髓鞘相关抑制因子在中枢神经系统轴突再生中的作用

人们 发现抑制 性因子 在中枢神 经系统 再生过程 神 经元的 表 达 逐 渐 升 高, 导 致 神 经 再 生 困 难 [ 4] ; 而
中发挥了重 要 作 用。研 究 表 明, 髓 鞘 来 源 的 抑制 因 沉 默 Nogo 基因 可以 介导 轴 突 再 生 以促 进 脱 髓 鞘 疾
子可能是中枢 神 经 抑制 因 素 中 最 重要 的, 已 经 确定 病的 功能 恢复 [ 5] 。即 使 是 Nogo 基 因最 小 的 突 变 在
一些研究已经证明, 通过 NgR1 和其辅 助受体的 信号激活可引起更多小 GTP 酶-RhoA 蛋 白的 激活和 Rho 相关激酶以及 LIM 结构域激酶 1 的活化效应, 同 时反 馈 调 节 Rac1 小 GTP 结 合 蛋 白 的 活 性 [ 15] 。 总 之, 这些研 究表 明, NgR1 及 其 合 作 受 体的 激 活 通 过 Rho 和小 GTP 结合蛋白激酶 信号系 统的 信号 转导打 破肌动蛋白聚合和突起生长的平衡, 为体内外提供 了一个生长表型的分 子机制。 作为 细胞外 抑制 信号 和细胞内肌动蛋白调节信号 之间的 桥梁, NgR1 是 体
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医学 综述 2012 年 5 月第 18 卷第 9 期 Medical Recapitulate, May. 2012 , Vol. 18 , No. 9
髓鞘相关抑制因子在中枢神经系统轴突再生中的作用
中 图分类 号: R651
王养华△ ( 综述) , 许卫红※ ( 审校)
( 福 建医 科大学 附属 第一医 院脊柱 外科 , 福 州 350004)
的 髓 鞘 相 关 抑 制 因 子 ( myelin-associated inhibitors, 锥 体束切 断术 后也 促进 了 轴 突 的 生 长 [ 6] 。 此外, 抗
MAIs) 包 括 Nogo-A 蛋 白、髓 鞘 相 关 糖 蛋 白 ( myelin- Nogo-A 抗体促进中枢神经系统损伤后 轴突生长 及功
Key words: Axonal regeneration; Inhibitory factor; Receptor
和 Nogo-C) 含有 Nogo-A 中抑 制 性 的 Nogo-66 环, 缺 乏 氨 基-Nogo 序 列。 Nogo-A 在 中 枢神经系统表达, 不在外周神 经系统表达, 这意味着 Nogo-A 在中枢神经系统再生的 抑制 中可能占有重要地位。 研究 发现, 脊髓损伤后 Nogo号 : 1006 -2084 ( 2012 ) 09 -1312 -03
摘要: 成熟哺乳动物中枢神经系统损伤后轴突的再生是极其有限的。中枢神经再生困难之一是 其内在 的髓鞘 相关 抑制因 子( MAIs) 的存 在, Nogo-A 蛋 白、髓 鞘 相 关糖 蛋 白、少突 胶 质 细 胞髓 鞘 糖 蛋 白是三 个经典 的 MAIs。这 三个分 子由 少突胶 质细 胞产 生, 并 通过 Nogo 受 体 和配 对 免疫 球 蛋白 样 受 体 B 共同的 神经 受体激 活小 GTP 酶 Ras 同 源基 因家族 成员 ( Rho) , 进 而 活化 的 RhoA 激 活 Rho 相 关 激酶抑 制中枢 神经 系统轴 突的 再生。 现就 MAIs 在 中枢 神 经系 统 轴突 再 生 中 的作 用 予 以 综 述, 并 探 讨其可能的治疗措施以促进中枢神经轴突再生和功能恢复。
1 MAIs MAIs 是中枢神经系统的髓鞘成分少突胶质细胞
数据表明 Nogo-A 在体内的 作用, 在 小 鼠、大鼠、灵 长 类动物急性脊髓损伤模型中观察到恢复表型[ 9] 。
表达的蛋白质。MAIs 抑制 体外 和体 内 轴突 的生 长, MAIs 包括 Nogo-A 蛋白、MAG、OMgp。这 三者 与神 经 元 Nogo 受体 1( NgR1) 互相作用, 也表现出了对第二轴 突生长抑制受体即配对免疫球蛋白样受体 B( pair im-
OMgp) [ 1] 。现重点 讨论 MAIS 对 中 枢神 经 的 抑 制作 先使生长锥 塌 陷从 而 在 体 外 抑制 突 起 生 长, 并 在 使
用, 特别强调 Nogo-Nogo 受体轴在中枢神经 系统轴突 用基因缺失的、中和抗 体、体内的 药物 拮抗 剂的哺 乳
生长中的作用。
类动物脊髓损伤模型中抑制轴突再生[8] 。大量实验
维持髓鞘的 完 整 性 和抑 制 中 枢 神 经系 统 轴 突 再 生。 MAG 在体外可以 明显 地 抑制 突起 的生 长, 引 起生 长 锥的塌陷, 抑制包括神经节细胞在内的多种神经元
Nogo-B和 Nogo-C。Nogo-A 蛋白的两个抑制部分已被 确定[ 3] : ①Nogo-66 是 与 神经 元 细胞 膜 上的 NgR1 互 相作用的 66 个 氨 基酸 片 段, 相 邻 的 24 个 氨 基 酸序
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在体内并没有促 进脊 髓皮 质 的再 生或 功能 恢 复[ 11] 。 在 MAG 缺陷小 鼠 模 型中 的 中 枢 神经 系 统 髓 鞘 的抑 制活性并没有显著减少, 中枢神经系统损伤后其轴 突再生仅轻微改善或根本没有变化, 这可能源于其 他抑制分子的代偿 [ 12] 。最近 的证据 表明, Nogo-A 掩 盖了 MAG 和 OMgp 在体 外和 体内的 抑制 作用, MAG 在体内是一个重要的再生的抑制剂。
3 MAG MAG 属于免疫球 蛋 白超 家 族的 成 员, 是 一种 细
胞表面蛋白。 虽 然 MAG 同 时表 达 于 中 枢 神经 系 统 和周围神经系统的神经胶质细胞, 但是在周围神经
munoglobulin-like receptor B, PirB) 的亲和力, 它们与受 体结合后激活下游信号转导通路, 抑制轴突的再生[ 2] 。
4 OMgp 第三种 MAIs 糖基 化锚定髓鞘抑制 剂, 即 OMgp。
OMgp 最初是由中枢神经系统 髓鞘分 离, 在几 种类型 的神经元、少 突 胶 质细 胞 及 轴 突 周围 髓 鞘 的 细 胞膜 都可以检测到。重 组 OMgp 抑 制培 养的 小脑 颗 粒神 经元轴突 的 生 长 和 诱 导 成 年 DRG 生 长 锥 的 塌 陷。 研究发现, 已分化的少突胶质细胞可通过表达抑制 性蛋白与生长锥接触阻止神经原纤维的生长, 此类 抑制 性 蛋 白 主 要 就 是 Nogo、MAG 和 OMgp[ 11] 。 然 而, 啮 齿 类 动 物脊 髓 损 伤 模 型在 缺 失 OMgp 的 情 况 下, 也 只有很 小的 恢复 表型[ 13] 。与 MAG 相 似, 可能 存在其他更有效 地抑制剂掩盖 在体外和 体内剔除 OMgp 的促进作用。当 MAG 和 OMgp 单独 或一 起被 剔除时体内外突起生长都不受影响, 而在脊髓损伤 的小鼠模型中剔除 Nogo-A 则 降低 生长 抑制 作用, 增 加功能的恢复和脊髓 皮质的 轴突 再生。在 背侧 半切 脊髓损伤小 鼠 模 型中 Nogo-A 缺 失 的 背景 下 同 时 剔 除 MAG 和 OMgp 可以大大提高脊髓损伤小鼠模型脊 髓皮质的再生和功能恢复。
2 Nogo-A
系统髓鞘快速清除, 而在有中枢神经系统清除较慢, 伤后可能只 在中 枢 神 经 系统 留 下 MAG 以 抑制 轴 突 在体内再生[ 10] 。MAG 在中枢神 经系统 有两 个功 能:
在中枢 神经 系统髓 鞘的 抑制 成 分中 , Nogo-A 蛋 白是其 中一 个 最 具 MAIs 特 点 的 抑 制 因 子, 主 要 在 少突胶 质 细 胞 表 达。 Nogo 分 为 3 个 亚 型 : Nogo-A、
突起的生长, 通过 免 疫 耗 竭 MAG 后, 可 明 显减 少 髓 鞘对轴突生长的抑制 作用。但 是, 在 MAG 基因 缺失 小鼠 模型中 并没有观 察到促 进中枢神 经系统髓 鞘的
列, 虽然本身不 起 抑制 作 用, 但 是可 促 进 Nogo-66 结 轴突生长以及 脊髓 损 伤小 鼠模 型沉 默, MAG 的表 达
associated glycoprotein, MAG) 和少突胶质 细胞 髓鞘糖 能恢复。目 前最 新 研 究 抗 Nogo-A 抗 体 已 经 发 展 到
蛋 白 ( oligodendrocytes myelin glycoprotein protein, 脊髓损伤 的 临 床 试 验 阶 段[ 7] 。 研 究已 表 明, Nogo-A
5 NgR1 Nogo-A 和 Nogo-66 抑 制 片 段 的 确 定 发 现 了
NgR1, 中枢神 经系 统 的 特 定 受 体 与 Nogo-66 结 合 具 有高亲和力, 并在体外介导生长锥塌陷。令人惊讶 的是, 进一 步 研究 发 现 NgR1 对 MAG 和 OMgp 也是 一个高亲 和 力 受 体, 是 所 有 三 个 经 典 的 MAIs 衔 接 点。NgR1 蛋白属于后天 表达, 在 小鼠 中由 p15 检测 到, 它定位于轴突膜和突触后膜元件[ 14] 。NgR1 既可 以与髓鞘胶质 Nogo-A、MAG 和 Omgp 相互作用, 也可 以与神经元 轴突 的 Nogo-A 相 互作 用, 表 明 NgR1 在 抑制轴突生长和突触可塑性方面的作用。
关键词: 轴突再生; 抑制因子; 受体
合 NgR1 的亲和力。 Nogo-66 也 可 以 直 接 与 PirB 结 合。 ② Nogo-A 蛋 白 的 氨 基-Nogo 序列通过 另一个独 立的机制 扰乱神经功能。Nogo 蛋白的 另外两个 Nogo 亚型 ( Nogo-B
Role of Myelin-associated Inhibitors in the Central Nervous System Axonal Regeneration WANG Yang-hua, XU Wei-hong. ( Department of Spinal Surgery, the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350004, China)