第八章核苷酸代谢4

第八章核苷酸代谢4
核苷酸
核酸的基本结构单位； 不属于营养必需物质； 细胞中主要以5’-核苷酸形式存在； 具有多种生物学功能。
概述
核酸的消化与吸收
食物核蛋白
胃酸
蛋白质
核酸（RNA及DNA）
胰核酸酶
核苷酸
核苷
胰、肠核苷酸酶
磷酸
核苷酶
碱基
戊糖
核酸的分解代谢产物核苷酸、核苷、碱基、戊 糖和磷酸既可以参加合成代谢，也可以进一步 分解。
参与代谢和生理调节：如cAMP是第二信使， 也作为效应剂参与调节。AMP、ADP、ATP均 可作为效应剂。
构成辅酶：腺苷酸可参与组成NAD＋、FAD、 辅酶A等。
活化中间代谢物：如UDPG、CDP－胆碱等、 SAM、PAPS等。
尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)
AMP
核苷酸代谢概况
合成代谢 从头合成途径(de novo synthesis pathway) 补救合成途径(salvage synthesis pathway)
H2N N N RH
R CH3
O
COOH
C NH CH
CH2 CH2 COOH
氨蝶呤
Aminopterin, AP
氨甲蝶呤
Methotrexate, MTX
主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。
能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还 原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳单位得 不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。
分解代谢
从头合成途径
概念： 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2 等简
单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核 苷酸的途径。 这是主要合成途径。 主要在肝脏进行。
补救合成途径
概念： 利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，
合成核苷酸的途径。 这是次要合成途径。 脑、骨髓等只能进行此途径。
dNTP + ADP
核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，包括R1、R2 两个亚基。只有R1与R2结合时才具有活性。在 DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核糖 核苷酸还原酶体系活性较强。
为了使合成DNA的4种脱氧核苷酸得到适当的 比例，还可通过各种三磷酸核苷对还原酶的变 构作用，来调节不同脱氧核苷酸的生成。
次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT） 基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍， 脑合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系 统发育不良。
此综合症以高尿酸血症（hyperuricemia）及 神经系统症状为特征，又称自毁容貌症。
（三）嘌呤核苷酸的相互转变
AMP
腺苷酸代 琥珀酸
NH3
IMP
GMP XMP
（四） 脱氧核糖核苷酸的生成
在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）
脱氧核苷酸的生成
核糖核苷酸还原酶，Mg2+
NDP
dNDP
二磷酸核糖核苷
二磷酸脱氧核苷
还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2
氧化型硫氧 化还原蛋白
S
S
NADP+ 硫氧化还原蛋白还原酶 NADPH + H+ （FAD）
激酶 dNDP + ATP
细胞中的DNA代谢相对稳定，而RNA代谢活跃。
核苷酸的生理功能
作为核酸合成的原料: dATP, dGTP ,dCTP, dTTP——DNA的合成原 料； ATP,GTP,CTP,UTP ——RNA的合成原料。
体内能量的利用形式：ATP、GTP（蛋白质合 成）、UTP（糖原合成）、CTP（磷脂合成）
直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷 酸核糖转移酶(HGPRT)，使PRPP分子中的磷 酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了 补救合成途径。
氨基酸类似物
O
NH2
H2N C CH2 CH2 CH COOH
谷氨酰胺（glutamine）
O
NH2
氮杂乙酰丝氨酸
+
N N CH2
C
O
CH2
CH
COOH
•合成部位
主要是肝细胞胞液
嘧啶合成的元素来源
•特点： 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖连接。
Gln 天冬氨酸
CO2
合成过程
1. 尿嘧啶核苷酸的合成
谷氨酰胺 + HCO3-
氨基甲酰磷 酸合成酶II
2ATP 2ADP+Pi
谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸
氨基甲酰磷酸合成酶
氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别
CPS-I
鸟嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi
腺嘌呤核苷
腺苷激酶
AMP
ATP ADP
补救合成的生理意义
补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸 的消耗。
体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补 救合成。
HGPRT基因缺失导致自毁容貌综合症。
HGPRT缺陷引起Lesch – Nyhan 综合症
既满足需要，又不至于浪费； 维持ATP与GTP的平衡。
目录
（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径
概念 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的
反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成 （或重新利用）途径。
参与补救合成的酶
腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase,
AMP GMP
I
黄嘌呤氧化酶
（次黄嘌呤）
X
（黄嘌呤）
G
黄嘌呤氧化酶
嘌呤碱的最终 代谢产物
体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠 及肾脏中进行。
黄嘌呤氧化酶是需氧脱氢酶。是尿酸生成的一 个主要酶。
血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸。正常成人血浆 尿酸含量约为0.12～0.36mmol/L。肾是尿酸及 其盐的排泄器官。当血中尿酸含量超过0.64 mmol/L时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组
AMP
GMP
1. IMP的合成过程
① 磷酸核糖酰胺转移酶 ② GAR合成酶 ③ 转甲酰基酶 ④ FGAM合成酶 ⑤ AIR合成酶
目录
IMP生成总反应过程
目录
IMP的合成要点：
在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环； PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核
苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头 合成及两类核苷酸的补救合成。是5-磷酸核糖 的活性供体； PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。
（AICAR）
6-MP AMP
6-MP PPi
6-MP
=
PRPP
氮杂丝氨酸
PPi PRPP
GMP
鸟嘌呤(G)
6-MP
腺嘌呤（A）
目录
嘌呤核苷酸合成小结
dADP dATP
AMP
IMP GMP
ADP GDP
ATP GTP
dGDP
dGTP
二、嘌呤核苷酸的分解代谢
核苷酸酶
核苷酸
核苷
Pi
核苷磷酸化酶
1-磷酸核糖 碱基
（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物
嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或 叶酸等的类似物。
嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物
6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等
氮杂丝氨酸等
氨蝶呤 氨甲蝶呤等
6-巯基嘌呤的结构
次黄嘌呤 (H)
6-巯基嘌呤 (6-MP)
6-MP可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷酸， 并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反 应；
= =
= =
PRPP
谷氨酰胺 （Gln）
=
6-MP
PRA 氮杂丝氨酸
6-MP
PRPP PPi
次黄嘌呤
=
IMP
（H）
MTX
氮杂丝氨酸
甘氨酰胺 核苷酸
（GAR）
甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （
5-甲酰胺基咪唑4-甲酰胺核苷酸
（FAICAR）
MTX
5-氨基异咪唑4-甲酰胺核苷酸
- 嘧啶核苷酸
UTP CTP
（二） 嘧啶核苷酸的补救合成
嘧啶 + PRPP 嘧啶磷酸核糖转移酶 磷酸嘧啶核苷 + PPi
尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶 UMP +ADP
概念 嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、
氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原 料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的 途径。 合成部位 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其 次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合 成途径。
嘌呤碱合成的元素来源
CO2
甘氨酸
天冬氨酸
甲酰基 （一碳单位）
（azaserine，ASE）
O
NH2
6-重氮-5-氧正亮氨酸
+
N N CH2
C CH2 CH2
CH
COOH （diazonorleucine，DAL）
主要有氮杂丝氨酸等；
化学结构与Gln相似； 可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑
制嘌呤核苷酸的合成。
叶酸类似物
NH2
N N
R CH2 N
织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾 病。尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（gout）。
痛风症 ——血中尿酸含量过高 ，尿酸盐晶体沉积
痛风症可能是一种多基因病 该病发病有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、
PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶 (GPAT)、葡糖-6-磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢 酶(XDH)。
甲酰基 （一碳单位）
谷氨酰胺 （酰胺基）
过程
1. IMP的合成 2. AMP和GMP的生成
PP-1-R-5-P