3 完整性检测原理与仪器

自动直接流量检测
Palltronic® Flowstar
完整性检测设备 调压阀 润湿的滤芯
压缩气
Palltronic® Flowstar设备 直接检测流量，无需检测上 游体积
外接大气
© Pall Corporation 2005
前进流试验结果
试验参数： 滤芯型号：AB1NF7PH4 润湿溶液：水 试验气体：空气 试验压力：2760mbar / 40psi 最大前进流：12ml/min
压力衰减设备
直接流量设备
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适用于GMP生产环境
重量9.8 kg 防溅 IP54 CE 认证 可调角度把手 全防护内置打印机 多种压力单位选择 异常稳定的工业级单片机型 外置散热片，无风扇 无主动产尘风险
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的要求
确认正确安装 检测破损 确认过滤系统达到验证性能 不是 检测滤膜微孔的“孔径”分布
完整性检测对于保证产品质量和批次放行是一项重 要的工艺控制步骤
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除菌级过滤器完整性检测方法
破坏性方法 细菌挑战 细菌挑战 非破坏性方法
前进流 前进流 泡点 泡点 水侵入 水侵入
原理－水侵入（2）
压缩空气
水
疏水滤膜
蒸发流量
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水突破流量
水侵入法完整性检测
完整性检测设备
压缩气 水
空气 疏水滤芯
上游阀门关闭
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外接大气
水侵入试验结果
试验参数： 滤芯型号：AB1PFR7PV 试验气体：空气 试验压力：2500mbar 最大水侵入流量：0.36ml/min（23℃）
完整性检测总结
试验溶液 压力气源 温度 上游体积
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压力气源
能够使用的气源:
空气 氮气 氩气
不能使用的气源 :
二氧化碳 (化学兼容性) 氧气
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(化学反应性)
温度
试验期间温度变化不大于 1°C 完整性数据给定时的温度范围 22 +/- 5°C. 高温或低温时必须校正数据
检测机理的区别？
压力衰减 系统体积 泡点值 公式计算 核心 前进流值 方法一 水侵入值
因下游体积变化，需要额外的流量计，或输入转换参数特别计算
直接流量 核心
前进流值 水侵入值 泡点KL值
方法二
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直接流量测量原理 vs 压力衰减测量原理
基本测量原理的差别－－实时流量数据 vs 累计换算的总流量数据 基本测量原理的差别 设备构造的差别 －－－罐体容积精度、功能不同 －－－阀门、压力传感器数量、精度、功能不同
前进流扩散区
200 0 2 压力 (bar) 3
疑似泡点区
4
泡点的确定依赖于检测方法、操作人员以及设备
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过滤面积对泡点的影响
流速 (ml/min)
250 200 150
大面积滤芯
100 50 0 压力 (bar)
小面积膜片
2 3 4 滤芯泡点通常明显低于同样膜材质的膜片的泡点值
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滤芯完整性检测
完整性检测 前进流 压力衰减 泡点 水侵入
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亲水性膜
疏水性膜
√
√ √
√ √ √ √
非破坏性完整性检测原理
前进流（Forward Flow） 压力衰减/保持（Pressure Decay/Hold ） 泡点检测（Bubble Point） --------均源自相同的机理: 检测或观察： 从润湿滤膜的一侧向另一侧穿透的气体流量
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压力衰减如何转换为前进流？
检测上游体积 检测压力衰减
计算流量 确认完整性 打印结果 虽然设备录入数据、输出数据为流量，实际检测的参数却 是压力衰减值
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Life Sciences
水侵入检测
—疏水性滤芯完整性检测
泡点
1000 800
Flow
600 400 200 0 2 3 Pressure (bar) 4
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原理－泡点压力与孔径
d d/2
p
2p
充分润湿的滤膜，泡点压力和开孔孔径成反比
. . . 意味着越小的孔径，对应越高的泡点
2.10
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用户的完整性检测 限值 首次出现非无菌
滤芯
非破坏性方法与过滤性能相关联
细菌去除效率 非破坏性检测
关联
过滤器生产商批次细 菌挑战
过滤器生产商100%完整 性检测
用户进行完整性 检测
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细菌挑战指标
FDA：除菌滤膜必需通过>107/cm2的假单胞细菌挑战 FDA：全滤出液无菌
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泡点应用的“局限”
适合小面积膜片和滤芯 过滤器滤膜泡点很接近限值的情况
检测终点难以确定 可能导致检测误判
使用0.1 µm及高精度滤芯压力可能太高 大面积、多芯过滤器
空气扩散（前进流）流量干扰判断 泡点曲线较难判断 不反映过滤器面积
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合格的完整性数据证明过滤器完整 完整的过滤器最终能被充分润湿并通过检测 检测失败可能由错误操作、润湿不完全、滤芯污染物干扰等 因素造成 不完整的过滤器，不可能检测出合格数据 经过上述步骤（低界面张力有机溶剂润湿检测）仍然不通过检测的过滤 器，可确认为完整性不合格
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如果试验测试值 小于 最大前进流
通过
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上游压力衰减法计算前进流
检测上游体积 对过滤器通入前进流检测压力 在检测压力下隔离上游检测腔体体积 测量单位时间内压力衰减值 反映了通过过滤器的全部前进流量（包括扩散 、大孔穿透流量） 压力衰减率和上游检测腔体体积成反比 基于上游体积、压力衰减率计算获得前进流流量
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泡点试验结果
试验参数： 滤芯型号：AB1NF7PH4 润湿溶液：水 试验气体：空气 最小泡点：3180mbar / 46psi
如果试验测试值 大于 最小泡点
通过
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泡点检测的局限
1000 800
流速
600 400
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每次使用后对过滤器进行测试 每次
原始包装材料中的气体空间 冻干装瓶 无菌分装，如氮气 生产期间的产品保护 工厂之间的无菌运输容器 生产与灌装中的无菌产品储罐
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定期对过滤器进行测试 定期
WFI储罐呼吸过滤器 低生物负荷产品储罐呼吸器 高压灭菌器的呼吸过滤器 发酵罐上的无菌空气过滤器 发酵罐排气过滤器 仪表气源过滤器
Filtration. Separation. Solution. SM
疏水性滤芯的前进流和泡点检测
孔需要完全润湿 使用低表面张力的溶剂如：乙醇/水混合物 检测完需去除有机溶剂 注意易燃问题
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原理－水侵入（1）
压缩空气
水
疏水滤膜
蒸发流量
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完整性检测失败原因分析（2）
增强冲洗润湿 (时间, 压差∆P, 温度) 对于WIT，增强滤芯清洗和干燥处理
增强润湿操作，确认滤芯被充分润湿 再次检测
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完整性检测失败原因分析（3）
用参考溶媒冲洗润湿
低界面张力的有机溶剂 有助去除滤膜的疏水污染物，或增强润湿效果 再次测定
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3.2
原理－气体扩散透过润湿的滤膜
滤膜 微孔中的液体
在压力“p1”下，气体 溶解在液体中
气体在压差 p1 – p2 = ∆p 条件下扩散出来
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3.3
原理－气体直接穿透滤膜破损微孔
上游 下游
高压
低压
滤膜
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Life Sciences
前进流检测 （Pall博士1973年专利） 压力衰减/保持检测
Filtration. Separation. Solution. SM
前进流检测
如果将润湿好的滤芯安装在滤壳中 . . . . . . 并且通入低于泡点的压缩气 . . . 将可以在滤出端检测到一个小的气体流量。 流量产生的原因，在于气体透过滤膜发生 “扩散”
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Life Sciences
泡点检测 (David B. Pall, U.S. 注册专利
# 3,007,334 Filed Nov. 30, 1956)
Filtration. Separation. Solution. SM
原理－润湿的重要性
润湿液体通过界面张力的分子引力， 被牢牢锁定在微孔间隙中
如果试验测试值 小于 最大水侵入流量
通过
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水侵入检测
疏水过滤器的完整性检测方法 适合气体过滤器、呼吸器 检测要求 过滤器必须完全干燥 检测用水温度必须在20-25C 过滤器上游不得有泄漏
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水侵入检测应用特点
过滤器上游检测 避免使用有机溶剂润湿滤芯 适合在线检测 可对灭菌滤芯进行检测 检测完毕滤芯可以投入使用 可用完整性检测仪实现全自动检测
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完整性检测失败原因分析（1）
操作错误 操作不当、检测温度、润湿不完全？ 参数错误 水、产品的表面张力是否受影响？ 干扰润湿 滤膜是否吸附疏水产品组份或污染物？
确认恰当的流体、正确的参数和操作 确认滤芯经过充分清洗 再次检测
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在线水侵入检测
完整性检测仪 控件箱 水罐 水桥
过滤器 滤出端
水罐
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气体过滤器完整性检测
113. 关键气体过滤器和呼吸过滤器的完整性， 应在使用后检查，其他过滤器的完整性也应定 期检查。
EU guidelines to GMP Annex 1
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液体细菌挑战实验—示意图
ASTM F838-05
待检过滤器
回收滤膜 菌悬液 量筒 容器
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前进流数值与挑战结果的关系
前进流 (ml/min)
无菌
有菌
60 50 40 30 20 10 0
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Flowstar
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我们需要什么样的完整性设备？
操作要求 GMP要求
精准
轻便
GAMP规范
快捷 信息提示 简易 断电？断气？泼溅？震动？ 清洁？服务？培训？升级？ ……….
校验 设备验证
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泡点检测方法（1）手动正向泡点 －－检测膜片
润湿的圆盘过滤器
空气 氮气 压力调节器
气泡 压力表 盛水容器
不断增高气压，直至在下游出现“气泡”。 没有标准操作规程，或对“气泡”现象检测终点的确切定义.
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泡点检测方法（2）自动上游检测
进行多点压力衰减测试 上游气体压力步进增加 每次增压后都检测压力衰减 预设了软件算法，计算压力衰减率以获得“泡点”值
Life Sciences
完整性检测原理与检测仪
Filtration. Separation. Solution. SM
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
可以进行完整性检测的滤芯种类
除菌级过滤器 （亲水性、疏水性） 除病毒过滤器 部分预过滤器
完整性检测通常只用于膜式过滤器
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完整性检测目的cGMP 对完整性检测
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2.4
原理－表面张力的作用
气压
足够大的气体压力下，液体被挤出微孔. . . .
. . . 定义为泡点压力 “Bubble Point Pressure”
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2.5
润湿膜的泡点
上游 下游
加压
压力降低
滤膜
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