一或优先裂解β-链者称为β-纤维蛋白酶,多为丝氨酸蛋白酶.除了某些带有出血活性的蛇毒纤溶酶具有较为广泛作用底物之外,大部分蛇毒纤溶酶的底物特异性比血纤溶酶更为专一.而且蛇毒纤溶酶比血纤溶酶拥有更高的热稳定性,如从Viperu lebetina 蛇毒中纯化出的纤溶酶,在pH4～11的范围内95℃加热20min ,其活性完全不受影响.这些特性均显示出蛇毒纤溶酶作为一种强溶栓剂的潜在价值[24].此外在蛇毒中还分离出另外一类具有活化作用的抗凝血蛋白,它们可以通过激活纤溶酶原或蛋白质C 来抵御血液凝固.这类蛋白质属于丝氨酸蛋白酶家族,与其他蛇毒丝氨酸蛋白酶有很大序列相似性.蛇毒丝氨酸蛋白酶序列相似性说明这些蛇毒丝氨酸蛋白酶可能来源于共同祖先,最后分化成的一个多基因家族[25,26].2.2.3　纳豆激酶(natto kinase ,NK )　纳豆激酶是从枯草杆菌属中的纳豆杆菌中提纯出的一种具有纤溶活性的丝氨酸蛋白酶,这种酶的分子量为27.3K D ,是由274个氨基酸组成的一条多肽链.蛋白质的活性中心的催化部位是由Asp32,His64和Ser221组成,底物结合部位由Ser125,Leu126和G ly127组成.纳豆激酶溶栓活性表现在两方面,一是直接溶解纤维蛋白,其二是促进血管内皮细胞产生t 2PA 激活纤溶酶原间接溶解纤维蛋白.由细菌产生的类似纤溶酶还有芽孢杆菌分泌的纤溶酶、粪链球菌中提纯出的一种中性金属内肽酶.这些酶能够直接裂解纤维蛋白,对它们的研究有助于开发微生物来源的新型溶栓药物[27].2.3　抑制血小板凝聚的抗凝剂血小板对于血液凝固有重要的促进作用,其功能表现在以下两个方面,一是在创伤发生后迅速粘附于创伤处并聚集成团形成松软的止血栓子,血小板的粘附主要由血小板膜糖蛋白I ,v onwillebrand 因子和内皮下组织中的胶原纤维参与,而血小板凝聚则由血小板释放ADP 和52羟色胺等活性物质协助完成.血小板的另外一种作用是促进血液凝固,在血液凝固过程中从因子Ⅺ的活化到凝血酶原激活物的形成一系列反应均在磷脂胶粒上进行,这种磷脂胶粒是由血小板提供的富含丝氨酸磷脂脂蛋白,对凝血因子和Ca 2+有较强的亲和力,为凝血酶原的激活提供了极为有利的条件,促进血液进一步凝固.基于血小板凝聚在血液凝固中所起到的作用,抑制血小板凝聚成为抗凝血研究的重要部分.目前从水蛭、蛇毒中提纯出的抗凝血蛋白酶也具有抑制血小板凝聚作用,只是这种作用相对于抑制凝血酶作用来说相对较弱而被忽视[28,29].第2期李旭霞等:　抗凝血蛋白药物的研究进展189　3　新型抗凝血药物的研制与开发我国传统中医在治疗溶栓、抗凝方面已有近千年的历史,但是蛋白质分子溶栓剂和抗凝剂的临床应用仅有四十余年.回顾溶栓蛋白酶药物发展大致经历了三代,第一代溶血栓药出现于70年代,以链激酶和尿激酶为代表.这类溶血栓药物的副作用较明显,主要会引起再出血,并且它们在循环系统中存留时间短暂,因此需要大剂量注射达到药效;第二代溶血栓药物即组织型纤溶酶原激活剂和单链尿激酶.组织型纤溶酶原激活剂与纤维蛋白特异性结合后发挥作用,单链尿激酶有较强的催化作用和组织型纤溶酶原激活剂的协同作用.尽管这两种酶有良好的溶栓性,但是它们在血循环中存留时间同样很短,仍然克服不了出血性副作用.第三代溶栓药物是导向溶栓药,其基本原理是使用与血栓成分纤维蛋白或血小板有高特异性的单抗为载体连接组织型纤溶酶原激活剂或尿激酶使溶栓性药物在血栓处富集,也可以通过磁性化合物为载体使溶栓药在血栓处富集,从而减少用药量.抗凝血药物一直以肝素为主.虽然肝素在体内外都有抗凝作用,但是应用肝素易伴随发生出血和血小板减少,使肝素在临床应用中受到了一定的限制[30].无论是修饰的组织型纤溶酶原激活剂还是尿激酶或者是低分子量肝素,由于无法克服的出血性副作用导致它们临床药用价值的降低.开发和研制新型的抗凝剂、溶栓剂已经成为现代药学的研究重点.尽管自然界中存在大量抗凝、溶栓活性的大分子活性物质,但由于提纯工艺难以工业化,大量提纯不利于资源保护等种种原因,获得天然的抗凝剂仍旧非常困难.现代的分子生物学技术成为解决这一问题的很好媒介,该技术不但可以从分子层次上阐明蛋白质作用机制,而且能够让珍稀的蛋白质资源成为价廉物美的普通产品.自1986年Harvey 等通过该技术成功的表达出有活性的水蛭素后,很多国家开始了天然抗凝血蛋白人工重组的研究,到目前为止已经从水蛭、蚯蚓、蛇毒、蝙蝠等生物体内克隆出很多抗凝血蛋白和溶栓蛋白的cDNA ,其中很多重组蛋白也成功的表达[31～37].随着DNA 重组技术的不断完善,相信在不久的将来会有更多重组抗凝血蛋白问世.参考文献:[1]　周爱儒.生物化学与分子生物学[M].北京:人民卫生出版社,2001.[2]　冯周琴.实用血检病学[M].郑州:河南科学技术出版社,1995.[3]　SIDE LM ANN J J ,G RAM J ,J ESPERSE N J ,et al.Fibrinclot formation and lysis :basic mechanisms[J ].Sem in Thromb Hem ost ,2000,26(6):6052618.[4]　STRUK OVA S M .Thrombin as a regulator of in flammation and reparative processes in tissues[J ].Biochem istry (M osc ),2001:66(1):8218.[5]　COUG H LIN S R.Protease 2activated recedreceptors in vascular biology[J ].Thromb Haem osr ,2001,86(1):2982307.[6]　CHANGJ Y.The functional domain of hirudin ,a thrombin 2specific inhibitor[J ].FE BS Lett ,1983,164(2):3072313.[7]　M ARAG ANORE J M ,BOURDON P ,JABLONSKI J ,et al.Design and characterization of hirulogs :a novel class of bivalent peptide inhibitors ofthrombin[J ].Biochem istry ,1990,29(30):709527101.[8]　杨潼,李建秋,尹平.我国产日本医蛭水蛭素的分离和分化[J ].水生生物学报,1997,21(2):1692173.[9]　VINCE NT CHOPIN ,MICHE L S A LZE ,J E AN 2LUC BAERT ,et al.Therostasin ,a N ovel Clotting Factor X a Inhibitor from the Rhynchobdellid Leech ,Theromyzon tessulatum [J ].The Journal of Biologigal Chem istry ,2000,275(42):32701232707.[10]　ZHAO R L.A New P otent Inhibitor of Thrombin from the Leech Haemendipsa yanyuanensis [J ].Journal of Shanghai University (English Edition ),2001,5(1):86288.[11]　赵荣乐,徐建,程新,等.蚌蛙蛭抗凝血蛋白的分离及抗凝血特性的分析[J ].喀什师范学院学报,1999,19(1):60264.[12]　VA LE NZ UE LA J G,FRANCISCHETTI I M ,RI BEIRO J M.Purification ,cloning ,and synthesis of a novel salivary anti 2thrombin from the m osquitoAnopheles albimanus [J ].Biochem istry ,1999,38(34):11209211215.[13]　FRANCISCHETTI I M ,VA LE NZ UE LA J G,RI BEIRO J M.Anophelin :kinetics and mechanism of thrombin inhibition[J ].Biochem istry ,1999,38(50):166********.[14]　MIHARA H ,S UMI H.A novel fibrinolyric enzyme extracted from the earthw orm ,Lumbricus rubllus [J ].Jpn J Physio ,1991,41(3):4612472.[15]　S UMI H ,NAKE J ,MIHARAH.A very stable and potent fibrinolytic enzyme found in earthw orm Lumgbricus rubellus autolyzate[J ].C om p Biochemphsio B :C orp Biochem ,1993,106B (3):7632766.[16]　程牛亮,牛勃,张祖询,等.双胸蚓纤溶酶的纯化及性质[J ].生物化学杂志,1990,6(2):1862190.[17]　熊焱,杨四成,刘晓英,等.蚯蚓纤溶酶的纯化及部分序列测定[J ].生物化学杂志,1997,13(3):2922295.[18]　邵承斌.蚯蚓纤溶酶研究与应用进展[J ].渝洲大学学报,1999,16(3):47251.[19]　赵晓谕,静天玉.蚯蚓纤溶酶的成分分析[J ].中国生物化学与分子生物学报,1998,14(4):4072411.[20]　杨嘉树,李令媛,茹炳根.蚯蚓体内一种纤溶酶原激活剂(e 2PA )对ATEE 的部分性质研究[J ].中国生物化学与分子生物学报,1998,14(4):4212426.190　辽宁师范大学学报(自然科学版)第26卷[21]　FURT ADO M F ,M ARUY AM A M ,K AMIG UTI A S ,et al .C om parative study of nine Bothrops snake venoms from adult female snakes and their off 2spring[J ].T oxicon ,1991,29(2):2192226.[22]　RERZIOS A D ,M ARK LAND F S.Fibrinolytic enzymes from the venoms of Agkistrodon contortrix contortrix and Crotalus basiliscus basiliscus :cleavage site specificity towards the alpha 2chain of fibrin[J ].Thromb Res ,1994,74(4):3552367.[23]　SIIG UR E ,M AHAR A ,SIIG UR J.Beta 2fibrinogenase from the venom of Vipera lebetina [J ].T oxicon ,1991,29(1):1072118.[24]　M ARK LAND F S J R.Snake venoms[J ].Drugs ,1997,54(Suppl 3):1210.[25]　ST OCKER K,FISCHER H ,MEIER J ,et al .Characterization of the protein C activator Protac from the venom of the s outhern copperhead (Agk 2istrodon contortrix )snake[J ].T oxicon ,1987,25(3):2392252.[26]　ZHANG Y,WIS NER ANNE ,XIONG YL ,et al.A N ovel Plasm inogen Activator from Snak Venom[J ].J Biol Chem ,1995,270:10246210255.[27]　谢秋玲,郭勇,林剑.纳豆激酶活性测定方法[J ].广东药学,2000,10(6):8210.[28]　郭丹,吴曙光,陈娜娜.中国眼睛蛇毒蛋白酶的抗凝作用[J ].第一军医大学学报,2001,21(31):1902191.[29]　李文,廖福龙,殷晓杰.七种水蛭血小板聚集与抗凝血研究[J ].中药药理与临床,1997,13(5):32234.[30]　杜平中.溶栓药物研究新进展[J ].中国新药杂志,2001,10(8):5732576.[31]　HARVEY R P ,DEG RY SE E ,STEFANI L ,et al.Cloning and expression of a cDNA coding for the anticoagulant hirudin from the bloodsucking leechHirudo medicinalis [J ].Peoc Natl Sci US A ,1986,83:1084.[32]　许长蔼,张要武,向开军,等.水蛭素的全基因合成及克隆[J ].华北农学报,2000,15(4):58261.[33]　M ANABU S UGI M OT O ,NOBUY OSHI NAK A J I M A.M olecular Cloning ,Sequecing and Expression of cDNA Enocoding Serine Protease with Fibri 2nolytic Activity from Earthw orm[J ].Biosci Biotechnol Bioche ,2001,65(7):157521580.[34]　徐义辉,梁国栋,孙兆军,等.蚯蚓纤溶酶新基因PV242的克隆与表达[J ].生物化学与生物物理进展,2002,29(4):6102614.[35]　K ON Y OU 2SE OK,CHUNG K W ANG 2HOE ,KI M DOO 2SIK.Purification and cDNA Cloning of Salm orin that Inhibits Fibrinogen Clotting[J ].Throm 2bosis Reseaech ,2000,99:3892398.[36]　LIU Q ,X U W ,CHE NG X ,et al.M olecular cloning and sequence analysis of cDNA encoding haem orhagic toxin acutolysin A from Agkistrodon acutus[J ].T oxicon ,1999,37:153921548.[37]　Z A V A LOV A L L ,BAS ANOV A A V ,BASK OV A I P.Fibrin ogen 2fibrin system regulators from bloodsuckers[J ].Biochem istry ,2002,67(1):1352142.The Development in the R esearch of Anticoagulant Protein DrugsLI Xu 2xia ,　LI Qing 2wei(C ollege of Life Sciences ,Liaoning N ormal University ,Dalian 116029,China )Abstract :In addition to anticoagulant factors in the blood ,there are still a large number of biological macro 2m olecules with anticoagulant activity in the natural field ,such as hirudin and earthw orm plasmin ,etc ..Basic reasearches have dem onstrated that the functioning mechanisms of these anticoagulants are generally realized in the following three aspects :the inhibition of thrombin and thrombin activators ;the hydrolization of fibrinogen or plas 2minogen ;the inhibition of platelet aggregations.Because these active substances possess highly efficient anticoagu 2lation and thrombolysis ,they are much likely to develop into drugs against thrombosis.The review summarizes the recent studies on the variety of anticoagulant proteins for the reference of counterparts concerned.K ey words :anticoagulant ;thrombin ;fibrin ;plasmin本刊进入的国际权威检索系统简介(四)德国《数学文摘》(Zbl )德国《数学文摘》(Zbl )是由德国科学技术信息公司(FIZ )编辑出版的月刊,每年收入世界130多个国家的学术期刊文章.目前,德国《数学文摘》收入的中国高校学报为60余家,《辽宁师范大学学报》(自然科学版)自2000年5月成为Zbl 的指定收录期刊,并于2001年3月成为首次进入Zbl 刊源表的22种中国期刊之一.第2期李旭霞等:　抗凝血蛋白药物的研究进展191。

新型心血管药物的研究开发

新型心血管药物的研究开发近年来，心血管疾病成为全球最常见的致死病之一。

而随着世界人口老龄化和不良生活习惯的普遍化，心血管疾病所带来的危害不断增加。

因此，新型心血管药物的研究开发近年来备受关注。

一、新型心血管药物的发展现状新型心血管药物的研究一直是医药界的热门话题。

随着医学科技的不断创新，新型心血管药物的研发方向也逐渐从一般心血管药物向个体化靠拢，注重针对不同患者、不同病情进行个性化治疗。

目前，全球范围内研究开发的新型心血管药物主要集中在以下几个领域：1. 抗凝血药物抗凝血药物是控制血栓形成、预防心脑血管疾病的关键药物。

而且，随着血管介入手术和心脏手术的不断发展，抗凝血药物的应用场合也越来越广泛。

近年来，抗凝血药物市场迅速发展，研究也在不断完善，新型抗凝药物不断涌现。

2. 钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂是一类广泛应用于心血管病的药物。

它们可以通过抑制心肌细胞和平滑肌细胞的钙离子内流，从而起到扩张冠状动脉和改善心肌弛缓的作用。

但在长期使用和高剂量下，还会出现严重的不良反应。

因此，新型的钙通道拮抗剂正朝着更安全、更有效的方向发展。

3. 利尿剂利尿剂一直是治疗高血压、心力衰竭和水肿等疾病的常用药物。

但长期使用可能会导致低钾症、低钠症和贫血等不良反应。

新型利尿药物正朝着增强代谢剂、靶向分子等方向发展，以减轻不良反应和增强疗效。

4. 抗心律失常药物抗心律失常药物可以有效地控制心房颤动、室性心律失常和房性心律失常等疾病。

而且，新型抗心律失常药物不仅结构新颖，而且具有增强的选择性、效能和安全性，更适合于长期控制心律失常。

二、新型心血管药物的研究难点尽管新型心血管药物的研究前景十分乐观，但与此同时，新型心血管药物的研究开发也面临着极大的挑战。

1. 药效、安全性与成本的平衡新型心血管药物的研究开发要求药物既要具有较高的疗效和安全性，还要具有较低的成本。

但事实上，药效和安全性往往是相互对立的，为了追求更高的疗效，药品的不良反应和安全信息在临床应用中尚难以得到完全保证。

抗凝药物的研究进展及临床应用现状

抗凝药物的研究进展及临床应用现状抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段，对于降低心血管疾病、脑血管疾病以及静脉血栓栓塞症等的发病率和死亡率具有重要意义。

随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和创新，为临床治疗提供了更多的选择。

本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行综述。

一、传统抗凝药物1、肝素肝素是最早应用于临床的抗凝药物之一，主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性来发挥抗凝作用。

肝素分为普通肝素和低分子肝素。

普通肝素需要静脉注射，使用时需要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）来调整剂量，容易引起出血等不良反应。

低分子肝素则具有更好的生物利用度和更长的半衰期，皮下注射即可，使用较为方便，出血风险相对较低。

2、华法林华法林是一种口服的维生素 K 拮抗剂，通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成来发挥抗凝作用。

华法林的抗凝效果个体差异较大，需要定期监测国际标准化比值（INR）来调整剂量，治疗窗窄，容易受到食物和药物的影响，导致出血或抗凝不足等并发症。

二、新型口服抗凝药物1、直接凝血酶抑制剂达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地抑制凝血酶的活性，从而发挥抗凝作用。

达比加群酯具有起效快、半衰期短、药物相互作用少等优点，但需要根据患者的肾功能调整剂量。

2、直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是目前临床上常用的直接 Xa 因子抑制剂。

它们通过直接抑制 Xa 因子的活性来阻断凝血瀑布的内源性和外源性途径，发挥抗凝作用。

这些药物具有口服方便、起效迅速、无需常规监测凝血指标、药物相互作用少等优点，但在一些特殊情况下，如严重肾功能不全或存在药物相互作用时，仍需要谨慎使用。

三、抗凝药物的临床应用现状1、心房颤动心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，患者发生血栓栓塞的风险显著增加。

对于非瓣膜性心房颤动患者，CHA₂DS₂VASc 评分≥2分的男性和≥3 分的女性，推荐使用抗凝药物进行血栓预防。

生物医用高分子抗凝血材料

生物医用高分子材料的应用领域
生物医用高分子材料在医疗器械、人工器官、组织工程、药物传递系统等领域具有广泛的应用。
医疗器械如导管、支架等，人工器官如人工心脏瓣膜、人工关节等，组织工程如组织工程支架、细胞培养基质等，药物传递系统如药物载体、控释系统等。
02
抗凝血材料的基本概念
抗凝血材料的定义
抗凝血材料
天然高分子抗凝血材料的研究进展
01
天然高分子抗凝血材料的提取与纯化
研究者们从天然资源中提取和纯化出具有抗凝血性能的高分子材料，如
胶原、明胶、壳聚糖等。这些材料具有良好的生物相容性和止血性能，
可广泛应用于创伤止血、手术缝合线等领域。
02
天然高分子抗凝血材料的改性研究
为了提高天然高分子抗凝血材料的性能，研究者们对其进行改性研究。
02
这些材料需具备良好的生物相容性、安全性和有效性，同时需满足特定医疗应用的需求。
生物医用高分子材料的分类
根据材料的性质和应用，生物医用高分子材料可分为天然和合成两大类。
合成高分子材料如聚乙烯、聚丙烯等，具有优良的物理和化学性能，广泛应用于医疗器械和药物传递系统。
天然高分子材料如胶原、明胶等，主要用于制造人工器官和组织工程支架。
良好的化学稳定性
化学稳定性是指材料在生理环境中能够保持其结构和性质的稳定性。生物医用高分子抗凝血材料需要具备良好的化学稳定性，以避免在体内发生降解和变质。
化学稳定性的评价方法包括热重分析、差示扫描量热分析和核磁共振谱等。这些试验能够帮助评估材料的化学稳定性，确保其安全性和有效性。
无毒、无致敏性、无致癌性
复合抗凝血材料
将天然和合成抗凝血材料结合在一起，形成具有优异性能的复合抗凝血材料。

提高医用高分子材料抗凝血性能的方法

提高医用高分子材料抗凝血性能的方法姓名：陈云生学号：10908104 专业：应用化学摘要：本文主要介绍了医用高分子材料的凝血现象的原理，并介绍了材料结构的选择与表面修饰处理对医用高分子材料抗凝血性能的提高的研究。

关键词：医用高分子；抗凝血性能；材料结构；表面修饰医用高分子材料（biomedical polymeric materials，polymeric biomater ials），是和医学、生物学发展有关的高分子材料的总称，是以医用为目的，用于和活体组织接触，具有诊断、治疗或替换机体中组织、器官或增进其功能的无生命高分子材料。

随着医用高分子材料的开发研究，从20世纪70年代以来，高分子科学家和医学家积极开展合作研究，医用天然高分子材料(纤维素、明胶、甲壳素等)及医用合成高分子材料(聚乙烯醇、胶原等)越来越多用于外科手术中。

医用高分子材料研发过程中遇到的一个巨大难题是材料的问题——凝血。

1.凝血现象的产生原理凝血现象是血液在高分子材料表面上的凝固是材料与血液相互作用的结果。

当血液在以内皮细胞为内壁的血管中正常流动时，一般不出现凝血现象。

当高分子材料植入体内与血液相接触时，血液的流动状态和血管壁状态都发生了变化，材料被生物体作为异物而识别，二者界面在发生了一系列复杂的相互作用后，在1-2min之内就会在材料表面产生凝血现象，其产生于血浆蛋白质、凝血因子、血小板等多种血液成分有关，主要通过以下两种途径：（l）激活凝血因子（主要是内源性凝血因子），从而实现为蛋白原变成不溶性纤维蛋白，最后形成红血栓。

(2)材料与血液接触，在其表面立即粘附血浆蛋白，进而激活血小板，形成白血栓。

这两个过程的发生都来自吸附在异物表面的血浆蛋白质层的诱发。

现在医学的发展，越来越多的高分子材料用于人工脏器植入人体后，其必然要长时间与体内的血液接触。

因此，医用高分子对血液的相容性是所有性能中最重要的。

高分子材料的血液相容性问题是一个十分活跃的研究课题，但至今尚未制得一种能完全抗血栓的高分子材料。

PMAE抗凝血材料的研究进展与应用

2012年04月第12期科技视界SCIENCE &TECHNOLOGY VISION 科技视界Science &Technology Vision0前言对抗凝血材料的研究可以追溯到上世纪40年代。

由于心血管手术的发展,需要大量与血液接触装置如:体外装置、血管移植物以及导管等。

但随后发现,这些高分子材料植入体内与血液接触后,会引起蛋白质分子在材料表面的吸附,进而诱发血液的凝固以致形成血栓[4、5]。

因此,血液接触的生物医用材料表面的抗凝血处理就成为了一个研究热点。

要解决血液相容性问题首先要了解材料的凝血过程及机理。

1血液在材料表面的凝血机理当普通的生物医用材料与血液接触时,在1到2分钟内就会在材料表面产生凝血现象。

一般认为:血液的凝血分为两个过程。

[1-3]首先,血浆在几秒钟内蛋白吸附在材料表面,形成厚度大约20nm 的蛋白质吸附层。

这一过程对血栓的形成起重要作用,而且与材料的表面性质密切相关。

其次,吸附在材料表面的蛋白质变性,在Ca 2+存在的条件下,将引起血小板的粘附、聚集、释放反应,结果导致血小板血栓的形成。

与此同时,血液中的凝血酶原通过级联反应的方式被快速激活,生成凝血酶。

凝血酶催化可溶性的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白。

纤维蛋白自发地聚合形成纤维网,加上被吸附积淀下来的血小板,使血液的流动性下降,最后凝结成块状物即形成血栓。

在形成血栓的整个过程中,蛋白质的吸附和血小板的粘附、聚集及释放反应还有促凝酶的产生,协同作用,相互促进,不断加速血栓的形成。

因此其中最核心的过程是蛋白质吸附层的存在导致血小板粘附而出现的凝血[3-9]。

2PMEA 结构与抗凝血性能的关系聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯(PMEA)类抗凝血涂层是聚2-甲氧基丙烯酯和其他丙烯酸酯类的共聚而成的涂层,具有良好生物相容性、机械强度和加工成型性能。

[4-7]PMEA 的结构决定了它同时具有亲水和疏水的双重特性。

它的疏水部分牢固地附着在材料的接触面上,而亲水部分与血液接触。

新型抗凝药物的临床应用与研究进展

新型抗凝药物的临床应用与研究进展血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。

肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。

但这些药物的应用也存在一定的局限性。

肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。

华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。

1. 新型抗凝药物概述凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。

目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。

总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。

图1：新型抗凝药物的作用位点2. 凝血激活过程抑制剂当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。

因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。

目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。

2.1 替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。

动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。

有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。

但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。

2.2 重组线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。

生物医用材料在心血管领域的应用

生物医用材料在心血管领域的应用引言：心血管疾病是全球范围内的主要健康问题之一，使得人们对于心血管领域的研究和创新充满期待。

而生物医用材料的发展为心血管领域带来了新的希望和机遇。

本文将介绍生物医用材料在心血管领域的应用，从心脏修复、血管支架到血液净化等方面进行阐述。

一、心脏修复心脏疾病如心肌梗死等常常导致心脏组织的损伤，而生物医用材料在心脏修复中发挥了重要的作用。

例如，干细胞可以通过生物医用材料的载体，如支架、凝胶等，进行定向植入，促进心肌再生和心脏组织的修复。

此外，生物医用材料还可以提供适宜的环境和支撑，帮助心脏组织的重新生长，并促进血管的再生，从而增强心脏的功能。

二、血管支架血管支架是治疗冠心病等心血管疾病的重要手段之一。

生物医用材料可以用于制造血管支架，以提供机械支撑并维持血管的通畅。

传统的血管支架通常采用金属材料，但其存在着血栓形成和再狭窄等问题。

而生物医用材料的应用可以有效降低这些并发症的发生率。

例如，生物降解材料可以在血管内形成临时支架，在一定时间后逐渐降解，减少了对血管的刺激和损伤。

三、血液净化血液净化是治疗心血管疾病的重要手段之一。

生物医用材料在血液净化中发挥了重要作用。

例如，人工肾脏是一种常用的血液净化装置，其中的滤器和吸附剂通常采用生物医用材料制成，以去除血液中的废物和毒素。

此外，生物医用材料还可以用于制造人工心脏瓣膜，帮助心脏病患者恢复正常的心脏功能。

结论：生物医用材料在心血管领域的应用为心血管疾病的治疗和康复提供了新的途径和方法。

通过心脏修复、血管支架和血液净化等方面的应用，生物医用材料可以促进心血管组织的再生和修复，提高治疗效果，并降低并发症的发生率。

然而，生物医用材料的研究和应用仍面临着许多挑战，如材料的稳定性、生物相容性和长期效果等。

因此，还需要进一步的研究和创新，以推动生物医用材料在心血管领域的应用发展。

小分子化合物对心血管疾病和免疫系统调控的作用研究

小分子化合物对心血管疾病和免疫系统调控的作用研究小分子化合物是一类由相对较少的原子构成的化学分子，其中包括许多药物和天然产物，例如阿司匹林、水杨酸、咖啡因等。

这些小分子化合物在生物体内可以发挥多种作用，其中包括对心血管疾病和免疫系统的调控。

本文将探讨这些化合物的作用机制和研究进展。

1. 对心血管疾病的调控心血管疾病是指心脏和血管系统的疾病，其主要包括冠心病、高血压、心力衰竭和中风等。

这些疾病是当前社会中十分常见的疾病，因此寻找可行的治疗方案十分必要。

小分子化合物对心血管疾病的调控主要通过以下途径：1.1 抗凝作用抗凝是指抑制血液凝结的一种过程，其主要作用是预防心血管疾病的发生。

许多小分子化合物因其抗凝作用而被广泛应用于临床治疗，例如华法林、阿司匹林、肝素等。

这些化合物可以通过抑制血液中的凝血因子的合成或抑制血小板的聚集，从而避免血液的凝结。

1.2 改善血脂水平高胆固醇和高脂血症是导致冠心病和中风的主要因素之一。

许多小分子化合物可以通过改善血脂水平来预防这些疾病的发生，例如他汀类药物、红酒多酚、胆固醇吸收抑制剂等。

1.3 降低血压高血压是一种导致心血管疾病的重要原因。

许多小分子化合物具有降压作用，例如利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。

这些化合物可以通过抑制收缩血管的作用，从而减少血压升高的风险。

2. 对免疫系统的调控免疫系统是人体内的一套非常重要的防御系统，其作用是识别和攻击入侵人体的病原体和异物。

然而，免疫系统也会对自身细胞产生攻击，导致自身免疫性疾病的发生。

因此，寻找能够调节免疫系统的小分子化合物具有十分重要的意义。

2.1 免疫抑制剂免疫抑制剂是一种可以抑制免疫系统反应的药物，其主要用于治疗自身免疫性疾病和器官移植排异。

许多小分子化合物，例如环孢素、雷公藤素等被广泛地用于临床治疗。

这些化合物都可以抑制T细胞和B细胞的功能，从而减轻免疫系统对自身组织的攻击。

2.2 免疫增强剂与免疫抑制剂相反，免疫增强剂是一类可以增强免疫系统反应的化合物。