第04章 基因突变的细胞分子生物学效应
基因突变及其效应
基因突变的类型
点突变
指DNA分子中一个或少数几个 碱基对的替换或缺失，导致基
因结构的改变。
插入突变
指DNA分子中插入一段额外的 碱基序列，导致基因结构的改 变。
缺失突变
指DNA分子中一段碱基序列的 缺失，导致基因结构的改变。
重复突变
指DNA分子中一段重复序列的 异常扩增或重复，导致基因结
构的改变。
04 基因突变的实例
镰状细胞贫血症
总结词
镰状细胞贫血症是一种由基因突变引起的遗传性疾病，会导致红细胞变形并堆 积在血管中，引起疼痛、感染和器官损伤。
详细描述
镰状细胞贫血症是由β-珠蛋白基因突变引起的血红蛋白异常，导致红细胞呈镰 刀状。这种异常的红细胞容易在血管中聚集形成血栓，影响血液循环，引发疼 痛、器官损伤甚至死亡。
遗传性疾病的发病机制
基因突变是许多遗传性疾病的发病机制之一。这些疾病可能由单个基因的突变引起，也可 能涉及多个基因的相互作用。
遗传性疾病的类型
基因突变导致的遗传性疾病包括但不限于代谢性疾病、神经性疾病、免疫性疾病和先天性 畸形等。这些疾病可能具有家族聚集性或散发性特征。
遗传性疾病的预防和治疗
了解基因突变与遗传性疾病的关系有助于疾病的早期筛查、诊断和干预。通过遗传咨询、 产前诊断和基因治疗等方法，可以降低遗传性疾病的发生风险或改善患者的生活质量。
适应性进化
基因突变可以产生新的等位基因，为生物体提供适应环境 变化的遗传变异。这些变异在自然选择的作用下得以保留 和传播，促进生物的适应性进化。
生物多样性
基因突变是生物多样性的重要来源之一。不同物种和种群 间的基因突变差异导致其适应性、生态位和进化路径的分 化，从而形成丰富多彩的生物世界。
基因突变及其效应
正常 顺序
突变后 的顺序
UAU GCC AAA UUG AAA CCA 酪 丙赖 亮 赖脯 UAU GCC ACA UUG AAA CCA 酪 丙苏 亮 赖脯
某些类型的人血红蛋白分子异常都是由错义突变引起。
例：正常血红蛋白β链的第6位氨基酸
GAA或GAG→GUA或GUG
谷氨酸
缬氨酸
HbA
HbS
（导致镰形细胞性贫血）
指影响转录因子结合、转录调控和其他基因表达问 题的基因突变，主要发生于启动子、增强子、沉默子内 等。
β珠蛋白基因5’启动子或3’非翻译区的突变，会 导致β珠蛋白mRNA的成熟及加工后产物数量急剧下降。
Crigler-Najjar Syndrome III
该疾病主要表现为先天性黄疸，原因是肝葡萄糖醛酰 转移酶缺乏，血中胆红素增高。如果用苯巴比妥可以 诱导此酶活性升高，黄疸消失。这说明酶的结构基因 没有发生改变。所以认为是基因的调节失控所致。
DNA 链： TTC mRNA 链： AAG
赖
ATA GTG AUU UAU CAC UAA
酪 组 终止
DNA 链： TTC ATT GTG mRNA 链： AAG UAA
赖 终止
AUU
（ 4 ）终止密码突变 ( termination codon mutation )
当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成 为编码氨基酸的密码子的时候，多肽链的合成将 继续进行下去，肽链的延长直至遇到下一个终止 密码子方才停止，因而形成了延长的异常肽链， 这种突变称为终止密码突变。
2 . 产生遗传易感性 ( genetic susceptibility )。
3 . 造成正常人体生物化学组成的遗传学差 异。这种差异一般对人体没有影响。例如 血清蛋白的类型、ABO 血型，HLA 的不 同类型和各种同工酶型。但是在某种情况 下也会发生严重的后果，例如不同血型间 输血、不同 HLA 型将的同种移植产生排 斥反应等等。
基因突变细胞分子生物学效应
第四章基因突变的细胞分子生物学效应细胞是机体正常生命活动的根本单位，也是机体疾病发生的病理生理根基。
人类疾病的发生，正是在各样内外环境致病要素作用下，造成机体组织细胞内正常代谢机能杂乱，以致发生细胞病变的综合表现。
基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白质是基因功能的主要表达者。
亦即，细胞的全部生命活动现象，最后表达为蛋白质的各样构造特点和功能活动状况。
所以，在以遗传要素为主导要素或主要病因的疾病中，基因突变的直接细胞分子生物学效应，就是改变了由其所编码的多肽链的质量或数目，以致蛋白质的功能构造异样。
而细胞生理活动的异样及机体遗传性状的改变，那么是蛋白质功能构造异样的结果。
Physiological,Genetic,andDevelopmentalHomeostasis Alogicofdiseasemustbebasedonrelationshipsbetweenphysiological,genetic,and developmentalhomeostasisandonprevalentcultures.Susceptibility,madeupofacc umulatingeffectsofgenesandexperiences,becomesadiseasewhoseformdependsonth especificityofthegenesandexperiencesaswellasontheindividualityofontogeny. Theseelements,whichcanbeseentocomprehendWaddington ’sthreetime----theframespresent,thelifetime,andthebiologicalpast,inanarrangementthatallowsthephys iciantoanalyzeeachcaseaccordingtotheindividualarrayofconstituents,whichis tosay,totheindividualityofthecase,whichitselfshouldhelpinthechoiceoftreat ment.Isitnotalsoplausiblethatsoindividualananalysisofapatient’diseasemus tleadthedoctortoobservethespecificityofthepatientasaperson?第一节基因突变以致蛋白质功能异样基因突变对蛋白质所产生的影响可表此刻以下几个方面：①直接影响了有关功能蛋白质的生物合成；②以致蛋白质产生异样的功能效应；③以致组织细胞蛋白质表达种类的改变；④波及到蛋白质的分子细胞生物学效应与相应临床表型之间的关系。
第四章 基因突变的生物学效应
急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP）
（二）基因突变引起功能蛋白正常 结构的改变
（三）基因突变影响蛋白质的正常 亚细胞定位
• 导肽（leader sequence 或 targeting sequence）突变引起定位错误。
• 继发性定位错误：其它突变引起。如由于 催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，结果使得酸 性水解酶不能够正常进入溶酶体，而经由 非正常途径释放积聚于细胞中。
二、酶分子异常引起的代谢缺陷 • （一）酶与代谢反应的关系
主主要要细细胞胞激激活活信信号号传传递递途途径径
（二）酶缺陷对代谢反应的影响
• 1．酶缺陷造成代谢底物缺乏：色氨酸加氧酶缺乏症（OMIM #191070），常 染色体隐性遗传；由于患者肠粘膜上皮组织细胞膜上缺乏转运色氨酸的色氨 酸加氧酶，使色氨酸不能被吸收，作为多种代谢的原初反应底物，其转运障 碍，使得细胞内烟酰胺、5-羟色胺等重要物质不能得以正常地合成，从而导 致整个机体的生理活动紊乱。该类病人主要表现为：反复发作的小脑运动失 调；皮肤粗糙、色素沉积、表皮溃烂等临床症状。
胶原形成缺陷
Tay-Sachs病
继发性损害
病例
转录的调节
急性间隙性卟啉症
翻译的调节
急性间隙性卟啉症
翻译后修饰
亚单位聚合和亚细胞定 位的调节 蛋白质降解的调节
Ehlers-Danlos综 合征
Zellweger综合征、 I细胞病
未知
（一）基因突变影响功能蛋白质的 正常生物合成
顺式作用元件（cis-acting element）位于同一条DNA链上 反式作用因子（trans-acting factor）位于不同的DNA链上
第二-四章 遗传的分子基础
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真核生物的结构基因
侧翼序列 （上游）
编码区
侧翼序列 （下游）
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外显子与内含子接头
• 割裂基因结构中外显子-内含子的接头区是一高 度保守的一致顺序，称为外显子-内含子接头。 • 每一个内含子的两端具有广泛的同源性和互补 性，5′端起始的两个碱基是GT，3′端最后的 两个碱基是AG，通常把这种接头形式叫做GTAG法则（GT-AG rule）。这两个顺序是高度 保守的，在各种真核生物基因的内含子中均相 同。
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四、基因表达的调控 • 真核生物基因表达调控是通过多阶段水 平实现的，即转录前、转录水平、转录 后、翻译和翻译后等五个水平。
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第五节 人类基因组计划
“人类基因组计划（human genome project ，HGP）”是20世纪90年代初开始的全球范围 的全面研究人类基因组的重大科学项目。 HGP是由美国科学家Dulbecco在1985年率 先提出的，旨在阐明人类基因组DNA 3.2×109 核苷酸的序列，发现所有人类基因并阐明其在 染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使 得人类第一次在分子水平上全面地认识自我。
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（二）割裂基因
• 真核生物的结构基因是割裂基因（split gene） ，由编码序列（外显子，exon）和非编码序列 （内含子，intron）组成，二者相间排列。 • 每个割裂基因中第一个外显子的上游和最末一 个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码 区，称为侧翼序列（flanking sequence）。
A
a1 a2 …
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复等位基因（multiple alleles）
• 遗传学上把群体中存在于同一基因座上， 决定同一类相对形状，经由突变而来，且 具有３种或３种以上不同形式的等位基因 互称为复等位基因。
基因突变的分子生物学机制研究
基因突变的分子生物学机制研究基因突变是指DNA序列发生错误或改变，导致了基因信息的突变。
这一现象在生物界中是非常常见的。
基因突变可能导致生物体发生形态、生理、行为等方面的变化，并且还与人类疾病的发生和发展密切相关。
因此，深入研究基因突变的分子生物学机制对于理解生命的本质和疾病的发生具有重要意义。
一、DNA突变DNA突变是基因突变的最基本形式之一。
DNA突变可以分为点突变、删除突变和插入突变三种类型。
其中，点突变是指DNA序列中的一个碱基发生改变，导致单个核苷酸的变化；删除突变是指DNA序列中的一个或多个碱基被删除，导致DNA长度的变短；插入突变是指DNA序列中插入了一个或多个额外的碱基，导致DNA长度的增加。
二、突变原因基因突变的原因多种多样，包括自然突变、诱变剂诱导的突变和遗传突变等。
自然突变是由于DNA复制时出现错误或DNA修复机制失败导致的。
诱变剂诱导的突变是指外界环境中的化学物质、辐射等因素导致的突变。
遗传突变则是指由父母遗传给后代的突变。
三、突变机制基因突变的分子生物学机制非常复杂，包括DNA复制错误、DNA修复机制失效、DNA重组等多种机制。
DNA复制错误是指在DNA复制过程中，由于DNA聚合酶的错误添加碱基导致的点突变。
DNA修复机制失效是指DNA损伤修复系统未能及时修复受损的DNA，导致突变的发生。
DNA重组是指DNA序列发生重组，导致基因组结构的改变。
四、突变效应基因突变对生物体的影响是多方面的。
一方面，突变可能导致基因功能的改变，进而影响基因的表达和蛋白质的合成。
这种改变可能会导致生物体的形态、生理甚至行为的变化。
另一方面，基因突变还与人类疾病的发生和发展密切相关。
例如，某些基因突变与遗传性疾病（如先天性心脏病）的发生有关。
五、突变检测为了准确地检测基因突变，科学家们开发了各种各样的突变检测方法。
这些方法包括PCR、DNA测序、基因芯片等。
利用这些方法，科学家们可以在DNA水平上发现和分析基因突变，从而探索基因突变的分子生物学机制。
复旦大学上海医学院医学遗传学名词解释
医学遗传学名词解释第一章绪论1.medical genetics（医学遗传学）是用人类遗传学的理论和方法研究遗传病从亲代到子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。
2.genetic disease（遗传病）细胞内的遗传物质在数量、结构和功能方面发生改变所引起的疾病。
其发生需要有一定的遗传基础；通过这种基础，能按一定方式传给后代。
在现代医学中，遗传病的概念有所扩大，逐渐强调环境因素所起的作用。
3.somatic cell genetic disorder（体细胞遗传病）是指只能在特异的体细胞中发生的遗传病，不能在世代间垂直传递。
体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。
主要包括恶性肿瘤、白血病、自身免疫缺陷病、衰老等。
在经典的遗传病的概念中，并不包括此类疾病。
4.recurrence risk（再发风险率）是指病人所患的遗传病在家系亲属中再次发生的风险率。
第二章人类基因1.gene（基因）是DNA（或RNA）分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列，是细胞内遗传物质的结构和功能单位，可以通过细胞内RNA和蛋白质的合成，决定生物的性状。
2.genome（基因组）是指包含在该生物的DNA（部分病毒是RNA）中的全部遗传信息的总和，也就是单倍体细胞中的全部基因的总和。
人类基因组包括核基因组和线粒体基因组。
3.solitary gene（单一基因）也称单一序列。
是指在一个单倍体基因组中只有一个拷贝的基因。
4.gene family（基因家族）许多基因不是完全单拷贝，属于若干个相似基因的家族，它们进化来源相同，结构、功能相似，称基因家族。
它们可以紧密排列在一起，形成一个基因簇；也可以分散在同一染色体的不同位置，或者存在于不同的染色体上的，各自具有不同的表达调控模式。
5.pseudogene（假基因）是一种畸变基因，其核苷酸序列和有正常功能的基因有很大的同源性；但由于突变而不能表达，因而没有功能。
医学遗传学04基因突变的分子细胞生物学效应
45
• 例如：先天性肾上腺皮质增生症 例如： 男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大， 男婴患者刚出生时 ， 外生殖器正常或稍大 ， 但不久之后，即体重迅速增长，出现阴毛、 但不久之后 ， 即体重迅速增长 ， 出现阴毛 、 腋毛 （ 但睾丸不发育 ） 等一系列假性早熟现象 。 女婴 但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。 患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大， 患者刚出生时就表现出外生殖器异常 ， 阴蒂肥大 ， 大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化， 大阴唇发育，随着年龄的增长逐渐男性化，3岁以 后就可出现阴毛等假性畸形现象。 后就可出现阴毛等假性畸形现象。
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突变对蛋白功能的效应
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三、突变蛋白的细胞定位与病理生理发 生部位
• 组织特异性蛋白（tissue-specific protein）突变 组织特异性蛋白（ ） 一般情况下，组织特异性蛋白的突变所引起的病 一般情况下， 理生理改变常局限于原发的特定的组织内部 原发的特定的组织内部。 理生理改变常局限于原发的特定的组织内部。
缺 失
血红素的合成与急性卟啉症的发生
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例如： 例如：急性间隙性卟啉症 脱氨酶使细胞内 缺乏PBG脱氨酶使细胞内ALA、胆色素原不能 转化为血红素，血红素含量下降； 转化为血红素 ， 血红素含量下降 ； 而血红素的下 降则调节着 ALA合成酶表达的增加 ALA和胆色素 原更严重的积聚，导致疾病。 原更严重的积聚，导致疾病。
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• 突变所引起的结果有时尚无法预测 目前在很多情况下， 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一 突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床 表型。 表型。
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第二节
基因突变引起性状改变的机制
• 先天性代谢病（遗传性酶病） 先天性代谢病（遗传性酶病） • 分子病
基因突变的遗传学效应
基因突变的遗传学效应
（1）错义突变：是因DNA分子中碱基对被取代，突变基因mRNA 中相应密码子所编码氨基酸被另一种所取代。
（2）无义突变：是由于碱基取代、缺失或插入后使得编码某种氨基酸的密码子变成了终止密码子，导致蛋白质翻译过程被提前终止。
（3）同义突变：是由于遗传密码的简并性，使突变前后相应密码子编码同一氨基酸。
（4）移码突变：是指DNA序列中发生单碱基、多个碱基或DNA 片段的缺失或插入，导致突变点后三联密码阅读框改变。
（5）基因突变使正常剪接位点消失或产生新的位点，导致mRNA 剪接错误。
医学遗传学基因突变的分子细胞生物学效应
第二节 基因突变引起性状改变的机制
酶蛋白分子
基因突变→酶缺陷→代谢缺陷
非酶蛋白分子
基因突变引起酶缺陷
结构基因突变引起的酶结构改变
酶完全失去活性
酶具一定的活性，但稳定性降低 酶与底物的亲和力降低 复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降
调节基因突变引起酶合成速度下降
不能合成mRNA 降低mRNA的合成量
酶缺陷引起代谢缺陷
酶缺陷 产物不足
↓
代谢受阻
直接引起疾病 反馈调节机制紊乱→间接致病
底物堆积
直接引起疾病 次要途径开放产生有毒物质→间接致病
第四章 基因突变的分子细胞生物学效应
本章重点内容
遗传性酶病和分子病等基本概念 基因突变导致蛋白质功能改变的机制 基因突变引起性状改变的分子机制
蛋白质的合成与运输途径
蛋白质的合成与运输途径
SRP
第一节 基因突变对蛋白质产生的 影响
影响蛋白质的生物合成 改变蛋白质的功能效应 改变蛋白质的细胞定位
①β-地中海贫血 ↓ ②遗传性胎儿血红蛋白持续症↑
继发性缺陷
急性间歇性卟啉症（AIP）
δ-氨基γ-酮戊酸 胆色素原
突变对蛋白质合成的影响
影响蛋白质结构的突变
原发性缺陷
血红蛋白疏水区被极性氨基酸取代留下间隙
继发性缺陷
Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型（赖氨酸羟化酶缺陷）
突变对蛋白质合成的影响
影响蛋白质亚细胞定位的突变
原发性缺陷 甲基丙二酸尿症
甲基丙二酰辅A羧基变位酶与琥珀酰CoA的合成
影响蛋白质亚细胞定位的突变
继发性缺陷
包涵体细胞病 —— α-甘露糖酶缺乏
溶酶体中的水解分子带 有独特的标记——甘露糖6-磷酸(M6P)，它是溶酶体 水解酶分选的重要识别信号
基因突变产生的细胞生物学效应
基因突变产生的细胞生物学效应基因突变是指基因发生了不同于正常基因序列的变异，产生了新的表型特征。
基因突变是细胞分化和进化的基础，同时也是人类疾病的重要原因。
本文将从细胞生物学的角度探讨基因突变的产生、影响和应对策略。
一、基因突变的产生基因突变可以在DNA合成、减数分裂和重组等各个阶段出现。
其中，DNA合成中的突变最常见。
由于DNA合成是细胞的基本生命过程之一，因此细胞在不断地慢速突变，也就是说，每个人的DNA都有差异，而且很多突变都不会带来明显的影响。
此外，环境因素也是基因突变的原因之一。
如有毒物质、放射线等因素，都会导致DNA结构的改变，从而引发基因突变。
这些环境因素会导致细胞DNA的结构发生改变，进而影响蛋白质合成作为一个整体的生物过程。
二、基因突变的影响基因突变能够影响细胞的正常生命过程，从而导致细胞分化失控和形态不稳定，有可能将正常细胞培养成癌细胞。
因此，基因突变是癌症等疾病的发生的一个重要原因。
基因突变还可以导致细胞免疫性的改变，从而影响人体对疾病的抵抗力。
例如，基因突变可能导致身体对某些细菌和病毒限制作用出现不足，导致感染疾病。
三、基因突变的应对策略基因突变的深入研究能够增加对细胞生命过程的认识，从而为治疗细胞疾病提供理论基础和生物学依据。
目前，基因治疗已经成为包括癌症等疾病治疗的一种新的方法。
基因治疗会在肿瘤细胞内植入具有抗癌活性的DNA片段，从而抑制肿瘤的生长。
同时，研究人员还可以通过基因工程技术将DNA片段移植到腺病毒等“宿主”病毒中，实现对疾病的治疗。
在治疗方面，基因组学和蛋白质组学的研究手段，能够帮助科学家们发现各种生理上常见的变异，并研究其与疾病之间的关系。
另外，基因编辑技术能够破坏突变造成的特定蛋白质分子，从而修复转录作用和蛋白质合成的异常状态，有希望在肿瘤治疗和遗传病治疗上取得突破。
四、小结基因突变的产生、影响和应对策略是细胞分化和进化基础的关键。
本文介绍了基因突变的产生原因、影响以及应对策略。
医学遗传学课件-基因突变的细胞分子生物学效应
例如：Zellweger綜合征 （腦-肝-腎綜合症）
主要為頭面部異常．例如外 耳畸形、前額突出、大囟門、
合孿 征生
枕部平坦、內眥贅皮、白內 患 兄
障、眼周水腫等。神經系統 者 弟
症狀為普遍性肌無力、抽搐、 （ 中
Zellweger
屈曲性攣縮等。此外．多有 生長髮育不良、肝腫大、黃 疸。可以伴有出血蛋白尿、 低血糖、軟骨鈣化。
而細胞生理活動的異常及機體遺傳性狀的 改變，則是蛋白質功能結構異常的結果。
因此，從疾病的發生來說，基因突變和染 色體畸變所引發的分子細胞生物學效應是 相同的，差別在於基因突變往往僅涉及一 個或幾個基因所編碼的多肽鏈；
而染色體畸變則影響到的幾個、幾十個甚 至數千個基因所編碼的多肽鏈。
所以染色體畸變所引起的疾病常更嚴重； 所涉及的機制也更複雜。
亞單位聚合和亞 細
胞定位的調節
Zellweger綜合征、I 細
胞病
蛋白質降解的調 未知 節（一）基因突来自影響功能蛋白質的 正常生物合成
(五點之一）
1．通過原發性損害機制影響蛋白質的合成
例如：β-珠蛋白生成障礙性貧血
點突變導致轉錄受阻
β-珠蛋白生成減少
2．通過繼發性損害機制影響 蛋白質的合成
其主要表現形式是突變改變了mRNA和蛋白質的 合成速率。
医学遗传学--基因突变的分子细胞生物学效应25页文档
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
45、自己的饭量自己知道。——苏联
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
第04章 基因突变的细胞分子生物学效应
基因突变的细胞分 子生物学效应
主要内容
遗传性酶病和分子病等基本概念
基因突变导致蛋白质功能改变的机制
基因突变引起性状改变的分子机制
第一节 基因突变导致蛋白质功能异常
一、突变导致生成异常蛋白
两种基本机制
①原发性损害(primary abnormalities) ②继发性损害(secondary abnormalities)
4.酶缺失导致反馈调节失常
先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia) 病因：体内21-羟化酶的缺陷
肾上腺皮质激素的合成与调节
三、非ular disease)：由非酶蛋白分子结构 和数量的异常所引发的疾病。
运输性蛋白病
基因突变→基因缺陷→酶缺陷→代谢缺陷→ 代谢机能紊乱”是遗传性代谢病产生的最基本 机制。 遗传性代谢病
•先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)
•遗传性酶病(hereditary enzymopathy)
一、基因突变引起酶分子的异常
结构基因突变 动力学改变。
调节基因突变 低。
病因：患者体内缺乏半乳糖-１磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)
半乳糖的体内代谢途径
（2）堆积底(产)物激发代谢旁路开放
苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU) 病因：患者体内缺乏苯丙氨酸羟化酶
苯丙氨酸的代谢途径
3.酶缺陷导致代谢终产物缺乏 白化病 病因：患者上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶的缺乏
酶结构改变，稳定性降低，酶
酶合成速率下降，催化活性降
二、酶分子异常引起的代谢缺陷
（一）酶与代谢反应的关系
基因突变的效应
二、突变导致蛋白产生异常功能效应
（一）功能丢失突变 （二）功能增强突变 （三）新特征形成突变
三、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变
（一）奢侈蛋白突变 （二）持家蛋白突变
四、突变蛋白的病理学效应与相应临床表型之间的关系
（一）同一基因的不同突变产生不同的临床表型 （二）基因突变引发未能预测的临床效应
第二节 基因突变引起性状改变的分子生物学机制
一、基因突变引起酶分子的异常
（一）结构基因突变引起的酶蛋白结构异常 ① 酶的功能活性完全丧失；② 尚具有一定的功能活性； ③ 酶底物的亲和性降低；④ 酶与辅助因子亲和性下降。
（二）调节基因突变引起的酶蛋白合成异常
二、酶分子异常引起的代谢缺陷
（一）酶与代谢反应的关系 （二）酶缺陷对代谢反应的影响
1．酶缺陷造成代谢底物缺乏 2．酶缺陷导致代谢底（产）物堆积 （1）堆积产物对机体的直接危害 （2）堆积底物/中间产物激发代谢旁路开放 3．酶缺陷导致代谢终产物缺乏 4．酶缺失导致反馈调节失常
四、突变蛋白的效应与表型的关系
（一）基因内不同突变可产生不同表型 （二）突变引发未能预测的临床效应
第二节 突变致性状改变的分子机制
（讲授/掌握）
一、基因突变引起酶分子的பைடு நூலகம்常
（一）结构基因突变致酶蛋白结构异常
① 酶的活性完全丧失； ② 酶稳定性降低，易被降解而失去活性 ③ 酶与底物亲和性降低，代谢反应延滞 ④ 酶与辅助因子亲和性下降，影响活性 （二）调节基因突变致酶蛋白合成异常
（四）影响辅基结合/解离的突变
第四章突变基因的分子细胞生物学效应
第四章突变基因的分子细胞生物学效应一、教学大纲要求1．掌握遗传性酶病和分子病等基本概念；2．掌握基因突变导致蛋白质功能改变的机制；3．掌握基因突变引起性状改变的分子机制；4．熟悉常见先天性代谢病发病的分子机制和主要临床表现。
二、习题（一）A型选择题1．下列有关基因突变与染色体畸变所引起的分子细胞生物学效应不正确的是A．基因突变改变了该基因所编码的多肽链的数量和质量B．染色体畸变改变了相应基因所编码的多肽链的数量和质量C．基因突变和染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应是完全相同的D．基因突变所引发的分子细胞生物学效应涉及面小E．染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应涉及面大2．基因突变对蛋白质所产生的影响不包括A．影响活性蛋白质的生物合成B．影响蛋白质的一级结构C．改变蛋白质的空间结构D．改变蛋白质的活性中心E．影响蛋白质分子中肽键的形成3．原发性损害指A．突变改变了protein的一级结构，使其失去正常功能B．突变改变了糖元的结构，使糖元利用障碍B．突变改变了脂肪的分子结构，使脂肪动员受阻D．突变改变了核酸的分子结构，使其不能传给下一代E．突变主要使蛋白质的亚基不能聚合4．在结构基因的突变中不正确的是A．错位突变B．点突变C．无义突变D．终止密码突变E．插入突变5．由于基因突变导致酶缺陷使代谢底物堆积所引起的疾病是A．白化病B．半乳糖血症C．血友病A D．DMD E．Wilson病6．白化病Ⅰ型患者体内缺乏A．葡萄糖-6-磷酸脱氢酶B．苯丙氨酸羟化酶C．半乳糖激酶D．酪氨酸酶E．PRPP7．苯丙酮尿症患者体内异常增高的物质是A．黑色素B．酪氨酸C．苯丙酮酸D．精氨酸E．肾上腺素8．下列有关苯丙酮尿症的描述不符合的是A．患者智力低下B．患者毛发和肤色较浅C．患者尿液有特殊臭味D．患者尿液含大量的苯丙氨酸E．患者汗液也有特殊臭味9．苯丙酮尿症的发病机理是苯丙氨酸羟化酶缺乏导致A．代谢底物堆积B．代谢旁路产物堆积C．代谢中间产物堆积D．代谢终产物缺乏E．代谢终产物堆积10．半乳糖血症Ⅰ型的发病机理是由于基因突变导致酶遗传性缺乏使A．代谢底物堆积B．代谢旁路产物堆积C．代谢中间产物堆积D．代谢终产物缺乏E．代谢终产物堆积11．色氨酸加氧酶缺乏症的发病机理是由于基因突变导致A．5-羟色胺增多B．色氨酸不能被吸收C．色氨酸吸收过多D．烟酰胺生成过多E．代谢终产物堆积（二）X型选择题1．下列有关基因突变与染色体畸变所引起的分子细胞生物学效应正确的是A．基因突变改变了该基因所编码的多肽链的数量和质量B．染色体畸变改变了相应基因所编码的多肽链的数量和质量C．染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应涉及面大D．基因突变和染色体畸变所引发的分子细胞生物学效应是完全相同的E．基因突变所引发的分子细胞生物学效应涉及面小2．下列能通过各种途径影响细胞内的成分从而导致细胞病变的是A．病毒感染B．紫外线照射C．电离辐射D．诱变剂作用E．基因突变3．继发性损害指A．编码蛋白质合成起始因子2的基因突变，从而干扰多肽链的合成过程B．基因突变直接影响某一蛋白质的功能活性C．各种参与蛋白质成熟过程的修饰因子突变D．编码某种特定蛋白质的结构基因突变E．干扰蛋白质翻译后修饰4．基因突变可从下列哪些环节影响蛋白质功能改变A．影响mRNA和蛋白质的合成速率B．影响多肽链中的氨基酸序列C．影响蛋白质的构象D．影响蛋白质在细胞中的定位E．影响多肽链与辅基的连接5．基因突变导致酶分子失活，主要表现在A．酶失去活性中心B．酶的稳定性降低C．酶与底物的亲和力升高D．酶与底物的亲和力降低E．复合酶与辅助因子的亲和力下降6．有关白化病的叙述正确的是A．患者体内遗传性缺乏酪氨酸B．皮肤浅红色或白色C．毛发银白或淡黄D．眼睛畏光E．为常染色体隐性遗传7．苯丙酮尿症患者常表现为A．智力低下B．毛发和肤色为纯白色C．尿液有特殊臭味D．尿液含大量的苯丙氨酸E．走路不稳8．有关半乳糖血症Ⅰ型的发病机理及临床特征正确的是A．所有类型的半乳糖血症患者都是由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶遗传性缺乏B．半乳糖-1-磷酸堆积C．哺乳后呕吐D．智力障碍E．肝肿大9．基因突变导致酶缺陷引起代谢缺陷致先天性代谢病发生的方式为A．代谢底物堆积B．代谢旁路产物堆积C．代谢中间产物堆积D．代谢终产物缺乏E．代谢终产物反馈抑制减弱10．先天性肾上腺皮质增生症A．是由于21-羟化酶缺陷引起的疾病B．为常染色体隐性遗传病C．出现假性早熟或假性畸形现象D．只有男婴发病E．其发病机理是由于反馈抑制减弱引起肾上腺皮质增生（三）名词解释1．inborn errors of metabolism2．molecular disease（四）问答题1．基因突变如何导致蛋白质功能改变？2．酶缺陷如何引起各种代谢紊乱并导致疾病？3．简述苯丙酮尿症（PKU）发病的分子机理及主要临床表现。
人卫版医学遗传学之基因突变分子细胞生物学效应教学护理课件
基因突变可以发生在生殖细胞 或体细胞中，并可遗传给后代 。
基因突变的类型和特点
点突变
插入突变
缺失突变
重排突变
指基因中单个碱基对的 替换、缺失或插入，导
致基因结构的改变。
指新的DNA片段插入到 基因中，导致基因结构
的改变。
指基因中连续的DNA片 段缺失，导致基因结构
的改变。
指染色体上的DNA片段 重新排列，导致基因结
03
基因突变与护理实践
基因突变检测与护理
01
02
03
基因突变检测方法
介绍基因突变检测的常用 技术，如PCR、基因测序 等，以及这些方法在护理 实践中的应用。
检测结果解读
指导护理人员如何正确解 读基因突变检测结果，并 根据结果制定相应的护理 计划。
检测注意事项
强调基因突变检测过程中 的注意事项，如样本采集 、保存和运输等，以确保 检测结果的准确性。
果和患者生存率。
药物研发
基于基因突变研究，开发针对特 定突变位点的靶向药物，提高药
物的疗效和特异性。
疾病预防
通过对基因突变的筛查和预测， 为个体提供针对性的预防措施，
降低疾病风险。
基因突变研究的未来展望和挑战
跨学科合作
加强生物学、医学、化学等不同学科领域的合作，共同推动基因 突变研究的深入发展。
数据共享与整合
总结词
细胞凋亡与自噬异常
详细描述
基因突变可以影响细胞凋亡和自噬等过程 ，导致细胞死亡和清除异常，影响细胞和 组织的稳态。
基因突变与疾病的发生发展
总结词
遗传性疾病
总结词
肿瘤发生发展
详细描述
基因突变可以导致遗传性疾病的发生，如 镰状细胞贫血、囊性纤维化等，这些疾病 通常具有家族聚集性。
4.细胞效应
突变改变了蛋白质氨基酸序列－原发性损害(primary abnormalities) 突变干扰了蛋白质合成过程－继发性损害(secondary abnormalities)
第二节 基因突变与代谢功能的改变
基因、酶与代谢的关系
先天性代谢缺陷病
按代谢过程异常进行代谢缺陷病分类
1．中间产物堆积：当酶2缺乏时，中间产物B 在血和尿中的浓度增加，如半乳糖血症。 2．底物堆积：当一系列生化反应可逆时，一 处的阻断常导致是一类由酶3缺乏，致所 有产物(包括终产物D)缺乏引起的疾病。白化病 就是实例。 4．旁路产物增多：当主要代谢途径受阻断时, 过量的C通过另一旁路代谢引起某些副产物的堆 积，引起疾病。
5．反馈抑制减弱：某种酶的遗传性缺陷，使代 谢产物减少，致反馈调节功能失调。如自毁容 貌综合征。 6．维生素依赖性遗传病：这是由于基因突变改 变了某种酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受损 。这类辅酶多数为维生素，故称为维生素反应 性遗传病（vitamin-responsive hereditary disorders）。 7．多种酶缺陷引起的疾病：例如枫糖尿症（ maple syrup urine disease），病人体内则同时 缺乏缬氨酸脱羧酶、亮氨酸脱羧酶和异亮氨酸 脱羧酶。 8．酶活性增高：基因突变可使个别酶活性增高 ，其代谢产物增多从而可引起疾病。这类疾病 称为产物过剩病（over-production disease）。
第四章 突变基因的分子细胞生物学效应 第一节 基因突变导致蛋白质功能改变
基因突变改变了蛋白质 ①生物合成－如α珠蛋白合成不足： α地中海贫血。 ②功能效应－如β珠蛋白突变：镰型细胞贫血。 ③细胞定位－如甘露糖-6-磷酸激酶缺陷，导致酸性水 解酶不能进入溶酶体：I型细胞病。 ④聚合反应－如proα1和proα2突变，使I型胶原聚合困 难。 ⑤与辅助因子结合或去除－如脱硫醚合成酶与磷酸吡哆 醛不能结合而失去酶活性。 ⑥稳定性－蛋白质迅速降解。
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第二节
基因突变引起性状改变的分子生 物学机制
基因突变→基因缺陷→酶缺陷→代谢缺陷→ 代谢机能紊乱”是遗传性代谢病产生的最基本 机制。 遗传性代谢病
•先天性代谢缺陷(inborn源自errors of metabolism)
•遗传性酶病(hereditary enzymopathy)
一、基因突变引起酶分子的异常
结构基因突变 动力学改变。
调节基因突变 低。
4.酶缺失导致反馈调节失常
先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia) 病因：体内21-羟化酶的缺陷
肾上腺皮质激素的合成与调节
三、非酶蛋白分子缺陷导致的分子病
分子病(molecular disease)：由非酶蛋白分子结构 和数量的异常所引发的疾病。
运输性蛋白病
凝血及抗凝血因子缺乏症 免疫蛋白缺陷病 膜转运蛋白病 受体蛋白病
胶原蛋白病
思考题
1.
2.
3.
4.
名词解释：先天性代谢缺陷、遗传性酶病、分 子病 基因突变如何导致蛋白质功能改变？ 基因突变导致蛋白质产生哪些异常功能效应？ 酶缺陷如何引起各种代谢紊乱并导致疾病？
End
第4章
基因突变的细胞分 子生物学效应
主要内容
遗传性酶病和分子病等基本概念
基因突变导致蛋白质功能改变的机制
基因突变引起性状改变的分子机制
第一节 基因突变导致蛋白质功能异常
一、突变导致生成异常蛋白
两种基本机制
①原发性损害(primary abnormalities) ②继发性损害(secondary abnormalities)
病因：患者体内缺乏半乳糖-１磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)
半乳糖的体内代谢途径
（2）堆积底(产)物激发代谢旁路开放
苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU) 病因：患者体内缺乏苯丙氨酸羟化酶
苯丙氨酸的代谢途径
3.酶缺陷导致代谢终产物缺乏 白化病 病因：患者上皮组织黑色素细胞内酪氨酸酶的缺乏
酶结构改变，稳定性降低，酶
酶合成速率下降，催化活性降
二、酶分子异常引起的代谢缺陷
（一）酶与代谢反应的关系
在一定条件下，酶能够决定体内代谢反应的类型和反应的 途径及去向。
（二）酶缺陷对代谢反应的影响 1.酶缺陷造成代谢底物缺乏
色氨酸加氧酶缺乏症
2.酶缺陷导致代谢底（产）物堆积 （1）堆积产物对机体的直接危害 半乳糖血症(galactosemia)
基 因 突 变 对 蛋 白 质 的 影 响
影响功能蛋白质的正常生 物合成 引起功能蛋白正常结构的 改变 影响蛋白质的正常亚细胞 定位 影响功能性辅基基团或辅 助因子与蛋白质结合或解 离的突变 影响蛋白质分子与其功能 性亚基及其他因子之间结 构组成关系的突变
二、突变导致蛋白产生的异常功能效应