创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则
药物临床试验期间方案变更技术指导原则(公开征求意见稿)
药物临床试验期间方案变更技术指导原则（公开征求意见稿）二O二二年三月目录一、概述 (1)二、一般情形与评估要点 (1)三、变更分类 (2)四、安全风险评估 (5)五、伦理审查 (6)六、沟通交流 (6)七、变更程序及资料要求 (7)八、参考文献 (8)一、概述药物临床试验期间方案变更是指药物临床试验获准开展并开始实施后，因各种原因,需要对药品审评机构已认可的临床试验方案内容进行修改或完善。
申办者应承担临床试验方案变更的主体责任，全面、深入评估临床试验期间方案变更的必要性和科学合理性，评估方案变更对受试者安全的影响。
为指导申办者更好地开展临床试验期间方案变更的安全性评估及相关工作，降低临床试验风险，保护受试者安全，制定了本指导原则。
本指导原则适用于与注册相关的中药、化药、生物制品以及疫苗相关的临床试验方案变更。
本指导原则不适用于改变剂型、给药途径、适应症以及增加与其他药物联合用药。
二、一般情形与评估要点（一）一般情形药物临床试验开始实施后，因各种原因，可能出现需要变更临床试验方案中相关内容的情形。
主要包括以下几方面：1．临床试验期间，发现药物新的安全性问题或潜在安全风险，如临床或非临床研究中新的安全性数据与信息等，需要及时对临床试验安全性研究相关内容进行修改或完善；2．临床试验期间，需要对临床试验有效性研究相关内容进行修改或完善；3．临床试验期间，为使临床试验实施过程更便捷和高效，需要修改试验方案中相关内容；4．其他，不涉及试验方案设计的变化，如变更联系人、联系方式等。
（二）评估要点药物临床试验期间，在方案变更前，除上述一般考虑因素外，还需全面、深入评估方案变更的必要性和科学合理性。
应结合非临床安全性、有效性研究、药学工艺、质量标准、稳定性研究等，以及临床试验的不同阶段和性质，如首次人体试验、探索性试验、确证性试验等，对方案变更后临床试验的整体设计、实施、预期有效性结果、统计分析、风险控制、风险-受益权衡等重新进行全面、深入评估，评估要点包括：1.临床试验受试者的安全风险；2.临床试验科学性；3.临床试验规范性和数据可靠性。
国家药监局药审中心关于发布《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2021.03.03
•【文号】2021年第22号
•【施行日期】2021.03.03
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药监局药审中心关于发布
《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原
则（试行）》的通告
2021年第22号
为进一步配合《药品管理法》《药品注册管理办法》中关于创新药相关政策贯彻实施，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2021年3月3日附件 1 ：创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）。
新法规下新药药学变更管理如何做？
新法规下新药药学变更管理如何做？药品临床注册研究阶段及上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。
当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
药品发生变更后，需通过全面的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度。
研究工作可从三个方面考虑：变更的具体情况和变更类别、原料药和制剂的性质，以及变更对产品的影响程度。
变更后产品与参比样品进行等同性比较，包括化学与物理学方面、微生物学、生物学和生物等效性方面、产品的稳定性等三个方面分别分析与评估变更对产品的安全性、有效性和质量可控性的影响。
涉及到药学变更的法规有《药品管理法》（2019.12.1起施行），《药品注册管理办法》（2020.7.1起施行），《药品生产监督管理办法》（2020.7.1起施行）；相关的技术指南有《已上市化学药品药学变更指导原则》征求指导意见稿，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》起草说明，《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》。
1、临床阶段，判断变更重大或微小的可操作性指南？药物在临床试验期间，当发生非临床的药学变化时，申办者应当按照相关的规定和参照技术指南，充分的评估变更对于受试者安全的影响。
申办者评估下来认为不影响受试者安全的，可直接实施并在研发期安全性更新报告中报告，无需补充申请。
当评估下来变更可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请，官方对补充申请自受理日起六十日内决定是否同意。
无论哪种情况，申办者对于变更后的临床试验安全性皆承担责任和义务。
《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》
附件化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求为鼓励创新，加快新药创制，满足公众用药需求，国家局发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号,以下简称50号公告），实行临床试验默许制以及pre-IND沟通流制度。
自50号公告实施以来，符合要求的创新药I期临床试验申请均得到了快速审评。
对于I期临床试验申请，为了保障受试者的安全，药学审评通常重点关注与安全性相关的问题，例如杂质、稳定性、无菌制剂生产条件和除菌/灭菌方法、以及临床前动物安全性评价试验与后续人体临床试验所用样品的质量可比性等。
国家局发布的《新药I期临床试验申请技术指南》（2018年第16号）对相关药学研究内容和资料提交要求已经进行了阐述，但是审评中发现部分创新药I期临床试验申请仍然存在一些与上述安全性内容相关的药学问题。
为了更好地实施国家局50号公告，促进创新药的研究和开发，本技术要求对创新药I期临床试验申请药学共性问题进行总结，以供申请人参考。
一、关于样品试制共性问题：提供的样品试制信息非常有限，处方工艺信息（特别是涉及复杂原料药或者复杂制剂时）过于简单。
一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求提供原料药和制剂的生产商、生产地址和处方工艺信息，汇总关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究（如已制备）等批次）的试制信息、关键项目的批分析数据等。
对于复杂原料药（例如多肽、小分子核酸、聚合物产品、含多个手性中心、含发酵工艺或者天然来源等药物）、复杂制剂（例如微球/微乳/脂质体、胶束、透皮制剂、吸入制剂等）、复杂给药途径（例如制备成混悬液、乳液或者凝胶通过皮科、眼科和耳用等局部给药）以及复杂药械组合产品，应注意对重要的生产步骤、设备和工艺参数等进行较为详细的描述。
对于无菌制剂，应对无菌生产条件和除菌/灭菌方法等进行较为详细的描述，并且提供无菌保障措施。
鉴于国内目前临床试验申请为60天默许制，I期临床试验申请如果研究资料符合要求通常可快速开展临床试验，建议申报I期临床试验时（特别是涉及复杂原料药和制剂、复杂给药途径、药械组合产品时）在拟定的临床样品制备地点至少完成1批样品的制备，并且提供相关的试制信息、检验报告。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明药学变更是指已上市的化学药品在其上市后的药学研究中，对原有药物的性能、质量、有效性或安全性的任何有利或不利改变。
药学变更是不可避免的，是药物上市后推动药物性能持续改进的重要手段之一、为了指导药学变更的研究工作，制定和实施合理的技术指导原则是非常必要的。
首先，药学变更研究技术指导原则应包括以下几个方面的内容：1.变更的药性评价：主要评估药物的物化性质、药代动力学、药效学以及毒理学等方面的变化，确保变更后的药物疗效和安全性没有明显变化。
2.变更的质量评价：主要评估药物的质量属性是否发生变化，包括药品的物理性质、化学性质、微生物污染等方面的变化，确保药物的质量稳定和一致性。
3.变更的生产过程评价：主要评估药物生产过程的变化对药品质量的影响，包括生产设备的变更、操作规程的变更、原辅材料的变更等方面的变化，确保药物的生产过程稳定和一致性。
4.变更的配方评价：主要评估药物配方的变化对药效和安全性的影响，确保配方的变更不会改变药物的疗效和安全性。
其次，药学变更研究技术指导原则的起草过程应遵循以下几个原则：1.立足于科学性和可行性：药学变更研究技术指导原则应以科学为基础，确保指导原则的可行性和可靠性。
在制定过程中应充分考虑科学研究的最新进展和技术的可行性。
2.注重可操作性：药学变更研究技术指导原则应注重实践操作性，明确研究的方法和步骤，为相关研究人员提供具体的操作指南，以确保研究的可操作性。
3.公开透明：药学变更研究技术指导原则应在充分听取相关各方意见的基础上，公开透明地制定和发布，以确保指导原则的客观性和公正性。
4.应与国际接轨：药学变更研究技术指导原则应与国际化的药学变更研究标准与指南相一致，有助于提高我国药学变更研究水平和国际竞争力。
最后，药学变更研究技术指导原则的起草和实施需要各方的共同努力和支持。
政府、药品监管部门、药品生产企业、科研机构和药学专业人员等都应积极参与其中，共同制定和实施合理可行的技术指导原则，以推动我国药学变更研究的发展，提高药物的质量和安全性，更好地服务于人民健康。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则已上市药物的药学变更研究技术指导原则是为了确保化学药品在上市后的变更工作能够科学进行，保证药品的质量、安全性和疗效的主要依据。
本文将详细介绍已上市化学药品药学变更研究技术指导原则。
首先，药品的质量变更是指对生产工艺、原辅料、药品规格、生产设备、包装材料等方面的变更。
在进行质量变更时，应该根据变更的具体情况进行科学合理的评估。
如果变更可能对药品的质量特性产生显著影响，或者变更可能对药品的有效性、安全性、适应症、治疗方案等方面产生重要影响，那么就需要进行药学变更研究，以保证药品变更后的质量和疗效仍然符合要求。
其次，药学变更研究应该根据变更的具体情况和变更的风险进行合理安排。
根据药品的变更类型和可能的风险程度，可以采用不同的变更研究策略。
例如，对于一些风险较小的变更，可以采取文献研究、模型建立、数据回顾等方法进行研究。
而对于风险较大的变更，可能需要进行人体试验、临床研究等更严格的研究方法。
另外，药学变更研究应该具备科学性和可靠性。
这意味着研究应该符合科学原理和研究方法，确保研究过程准确、可重复。
研究的结果应该具有一定的预测能力，能够合理评估药品变更后的质量和疗效。
为了确保研究的科学性和可靠性，研究应该具备严谨的实验设计、合适的样本量、科学合理的分析方法等。
最后，药学变更研究应该及时有效地汇报研究结果，确保研究结果得到及时应用和评估。
研究报告应该详细描述研究方法、样本量、分析方法等，并提供充分的数据支持。
同时，研究报告应该对研究结果进行准确评估和分析，给出合理的结论和建议。
综上所述，已上市化学药品药学变更研究技术指导原则是为了确保药品变更后的质量、安全性和疗效仍然符合要求。
研究应该根据变更的具体情况，采用科学合理的研究方法，具备科学性和可靠性。
研究结果应该及时有效地汇报，以供药品监管部门和临床医生参考。
这些原则的实施将有助于保证药品变更后的质量和疗效，提高药品的临床应用价值和安全性。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则一、引言本指导原则旨在规范已上市化学药品药学变更的研究技术，确保安全、有效的药物使用和监测。
变更是指对已上市药品的质、量、效进行修改的活动。
药学变更研究技术是对药品变更的安全性和有效性进行评估和验证所采用的方法和原则。
本指导原则的目的是提供一套标准化的变更研究技术，从而为保证已上市化学药品的质量和使用安全性提供科学依据。
二、适用范围本指导原则适用于所有已上市的化学药品药学变更研究技术的规范化和统一三、研究内容1.质变更研究（1）理化性质变更：研究药品关键理化性质变更对其药效带来的影响。
（2）外观形态变更：研究药品外观形态变更对其药效带来的影响。
2.量变更研究（1）剂量变更：研究药品剂量变更对其药效带来的影响。
（2）药品浓度变更：研究药品浓度变更对其药效带来的影响。
3.效变更研究（1）药物疗效变更：研究药物疗效变更对患者治疗效果的影响。
（2）药物安全性变更：研究药物安全性变更对患者用药安全的影响。
四、研究方法1.动物实验：通过动物模型进行实验，研究药物变更对动物体内药物代谢和药效的影响。
2.临床试验：设计符合伦理学原则的临床试验，研究药物变更对患者疗效和安全性的影响。
3.药物分析：对药物样品进行分析，研究药物变更对其化学成分和质量稳定性的影响。
4.数据库分析：利用现有研究数据和数据库，进行数据分析，评估药物变更对患者治疗效果和安全性的影响。
五、研究报告1.研究目的和背景：明确研究的目的和背景，说明药物变更的原因和必要性。
2.研究方法：详细描述研究采用的方法和步骤，包括实验设计、样本收集、数据处理和统计分析等。
3.研究结果：准确、全面、客观地呈现研究结果，包括药物变更对质、量、效的影响。
4.讨论和结论：根据研究结果进行深入分析，提出对药物变更的建议和结论。
六、质量控制1.研究过程质控：确保研究过程中的各项工作符合规范和要求，保证研究结果的准确性和可靠性。
2.研究报告质控：对研究报告进行质量审核，确保研究结果和结论的准确性。
药学变更技术指导原则
药学变更是指对已上市的药物进行修改或更新，以改善药物的质量、安全性、有效性或制剂等方面的特征。
药学变更技术指导原则是制药行业的一项指导性文件，旨在规范和指导药物变更的过程和要求。
以下是一些药学变更技术指导原则的主要内容：1. 变更分类：将药物变更分为不同的类别，并根据变更的重要性和可能的影响确定变更评估的要求和流程。
2. 变更评估：对每个变更进行全面的评估，包括对变更的目的、科学合理性、技术可行性和相关风险的评估。
评估结果应基于科学依据，并符合法规和标准的要求。
3. 变更管理：建立变更管理制度，包括变更的申请、审批、实施和验证的程序和流程。
确保变更的跟踪、记录和归档，以及变更后的药物监测和控制。
4. 变更影响评估：评估变更对药物品质、安全性、有效性、稳定性和制剂特性等方面的影响。
特别关注可能对患者使用产生潜在风险的变更，确保药物的质量和安全性。
5. 变更控制：确保变更过程中的相关文件、记录和数据的准确性、完整性和可追溯性。
建立变更审批和验证的标准，并进行相应的验证实验或试验来验证变更的有效性。
6. 变更通知：根据不同类别的变更要求，及时向有关方面进行变更通知，并提供必要的信息和文档，以确保变更得到适当的监管和控制。
7. 变更审批：建立相应的变更审批机构或程序，对变更申请进行评审和批准。
确保批准的变更符合相关法规和标准的要求，并能够有效控制变更的风险。
药学变更技术指导原则的具体内容可以根据不同国家或地区的法规和标准而有所不同。
在药物变更过程中，制药企业应仔细遵守变更管理的指导原则，确保药物变更的科学性、合规性和安全性。
同时，应与监管机构保持密切沟通，及时了解最新的法规和指导原则的要求，并进行相应的调整和改进。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则
已上市化学药品变更研究的技术指导原则技术指导原则：一、根据药品的运行特性确定本次变更的范围1. 在原有药品的基础上，根据药品的处方、用法与用量及性状特性，确定变更的范围。
2. 若原厂地址发生变更，除了原厂地址外，其他各项需要按最新标准进行更新。
二、研究变更项目范围1. 对新厂家生产的配方药、半成品及外析品进行详细的研究，如通用名称、规格型号、药品有效成分、性状特征、含量、用法用量、贮藏方式等研究。
2. 对材料进行检验、研究，详细审查原料中可能影响药品质量的因素，包括原料的生物学毒性、抗菌性、临床特点、含量及其他性质等进行初步研究。
3. 研究新厂家所生产的新原料、新半成品、各种填充材料、包材材料；也可根据研发部要求，引进一些先进的原料、半成品、填充材料等。
三、核心技术项目的分析1. 根据变更的范围进行实验，分析变更后，药品的性状特征、毒性、有效成分及其依赖的材料是否存在问题。
2. 嗅味实验、仪器分析实验，了解新的有效成分的种类、含量、性状特征、分子量，检测传统形式药中的有效成分、副作用等。
3. 分析复方配方药，根据组成部分药物的性质及抗微生物活性来检测本次变更后药品的性质、特性等。
四、应实施的试验1. 针对变更后药品中其他有效成分及性质/组分，进行复原试验及形成条件。
2. 新厂家生产的配方药，进行有效成分含量测定及性质/组分，检查其抗菌性。
3. 对状态、外形性状、颜色、口感、气味、有效成分的含量进行实验检测，确保变更后的药品符合要求。
五、确认变更1. 实验证明申请变更后的药品符合要求后，应进行记录，确认变更项目无影响。
2. 必要时，应根据有关部门的要求，进行记录，避免出现任何问题。
3. 变更项目的文件、记录、实验结果及其其他相关资料，应妥善保存，作为药品备案的一部分，以免出现不利的影响。
已上市化学药品变更研究技术指导原则
已上市化学药品变更研究技术指导原则引言：药品的变更是指已经上市的药品在其注册批件所批准使用的原料、生产工艺、生产设备、质量控制手段、包装、规格或其他因素发生变化的情况。
药品的变更是药品生命周期管理的重要环节，对于确保药品的质量、安全和疗效具有重要意义。
为了指导药品变更研究工作，制定本指导原则。
一、药品变更分类根据变更对药品质量、安全和疗效的影响程度，将药品变更分为三类：A类变更、B类变更和C类变更。
1.A类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较小，审核准入门槛较低。
如包装规格调整、包装材料更换等。
2.B类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响适中，需要开展相应的研究工作。
如原料供应商更换、生产工艺调整等。
3.C类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较大，需要开展较为完整、全面的研究工作。
如原料配方变更、生产设备更换等。
二、药品变更研究技术要求根据药品变更的分类，制定相应的研究技术要求，确保变更后药品的质量、安全和疗效符合要求。
1.A类变更研究技术要求：（1）对包装规格调整的变更要进行包装材料的透气性、光透过性、物理强度等相关研究。
（2）对包装材料更换的变更要进行药品稳定性、药物释放性等相关研究。
2.B类变更研究技术要求：（1）对原料供应商更换的变更要进行原料质量标准的比较和合规性评估。
（2）对生产工艺调整的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。
3.C类变更研究技术要求：（1）对原料配方变更的变更要进行原料相容性、药品质量标准、稳定性、药物释放性等相关研究。
（2）对生产设备更换的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。
三、药品变更研究报告要求药品变更研究报告是药品变更研究工作的重要成果，是审评机构评估变更的依据。
药品变更研究报告应包括以下内容：1.变更的原因和目的。
2.变更的内容和范围。
3.变更前后药品质量、安全和疗效的比较和评价。
4.变更后药品的质量控制手段和规范。
5.变更后药品生产工艺的参数设定和控制要求。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则化学药品药学变更是指对已上市的化学药品进行药学方面的修改或更新。
在药品上市后，可能会出现原料药供应紧张、技术进步、生产工艺优化等因素，导致需要对药品的药学性能进行调整或更新。
为确保药品变更的安全性、有效性和质量，制定适当的技术指导原则是非常必要的。
以下是已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）的主要内容：一、药学变更研究的目的和原则1.目的：药学变更研究的目的是为了确保药物的安全性、有效性和质量，减少变更可能带来的不良影响。
2.原则：药学变更研究应遵循科学性、合理性、实用性、适度性和持续性的原则，充分考虑药品使用者的需要和利益。
二、药学变更研究的内容和要求1.市场调查：对已上市药品的市场情况和药物使用特点进行调查研究，了解存在的问题和需求。
2.药物质量变更：对药品质量方面的变更进行研究，包括原料药的调整、工艺优化和增加剂量规格等。
3.药物效果变更：对药品的药效、药代动力学和药效学特点进行研究，包括生物等效性的评估和体外体内研究。
4.药剂学变更：对药品的剂型、规格和包装等方面的变更进行研究，包括剂型的改进和包装材料的变更。
6.药品使用变更：对药品的使用特点和适应症进行研究，包括药品的新适应症、新用法和新用量等。
7.药品安全变更：对药品的安全性进行研究，包括药品配伍性、不良反应和毒性研究等方面的调查和评估。
三、药学变更研究的方法和要求1.实验研究：通过实验室的药理学、药代动力学和药效学研究，评估药品变更对药效和安全性的影响。
2.临床试验：通过临床试验对药物的安全性和有效性进行评价，确定药物变更对患者的临床效果和治疗效果的影响。
3.类似药物比较：通过与已上市的类似药物进行比较研究，评估药品变更对临床疗效和患者满意度的影响。
4.国内外文献调研：通过查阅国内外的文献资料，了解类似药物变更的情况，参考相关研究结果和经验。
四、药学变更研究的评价和审核1.药学变更评价报告：制定药学变更评价报告，对药学变更的研究方法、结果和结论进行总结，明确变更的安全性、有效性和质量。
行舟说——创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则
⾏⾈说——创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则上周答应了⼤家要讲⼀讲这个指导原则，今天终于兑现了。
内容及观点均为⾏⾈个⼈理解，希望对您能有帮助。
为配合新修订《药品管理法》、《药品注册管理办法》的贯彻实施，促进我国创新药研发，我中⼼组织起草了《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（征求意见稿）》，现在中⼼⽹站予以公⽰，以⼴泛听取各界意见和建议，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。
征求意见时限为⾃发布之⽇起1个⽉。
您的反馈意见请发到以下联系⼈的邮箱：联系⼈：周浩辉、耿欣联系⽅式：gengx@国家药品监督管理局药品审评中⼼2020年7⽉14⽇1临床研究期间药学变更评估⼀般原则1. 变更发⽣的临床阶段早期临床研究阶段：药物的⼈体安全性尚未完全确⽴，此阶段重点评估药学变更对于受试者安全性可能产⽣的影响。
关键临床研究阶段：此阶段发⽣的药学变更除需重点关注受试者安全性外，还需兼顾临床试验结果的可衔接性。
2. 变更涉及的受试⼈群特殊⼈群风险评估：对于健康受试者⽽⾔，则安全性风险较⾼；⽽对于特定受试者（如晚期肿瘤患者）⽽⾔，基于获益-危害分析，则风险相对可接受。
此外还应关注变更后的产品对⼉童⽼年⼈等特殊⼈群是否会产⽣安全性风险。
3.品种特点及认知局限特殊品种：⾼分⼦聚合物、合成多肽、多糖、复杂制剂发⽣⼯艺变更时，评估变更产⽣的影响可能相对困难，有些情况下须进⾏体内的桥接试验和（或）必要的⾮临床安全性试验来综合评估。
认知局限：⽆法通过简单药学对⽐证明其前后质量⼀致的变更，基于风险考虑，建议将其作为重⼤变更，开展深⼊研究。
Ps：CDE⾸先从high level层⾯提出了临床研究期间药学变更评估⼀般原则，相对清晰的指明了针对新药开发临床期间药学变更的风险评估的⼀般原则，作为新药研发⼯作者能够清晰的理解变更的风险评估、变更前后需要完成的质量研究、变更后对新药研发/注册产⽣的影响，⾄关重要。
《创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则(征求意见稿)》
附件11创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则2（征求意见稿）34一、概述5创新药药学研究具有渐进性、阶段性和不确定性特点，其研究的6广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。
常规开发模式下，原料药7的研发进程领先于制剂，通常遵循以下规律：8对于原料药而言，早期临床试验阶段合成路线和工艺相对不成熟，9对原料药理化特性和杂质行为等关键质量属性了解有限，仅基于临床10前安全性试验和相对有限的制备经验，建立了初步的质量控制策略和11适应其开发阶段的较宽泛的质量标准。
伴随着临床试验的推进和对关12键质量属性的深入理解，基于放大生产、提高质量、完善质量控制等13的需要，不断优化工艺路线、深入研究杂质行为、加强对关键理化特14性的认识及其对制剂潜在影响的研究，并结合多批次的生产经验调整15质量控制策略。
在关键临床试验（指用于支持上市的核心安全有效性16证据的临床试验）阶段确定拟商业化合成路线和工艺，基于系统的质17量风险评估，确定关键工艺步骤和关键工艺参数范围，制定合理的过18程控制和中间体控制，基于历史批次（尤其是安全性试验批次、关键19临床试验批次）生产信息、质量特性、稳定性研究结果等，完善原料20药质量标准、包装、贮藏条件和有效期/复验期等。
21对于制剂而言，在早期临床试验阶段，基于对药物自身的理化特22性、安全性和有效性的有限了解，通常会选择处方工艺相对简单的制23剂形式（如口服溶液剂、原辅料混粉直接灌装的胶囊剂等）进行开发，24基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验，建立适应其开发阶段25的较宽泛的质量标准，基于有限的稳定性、相容性（如有必要）、配26伍（如有必要）研究信息初步确定了制剂的包装、贮藏条件和临床用27法。
后续伴随临床试验的推进，获得了初步的人体数据，对于药物自28身特性和体内行为有了一定的认识，并初步积累了生产经验，在此基29础上优化剂型、规格和处方工艺，加强制剂处方工艺和降解杂质研究，30根据已有的认知和信息完善质量控制。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（以下简称“指导原则”）是国家药品监督管理局制定的，旨在指导已上市化学药品药学变更的研究技术并确保变更后的药品质量、疗效和安全性。
下面将对指导原则的内容进行详细介绍。
一、引言部分对指导原则的背景和目的进行了阐述。
已上市化学药品是指已获得药品注册批件并批准上市销售的化学药品。
随着药物生产技术和监管要求的不断提高，已上市化学药品的研制和使用也存在一系列问题，如稳定性、效价、制剂、原料药等变更需要进行药学研究评价等。
指导原则的制定旨在加强对已上市化学药品变更的研究技术要求，以确保药品质量和疗效的持续稳定性。
二、指导原则重点介绍了已上市化学药品的药学变更类型、变更流程、研究技术要求等。
1.药学变更类型：指导原则列出了常见的药学变更类型，如质量管理体系变更、生产工艺变更、加工工艺变更、原辅料变更等，并对每个变更类型的研究技术要求进行了详细描述。
2.变更流程：指导原则规定了已上市化学药品的变更流程，包括变更评价、研究方案制定、研究实施、数据分析等环节。
其中，变更评价是核心环节，需根据指导原则对变更类型进行评估和研究，并制定相应的研究方案。
3.研究技术要求：指导原则对已上市化学药品药学变更的研究技术要求进行了详细说明，包括药物质量评价、药物相互作用研究、药代动力学研究、不良反应评估等。
其中，药物质量评价是重要的研究内容，需对变更后的药物进行严格的理化测试和稳定性研究。
三、指导原则还对相关的管理措施进行了说明。
在药学变更之前，企业需评估变更对药品质量和疗效的影响，并制定相应的管理措施。
在药学变更之后，需要对变更后的药品进行监测，确保质量和疗效的稳定性。
四、指导原则的适用范围和实施机构。
指导原则适用于所有已上市化学药品的药学变更，由国家药品监督管理局负责解释和组织实施。
通过遵循《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》，可以有效指导已上市药品的药学变更研究，确保变更后的药品质量、疗效和安全性。
创新药临床试验期间药学变更技术指导原则
创新药临床试验期间药学变更技术指导原则创新药的临床试验是推动药物研发进程的关键环节，其中药学变更是为了保证试验的安全有效进行而不可避免的过程。
药学变更技术指导原则的制定，旨在规范药学变更的操作和管理，确保药物试验的完整性和可靠性。
以下是针对创新药临床试验期间药学变更的技术指导原则：一、药学变更的定义和范围1.药学变更是指在临床试验期间，对药物处方信息、药物使用方法、药物规格、药物包装等方面进行的更改。
二、药学变更的程序1.提交药学变更申请：临床试验单位需提交药学变更申请，包括变更内容、理由和影响评估等相关信息。
2.药学变更评估：临床试验单位需组织专业人员对药学变更进行评估，包括药物安全性、有效性、对试验结果的影响等方面的评估。
3.药学变更批准：药学变更评估合格后，临床试验单位需向相关监管机构提交药学变更申请，并获得批准后方可实施。
三、药学变更的管理要求1.变更管理制度：临床试验单位应建立药学变更管理制度，明确变更申请、评估、批准等各个环节的责任和流程。
2.变更记录和档案：临床试验单位需对药学变更的申请、评估、批准等各个环节进行记录和归档，确保变更过程可追溯和审计。
3.变更通知和培训：临床试验单位需将药学变更的相关信息及时通知研究人员，并组织相关培训，确保试验人员理解并正确执行变更要求。
四、药学变更的安全性评估1.药物安全性评估：药学变更后，临床试验单位需评估药物的安全性是否发生变化，包括药物不良反应、药物相互作用等方面的风险评估。
2.药物有效性评估：药学变更可能对药物的有效性产生影响，临床试验单位需评估变更后的药物有效性是否满足预期目标。
五、药学变更的风险控制措施1.变更的控制：临床试验单位应建立变更的监控和管理机制，随时掌握药学变更的情况，确保变更的控制在安全范围内。
2.变更的评估：临床试验单位应及时评估药学变更的影响，特别是对结果数据的影响，做出相应的调整和控制措施。
3.变更的跟踪：临床试验单位需对药学变更后的药物效果进行跟踪，及时发现潜在问题并采取相应的措施。
二零二一年最新的已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
二零二一年最新的已上市化学药品药学变更研究技术指导原则目录一、概述二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则三、变更原料药生产工艺四、变更制剂处方中的辅料五、变更制剂生产工艺六、变更制剂所用原料药的供应商七、变更生产批量八、变更注册标准九、变更包装材料和容器十、变更有效期和贮藏条件十一、增加规格十二、变更生产场地参考文献一、概述本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂的变更研究，供药品上市许可持有人/原料药登记企业（以下简称持有人/登记企业）开展变更研究时参考。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人/登记企业可以参考本指导原则对变更进行研究和分类，也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICHQ12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。
持有人/登记企业在进行变更研究时，应结合品种特点和变更情况开展研究，不能仅局限于本指导原则列举的内容。
一线解读！科研人员怎么看《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则》
一线解读！科研人员怎么看《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则》近日，CDE发布重要指导原则征求意见，即《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则》（征求意见稿），该意见稿是在药审中心2019年通过两次组织近20家创新药研发代表性企业深入沟通交流的基础上成稿，而就国内当前创新药开发的火热程度来看，本指导原则的制定，可谓雪中送炭！在此，笔者作为一线新药开发人员，将从切身实践中解读本次指导原则的重点内容。
揭示创新药开发规律，提示“变更”不可避免本次《指导原则》首先明确创新药药学研究的开发规律，即“具有渐进性、阶段性和不确定性特点，其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。
就笔者亲身经历而言，创新药的开发，大不同于仿制药，其开发的程度不仅仅受限于原料药和制剂技术方面的制约，很大程度上是受临床前/临床数据对其开发进度的反作用。
而通过临床前/临床数据的反馈，原料药和制剂还需要对质量进行调整（有时会“放”质量），以衔接和支撑后续临床试验的开展。
基于此，本次《指导原则》明确“创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更”。
在这里，CDE明确指出，创新药的开发规律必然会伴随“大量”药学变更，是“大量”！但我国的创新药开发，变更数量都在以各种方式往下压，似乎变更数量越少，越能证明药学研究的深刻，甚至将创新药的药学研究当仿制药来做！似乎看起来没什么毛病，但很多时候控的太狠，数据积累就会相对较少，往往不会暴露安全性方面的问题，而一旦在后续出现重大变更，质量发生变化，则很难支撑开展后续临床工作！除以上对创新药开发规律的介绍以及对变更的明确认可，本次《指导原则》再次强调“基于风险评估的思路”！笔者认为，“基于风险”是创新药开发全生命周期的核心，无论走出一小步还是迈出一大步，都要有“基于风险”的评估意识，客观评估变更对药品质量、临床试验受试者安全性、临床试验结果可衔接性的可能影响，不能让部门的指标考核来左右客观的风险评估！遵循风险评估，提出“一般原则”一般原则明确指出：“创新药临床研究期间发生药学变更时，申请人应当遵循风险评估原则，结合变更拟发生的临床研究阶段、品种特点、对药物已有认知以及针对变更的初步研究等，科学地评估变更可能产生的影响”。
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附件一、概述创新药药学研究具有渐进性、阶段性和不确定性特点，其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。
常规开发模式下，原料药的研发进程领先于制剂，通常遵循以下规律：对于原料药而言，早期临床试验阶段合成路线和工艺相对不成熟，对原料药理化特性和杂质行为等关键质量属性了解有限，仅基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验，建立了初步的质量控制策略和适应其开发阶段的较宽泛的质量标准。
伴随着临床试验的推进和对关键质量属性的深入理解，基于放大生产、提高质量、完善质量控制等的需要，不断优化工艺路线、深入研究杂质行为、加强对关键理化特性的认识及其对制剂潜在影响的研究，并结合多批次的生产经验调整质量控制策略。
在关键临床试验阶段确定拟商业化合成路线和工艺，基于系统的质量风险评估，确定关键工艺步骤和关键工艺参数范围，制定合理的过程控制和中间体控制，基于历史批次（尤其是安全性试验批次、关键临床试验批次）生产信息、质量特性、稳定性研究结果等，完善原料药质量标准、包装、贮藏条件和有效期/复验期等。
对于制剂而言，在早期临床试验阶段，基于对药物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常会选择处方工艺相对简单的制剂形式（如口服溶液剂、原辅料混粉直接灌装的胶囊剂等）进行开发，基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验，建立适应其开发阶段的较宽泛的质量标准，基于有限的稳定性、相容性（如有必要）、配伍（如有必要）研究信息初步确定了制剂的包装、贮藏条件和临床用法。
后续伴随临床试验的推进，获得了初步的人体数据，对于药物自身特性和体内行为有了一定的认识，并初步积累了生产经验，在此基础上优化剂型、规格和处方工艺，加强制剂处方工艺和降解杂质研究，根据已有的认知和信息完善质量控制。
在关键临床试验阶段，基于较充分的人体安全性和有效性信息、生产信息，确定拟商业化剂型、规格和处方工艺，进行系统的质量风险评估，确定关键工艺步骤和关键工艺参数，制定合理的过程控制和中间体控制，基于历史批次（尤其是安全性试验批次、关键临床试验批次）信息和稳定性、相容性、配伍研究结果，完善制剂质量标准、包装、贮藏条件、有效期和临床用法等。
基于以上研发规律，由于创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更。
药学变更可能会在临床样品中引入质量风险，进而可能对受试者安全性和（或）临床试验结果的科学性造成影响，故需全面审慎地评估变更引入的质量风险并开展相关研究，以支持这些变更应用于临床样品的制备。
本指导原则所述药学变更系指发生（或拟发生）在临床样品生产、质量控制、包装和贮藏条件等方面的变更。
本指导原则适用于化学创新药和改良型新药（放射药除外）临床试验期间的药学变更。
考虑到创新药药学研究的阶段性、药学变更的多样性和复杂性，本指导原则主要阐述了创新药药学变更评估和研究的一般原则，仅对部分常见的重大变更和一般变更进行了举例，并简述了该类变更下的研究思路和研究内容。
对于未明确列出的其他变更形式，申请人可参考本指导原则或其他相关指导原则，根据变更具体情形开展评估和研究。
此外，药学变更往往不是独立发生的。
例如，生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更等。
对于多个变更同时发生并存在关联的情况，可参考本指导原则基本思路分别开展研究，总体上可按照技术要求较高的变更类别开展相关变更支持性研究工作，并关注多项变更可能的叠加影响。
申请人对临床试验期间药学变更的评估和研究负有主体责任。
在进行药学变更研究时，首先需明确变更的原因、变更的事项和变更的程度，然后结合品种特点和具体的变更内容，基于风险评估的思路，评估变更对药品质量、临床试验受试者安全性、临床试验结果科学性的可能影响，在此基础上判断变更为重大变更还是一般变更，并开展相应的研究工作，评估变更的可行性。
二、临床试验期间药学变更评估一般原则创新药临床试验期间发生药学变更时，申请人应当遵循风险评估原则，结合变更拟发生的临床研究阶段、受试人群、品种特点、对药物已有认知以及针对变更的初步研究等，科学地评估变更可能产生的影响。
具体可从以下几个方面来考虑：1、变更发生的临床阶段（早期临床研究阶段、关键临床研究阶段）：药学变更贯穿于药品开发的各个阶段，通常早期阶段变更发生的可能性较高。
在早期临床阶段，药物的人体安全性尚未完全确立，需主要结合非临床安全性评价结果和早期临床研究方案评估药学变更对于受试者安全性可能产生的影响。
比如原料药生产工艺的变更是否会引入新的杂质（如致突变杂质），制剂生产工艺的变更是否会引起同等剂量下体内暴露量的改变。
在关键临床研究阶段，受试者数量增加、用药时间延长，且临床试验结果是产品上市时风险获益比评估的主要依据，此阶段发生的药学变更除需重点关注受试者安全性外，还需兼顾临床试验结果的科学性。
比如基于Ⅱ期临床试验结果确定了给药剂量，在Ⅲ期临床阶段拟增加新的规格，需要根据产品的特性，通过体外研究（药学相关对比等）和（或）体内试验（如BE、PK等）来评估新规格同原规格之间的可衔接性。
通常，在创新药研究进程中，越是研究后期发生的变更，越需要开展细致深入的研究，以证明变更的可接受性。
创新药在完成支持上市的关键临床研究后，如发生重大的药学变更，需慎重考虑。
2、变更涉及的受试人群：临床试验涉及的受试人群不同，变更可能产生的风险不同。
如变更原料药的生产工艺引入了致突变杂质，对于健康受试者而言，则安全性风险较高；而对于特定受试者（如晚期肿瘤患者）而言，基于获益-危害分析，可能风险相对较小。
同样的处方变更，如用于儿童受试者，则需审慎评估变更后的辅料种类和用量是否适用于儿童人群，是否会产生安全性风险。
3、品种特点：药物结构/组分和制备工艺的复杂性也是评估中需考虑的重要因素。
比如，相比于小分子化合物而言，高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物来源提取物等结构/组分较为复杂的化合物发生工艺变更时，评估变更产生的影响可能相对困难，对于风险的把控能力相对较弱或者风险评估的不确定性较强。
对于特殊制剂（脂质体、微球等），处方工艺变更产生的影响，可能无法仅通过药学对比来证明，有些情况下需进行体内的桥接试验和（或）必要的非临床安全性试验来综合评估。
此外，不同的给药途径，自身的安全风险度也不同，比如注射剂相比口服固体制剂需充分考虑无菌相关风险。
4、已有认知的局限性：临床试验期间药学变更管理属于药品全生命周期管理的一部分，通常研究工作越系统、深入，积累的研究数据越充分，对于变更可能产生的影响的评估越科学。
基于创新药药学研究循序渐进的一般规律，临床试验期间对于产品的关键质量属性的认知（如杂质谱研究、原料药理化特性对制剂质量和体内行为的影响等）可能存在局限性，临床试验阶段的变更研究也可能存在一定的局限性。
对于某些潜在影响可能较大、有限数据难以评估其可能风险或者无法通过简单药学对比证明其前后质量一致的变更，基于风险考虑，建议将其作为重大变更，开展深入研究，累积更充分的数据。
总体而言，根据药学变更对临床受试者安全性、临床试验结果科学性影响的可能性大小，可将临床期间的药学变更分为重大变更和一般变更。
重大变更是指经评估可能显著影响临床样品的质量，进而可能对临床试验受试者的安全性或临床试验结果的科学性产生明显影响的变更。
申请人应当审慎地评估此类变更带来的风险，并开展相关研究，以支持变更应用于临床试验样品的制备。
一般变更是指经评估可能对临床样品的质量、临床试验的安全性以及试验结果的科学性无明显影响的变更，申请人可酌情开展相关研究。
申请人评估认为可能增加受试者安全性风险的变更，应当按《药品注册管理办法》提出补充申请，认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。
三、原料药变更研究1、原料药变更研究的一般原则对于原料药变更，需结合其对相应制剂质量的影响开展评估和研究。
具体而言，需重点从变更对于原料药关键理化特性和杂质行为等的影响展开。
影响制剂性能的原料药关键理化特性改变，可能导致试验药物在受试者体内行为的改变，进而影响临床试验结果（数据）的科学性，也可能增加受试者安全性风险；杂质种类和水平产生变化，可能增加临床试验预期/非预期不良反应的风险，给受试者带来安全隐患。
1.1 关键理化特性一般而言，原料药的关键理化特性如晶型、粒度及粒度分布、溶解性等可能会对临床试验药品质量产生影响。
这些理化特性往往与原料药最终纯化（如成盐、结晶等）工艺、分离方式、干燥、粉碎、混合等操作步骤密切相关。
某些情况下，待精制物料中杂质的显著变化，也可能导致原料药关键理化特性的改变。
故相关工艺变更后，需基于风险评估对变更前后原料药的关键理化特性进行对比，酌情进行稳定性研究，必要时重新进行结构确证。
当变更后原料药的关键理化特性发生改变，则需充分评估其对制剂工艺（如流动性、可压性、混合均匀性、溶解性等）和制剂性能（如口服固体制剂的溶出、崩解、含量均匀度等）的影响，根据风险评估结果开展研究，必要时还需考虑进行相应制剂体内桥接研究。
1.2杂质行为一般而言，原料药中的杂质种类和杂质水平是影响临床试验药品安全性的重要因素。
杂质通常来源于生产工艺（如溶剂、试剂和催化剂，起始物料引入和工艺副反应产生杂质）和自身降解等。
原料药生产场地、合成路线、合成工艺及控制、包装及贮藏条件等的变化均可能导致杂质种类和水平的改变。
申请人需要对比变更前后中间体或原料药中杂质种类和水平，包括但不限于有关物质、残留溶剂、元素杂质、潜在致突变杂质等，并酌情开展稳定性研究。
所采用的杂质检查方法应可有效地分离和检测变更后样品中的潜在杂质。
原则上，临床研究用样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平，临床研究样品中潜在致突变杂质、毒性试剂、溶剂、金属催化剂等残留可参考相关指导原则的要求。
如有例外，需提供相应的安全性支持依据。
2、原料药变更分类举例及研究2.1原料药生产场地变更原料药生产场地变更是指临床试验用原料药的生产和（或）包装场地的变更。
原料药生产场地变更时需对变更前后工艺路线、工艺操作、批量、生产设备等的差异进行对比，如伴随生产场地变更的同时发生了这些变化，需综合考虑这些变化对原料药杂质种类或水平、关键理化特性的影响，酌情评估对制剂质量的影响。
建议对场地变更前后的中间体和（或）原料药进行全面质量对比，并酌情开展稳定性研究。
如采用多个生产场地生产关键中间体或原料药，需关注不同场地间样品质量一致性。
2.1.1重大变更包括但不限于：替换或增加生产场地（在早期临床阶段，简单化学合成小分子原料药生产场地变更可除外）。
2.1.2一般变更包括但不限于：∙变更原料药生产场地名称及地址表述，但实际地址不变。
∙在不改变原料药质量标准、包装及贮藏条件的前提下，变更原料药包装场地。