线粒体代谢性疾病

综述

线粒体病：初级医师实践入门

Richard H. Haas,MB,BChir,MRCP a,b, Sumit Parikh, MD c, Marni J. Falk, MD d, Russell P. Saneto, DO, PhD e, Nicole I. Wolf, MD f,g, Niklas Darin, MD h,Bruce H. Cohen, MD c

a Departments of Neurosciences and Pediatrics, University of California San Diego, La Jolla, California;

b Departments of Neurosciences and Pediatrics, Rady Children’s Hospital and Health Center, San Diego, California;

c Division of Neuroscience, Clevelan

d Clinic, Cleveland, Ohio; d Division of Human Genetics, Children’s Hospital of Philadelphia and University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania;

e Division o

f Pediatric Neurology, Children’s Hospital and Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, Washington; f Division of Child Neurology, University Children’s Hospital, Heidelberg, Germany;

g Division of Child Neurology, University Children’s Hospital, Zürich, Switzerland;

h Division of Child Neurology, Queen Silvia Children’s Hospital, Göteborg, Sweden

众所周知，婴幼儿线粒体病的表现千变万化，使临床诊断变

得复杂。线粒体病不是单个疾病实体，而是一组因遗传缺陷所致的线粒体氧化磷酸化障碍，从而影响能量产生的不同种类疾病。这些疾病共同构成了最常见的儿童神经代谢病，据估计发生线粒体病的最低危险度为1/5000名活产婴儿。其诊断困难不仅由于临床表现多种多样而缺乏特异性，并且缺乏可供筛查或诊断线粒体病的可靠的、特异性的生物学标志物。因此对于初级医师来说，需要一种既简单易行又标准规范的方法，以便于在临床上识别线粒体病。本文旨在提高初级保健提供者对线粒体病的临床认识，使全科医师们在决定是否需要向专家咨询前开展恰当的基线诊断试验。在全世界代谢病专科医师数量不足的现状下，如何去全面地评估这一大类复杂疾病显得尤为重要。希望初级保健医师们能进一步熟悉线粒体病变化多端的临床表现，以使这一日益增多、在各个专科都能见到的儿科患者群体能够得到恰当的诊断和处理。关键词

线粒体病(mitochondrial diseases);氧化磷酸化(oxidative phosphorylation);氧化磷酸化(OXPHOS);诊断(diagnosis);儿童(children)

缩略语

OXPHOS=oxidative phosphorylation mtDNA=mitochondrial DNA

nDNA=nuclear DNA

M E L A S=m i t o c h o n d r i a l m y o p a t h y encephalopathy, lactic acidosis and strokelike episodes

MRS=proton (1H) magnetic resonance spec-troscopy

CSF=cerebrospinal.uid

Address correspondence to Richard H. Haas, MB, BChir, MRCP, Departments of Neurosciences and Pediatrics, University of California San Diego, 9500 Gilman Dr, La Jolla, CA 92093-0935. E-mail: rhaas@ucsd. edu

摘要

临床上要认识线粒体病颇具挑战性。遗传性的原发性线粒体功能障碍为一组表现各异的疾病，目前将这些病合在一起，被认为是最常见的儿童神经遗传病[1]。线粒体病的流行病学研究，由于疾病的异质性和诊断不足而受到限制。这些疾病在儿童期死亡率高，因此在估计线粒体病发病情况时，患病率数据没有发病率准确。瑞典的一项研究显示，学龄前儿童线粒体病的发病率为1/11000名活产婴儿[2]，而澳大利亚的研究则显示16岁之前儿童线粒体病的发病率为1/16000名活产婴儿[3]。澳大利亚的该组将成人患病率与儿童发病率进行合并，估计的最低出生时患病率为1/7634名活产婴儿。考虑到有些线粒体病在早期还不能完全被确认，因此估计在一生中发生线粒体病的危险度可达1/5000名活产婴儿[1, 4]。儿童期起病的线粒体病最常见的临床表现为Leigh综合征，这是一种进行性的神经退行性变，包括发育倒退、脑干功能障碍和乳酸性酸中毒，虽然这些典型表现仅占全部儿科线粒体患者的18%[5]。

线粒体病通常为进行性和多系统受累，特别是累及那些能量需求较高的脏器，包括骨骼肌、心肌、内分泌器官、肾脏、肠道非黏膜层组织、视网膜和中枢神经系统。然而，事实上全身任何组织、器官均可受累。通常当对某种疾病的诊断无法解释3或3个以上器官系统受累的表现时，就应怀疑为线粒体病。

尽管还未确定有效的治疗手段，但明确的诊断对于采取恰当的对症处理措施以及对预后和再发风险的准确判断而言都是至关重要的。诊断的困难不仅在于每一例患者所表现的症状和体征的多样性，还在于缺乏一种对所有线粒体病都敏感而又特异的、可靠的、可供筛查或诊断的生物学标志物。虽然原发性线粒体病从定义上讲属于遗传学起因，其异常改变可发生于线粒体DNA(mtDNA)或核DNA(nDNA)。在有症状的患者中已证实150多种mtDNA的致病性点突变和100多种mtDNA缺失[6, 7]。不过，大多数在婴幼儿期起病的线粒体病是由nDNA突变所致的[8～10]。

初级保健医师们需要一种有助于临床上认识线粒体病的简单且规范的方法。本文旨在协助全科医师认识线粒体病最具特征性的表现，规范原发性与继发性线粒体病的定义，并提供一个统一的方法，可使全科医师开展适当的基线诊断试验，又可帮助他们对那些在疾病早期可能属于非特异的表现作出判定，以决定是否需要转诊至专科进行诊治。

何时应怀疑为线粒体病

红色信号

线粒体病可见于“任何年龄，表现任何器官的任何症状”[11]，但有一些症状和体征更会提示是线粒体病。这些“红色信号”提示应开展针对线粒体病的基线诊断性评估(见表1)。与之不同的是，有许多常常见于婴儿和儿童线粒体病患者的非特异性症状，具有宽泛的鉴别诊断谱，常被确诊为其他疾病(见表2)。例如，青春期前的儿童如果发生色素性视网膜病，可能是原发性线粒体病的特征之一，但也可能是青少年神经蜡样脂褐质沉积症或另一种遗传综合征。因此，这些非特异症状，尤其当他们单独出现时，并不提示是线粒体病，但如果这些症状合并出现，特别是当这些症状涉及不同的器官系统时，是线粒体病的可能性就会大大增加，应立即给予恰当的基线诊断评估(见表3)。

乳酸性酸中毒

当氧代谢受损时，糖无氧酵解的产物乳酸盐积聚，引起线粒体内氧化型NAD＋(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)向还原型NADH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)转化(被氧化的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸与被还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸“氧化还原反应”的比值降低)。许多情况均可引起血浆乳酸盐和(或)丙酮酸盐