抗肿瘤药物的靶向制剂
靶向制剂的定义及分类
靶向制剂的定义及分类
靶向制剂（Targeted therapy）是一种治疗方法，主要针对某些癌症等疾病的基因突变、表达异常和蛋白结构上的异常等目标分子进行作用，从而实现精准治疗的目的。
靶向制剂根据其作用机制和靶点类型可以分为以下几类：
1. 靶向酶抑制剂
这类药物主要通过抑制某些酶的活性，从而阻止恶性肿瘤细胞中的某些信号传递途径的活化，使细胞无法进行生长和繁殖。
例如，海洋类抗肿瘤药物伊马替尼就是以这种方式靶向的治疗药物。
2. 靶向蛋白抗体
这类药物主要是针对癌症细胞表面上的蛋白质结构进行针对性的介入作用，阻断或调控癌细胞的生长和繁殖过程，例如疫苗转化的HER2靶向治疗药物就是以这种方式治疗HER2阳性乳腺癌。
3. 核酸靶向治疗药物
这类药物主要通过产生小分子RNA或siRNA等核酸物质靶向地调控肿瘤细胞内某些基因的表达，从而起到抑制细胞生长的作用。
例如小干扰RNA技术就是运用这种类别的靶向治疗药物。
4. 肽靶向治疗药物
这类药物主要由合成肽链组成，靶向癌细胞上的某些表面或内部分子进行结合，以达到抑制肿瘤细胞生长和蔓延的目的。
例如白介素-2（IL-2）靶向治疗药物利妥昔单抗就是以这种方式治疗肺癌和皮肤黑色素瘤。
靶向制剂虽然精准，但是也存在一些问题，如药物抵抗和代谢等不良反应，需要在临床应用中严格控制剂量和给药周期，避免药物毒性和副作用。
【药剂学】第二十章 靶向制剂
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隐形化原理
常规微粒易于被调理素调理而被吞噬细胞识别和吞噬，分 布于单核巨噬细胞吩咐的组织，而达到其他靶组织难。
隐形化目的：避免被吞噬细胞吞噬，延长在循环系统的时 间，利用疾病生理特征，富集于病变组织。
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例：柔红霉素靶向脂质体
肿瘤细胞转铁蛋白受体高表达 转铁蛋白-PEG-脂质体：肿瘤靶向性
22
Y
受体介导的内吞作用 Receptor-Mediated Endocytosis
靶向性配体
Targeting Ligand Candidates 转铁蛋白(Transferrin) 叶酸(Folic acid) RGD(Arg一Gly一Asp) IgG 免疫球蛋白(IgG Immunoglobulins) 纤维蛋白(Fibrin) 葡萄糖/甘露糖(Glucose / Mannose) 半乳糖(Galactose)
Liposomes
Polymeric Micelles
nanoemulsions
Nanoparticles
被动靶向的影响因素
循环系统生理特征
制剂因素
-- 微粒粒径
-- 表面性质
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循环系统生理特征
药物体内分布：血液—组织— 细胞 血流量大，血循环好的器官药 物分布多（肝脏）。 毛细血管通透高，微粒容易通 过（肝窦毛细血管壁有很多缺 口） 淋巴循环：血流慢，毛细淋巴 管存在组织间隙，细胞间有缺 口通透性大。
7
第二节 靶向制剂的体内作用机制和分类
靶向制剂的分类
按靶标不同：
一级靶向：以特定器官或组织为靶标
二级靶向：以特定细胞为靶标
靶向制剂
pH 敏感的靶向制剂是利用肿瘤微环境的pH 比 周围正常组织低的特点，而设计出在较低pH 范围 内释放的药物制剂。 Lundberg以疏水β-氨基酯( PbAE) 和紫杉醇油 酸盐超声制备得粒径为70 nm 的纳米粒，因PbAE 具有在溶媒的pH ＜ 6.5 时迅速溶解的特点，所以 该纳米粒具有pH 依赖性。
Kievit将多柔比星通过pH 敏感的腙与聚乙烯亚 胺共价结合后，再与Fe2O3纳米粒表面PEG 的胺终 端共价结合得到多柔比星Fe2O3纳米粒，该纳米粒 在血清中5 d 内稳定，体外释放试验结果表明该纳 米粒药物释放具pH 依赖性，pH ＜ 6. 5 时，能更快 地释放，因肿瘤微环境、胞内及溶酶体的pH 较低， 有利于药物在肿瘤组织及胞内的释放 。
Roa用乳化聚合法以戊氰基丙烯酸酯为材料制 备多柔比星纳米粒泡腾粉雾剂，BALB /c 裸鼠尾 静脉注射非小细胞肺癌NCl-H460 细胞得肺癌模型， DP-4M 吸入器给药，实验对比研究吸入给药和注 射给药，及吸入泡腾纳米粒和非泡腾纳米粒，结 果显示吸入泡腾纳米粒和其他对照比较，延长了 动物的生存时间，减少肺部肿瘤转移的数量，抑 制肿瘤生长，减轻心脏毒副作用，是治疗肺癌有 效的的方法，这种剂型将给肺癌患者的治疗带来 希望。
5、磁性靶向制剂
rukemeyer将米托蒽醌与右旋糖酐共轭结合后制备成 Fe2O3纳米粒，在Wag /Rij 鼠腓肠肌内转染横纹肌肉瘤， 对小鼠进行体内药动学试验，试验显示到达肿瘤细胞的 磁靶向药物浓度较正常组织和血液中浓度高。
Hu合成［P( TMCco-DTC) ］聚碳酸盐共聚 物，用溶剂挥发法将其与丝裂霉素C( MMC) 和 Fe3O4制备得粒径为1. 2 μm 的丝裂霉素C 磁性高 分子微球( MMC-PC-M) ，微球中Fe3O4占35%， 载药量为20 μg /mg。
最热门抗肿瘤靶点及小分子靶向药物全景报告
最热门抗肿瘤靶点及小分子靶向药物全景报告靶向分子治疗（Targeted therapy ）是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的一种药物疗法。
而非一般的干扰所有持续分裂细胞（不稳定细胞）的传统化疗法。
据美国FDA药品评价和研究中心（CDER）公布信息显示，自1997年第一个靶向抗肿瘤小分子获批以来，至2016年已有72个靶向抗肿瘤药物被批准，其中小分子制剂已达到30多个。
抗肿瘤小分子靶向制剂是近15年来脱颖而出的作用机制独特的药物，自从以酪氨酸激酶抑制剂（替尼类）代表的药物格列卫一战成功后，研发管线中的新产品接二连三地进入临床，上市后的品种也取得了优异的销售业绩，销售额每年过千亿。
因为小分子靶向药物的优势和巨大的市场前景，靶向药物受到各类研究机构和药物开发公司的关注。
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简述靶向制剂的概念
靶向制剂的概念定义靶向制剂是一种针对特定分子或细胞的药物，能够选择性地作用于疾病相关的靶点，以实现更好的治疗效果和减少副作用。
靶向制剂可以通过多种方式实现对特定靶点的选择性作用，包括结构上的相似性、生物学上的亲和性和药理学上的特异性。
重要性传统药物治疗通常是广谱的，即作用于多个分子或细胞靶点，因此可能会产生许多不良反应。
而靶向制剂具有更高的选择性和特异性，可以有效地减少对非靶标组织和生理过程的干扰，从而降低不良反应的发生率。
由于靶向制剂更精确地作用于疾病相关的靶点，因此其治疗效果更好，能够提高患者生活质量。
应用抗肿瘤药物抗肿瘤靶向制剂是目前临床上应用最广泛的一类靶向制剂。
它们通过与肿瘤细胞特异性表面分子结合，抑制肿瘤生长和扩散。
其中一些靶向制剂可以选择性地作用于癌细胞的增殖信号通路，如酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼）和墨西哥湾螺旋菌素（Trastuzumab）等。
另外，还有一些靶向制剂可以直接作用于肿瘤细胞的表面受体，如EpCAM（表皮细胞黏附分子）和HER2（人类表皮生长因子受体2）。
免疫治疗药物免疫治疗药物是一类靶向免疫系统的药物，通过增强或抑制免疫系统的活性来治疗疾病。
这些药物可以选择性地作用于免疫细胞或其相关分子，以调节免疫应答。
抗CTLA-4抗体（例如伊皮利搭单抗）可以阻断T细胞上的CTLA-4分子，从而增强T细胞的活性，并加强对肿瘤细胞的杀伤作用。
另一个例子是PD-1抑制剂（例如帕博利珠单抗），它可以阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
心血管药物靶向制剂在心血管疾病治疗中也有广泛应用。
ACE抑制剂和ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）是一类常用的抗高血压药物，它们通过作用于血管紧张素系统，降低血压和减少心脏负荷。
钙通道阻滞剂也是一类常用的心血管靶向制剂，它们通过阻断细胞膜上的钙通道，减少细胞内钙离子浓度，从而扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量。
神经系统药物靶向制剂在神经系统疾病治疗中也有重要应用。
中药靶向制剂的优点及应用
中药靶向制剂的优点及应用中药靶向制剂是通过研究中药的活性成分与靶点之间的相互作用，设计出能够特异性靶向靶点并发挥治疗效果的制剂。
相较于传统的中药制剂，中药靶向制剂有以下优点：1. 高效性：中药靶向制剂能够准确地靶向到疾病相关的靶点，从而在较短的时间内发挥治疗效果，提高中药的治疗效率。
2. 降低毒副作用：中药靶向制剂能够减少对正常细胞和组织的损害，从而降低毒副作用的发生率，提高患者的耐受性。
3. 提高药物稳定性：中药靶向制剂通过改变中药的药物传输方式和释放速度，增强药物的稳定性，从而延长药物的作用时间，减少药物的分解和代谢，提高治疗效果。
4. 方便使用：中药靶向制剂可以经过合理的设计和包装，方便患者使用。
例如，可以制成口服片剂、胶囊、注射剂等，满足不同患者对于药物的需求。
中药靶向制剂在以下方面有广泛的应用：1. 抗肿瘤治疗：中药靶向制剂可以用于肿瘤的治疗，通过靶向肿瘤细胞的特定靶点，抑制肿瘤的生长和扩散，从而达到抗肿瘤的效果。
例如，通过靶向乳腺癌细胞上的HER2受体，使中药靶向制剂释放有效成分，阻断肿瘤细胞的信号转导通路，抑制肿瘤的生长和蔓延。
2. 心脑血管疾病的治疗：中药靶向制剂可以用于心脑血管疾病的治疗，例如冠心病、高血压等。
通过靶向心脑血管病变的关键靶点，调节相关的信号通路，改善心脑血管功能，减少血栓形成和动脉粥样硬化的发生。
3. 炎症和免疫性疾病的治疗：中药靶向制剂可以用于炎症和免疫性疾病的治疗，例如风湿性关节炎、肝炎等。
通过靶向炎症和免疫反应的关键调控分子，抑制炎症因子的产生和免疫反应过程的发生，减轻炎症和免疫反应对身体的损害。
4. 代谢性疾病的治疗：中药靶向制剂可以用于代谢性疾病的治疗，例如糖尿病、高血脂等。
通过靶向调节代谢过程的关键酶，促进葡萄糖的代谢和胆固醇的降解，调节体内的能量平衡和代谢平衡。
值得注意的是，中药靶向制剂的研发和应用仍然面临一些挑战，例如中药复杂性带来的合理配伍问题、药物的稳定性和药代动力学等问题。
抗癌靶向药物研究
抗癌靶向药物研究摘要：抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。
通过大量文献，从靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体及影响药物靶向性的因素等方面进行探讨。
发现尽管靶向制剂广泛应用于临床尚需时日，但它们对于克服肿瘤治疗中的毒副作用，从而提高疗效具有不可忽视的作用。
关键词：药物靶向；靶向给药系统；癌症治疗；靶向药物载体前言化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。
但化疗的疗效却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。
为了提高抗癌药物的疗效，克服以上不足，药物靶向治疗在提高化疗药物疗效，降低毒副作用方面具有广阔前景[1]。
大约一个世纪前Paul Ehrlich提出靶向治疗的概念，即在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官从而充分发挥治疗作用。
这类药物载体系统被称为“神奇子弹”(magic bullet)[2]，它是由药物、导向和载体3部分构成。
应用这种靶向制剂的主要优点有：减少用药剂量，降低对机体的毒副作用；持续产生药效，长时间保持靶目标的有效药物浓度。
我们着重探讨了靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体、及影响药物靶向性的因素等。
一、靶向治疗设计模式靶向制剂系指一类能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。
靶向药物的原理是，通过药物的主要成分选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布。
理论上说，靶向药物系统通过以下一个或两个过程来提高化疗效果：1)尽可能使传递的药物分子部分特有地与癌细胞发生反应，而对正常的细胞仅有较小或没有毒副作用；2)使药物优先分布于癌细胞。
靶向制剂
载体 乳剂 脂质体 微球和纳米粒
纳米囊 纳米球
二、被动靶向制剂
载体 乳剂 脂质体
主动TDS
用修饰的药物载体作“导弹”，将 药物定向地运送到靶区浓集发挥药 效，如连接特定的配体、单克隆抗 体或前体药物。
修饰的药物载体 修饰脂质体 修饰纳米球 修饰微乳 修饰微球
物理化学TDS 靶向制剂应用某些物理化学
方法使靶向制剂在特定部位 发挥药效。
磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊 热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体) pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感的口服 结肠定位给药系统) 栓塞靶向制剂等
微球和纳米粒 纳米囊 纳米球
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（一）脂质体 1、定义及其结构原理 Liposomes, 类脂小球，液晶微囊 将药物包封于类脂质双分子层形成 的薄膜中间所制成的超微型球状体
靶向制剂 一、概述 二、被动靶向制剂 三、主动靶向制剂 四、物理化学靶向制剂
要求 1、掌握靶向制剂的概念和分类 2、掌握脂质体的定义 3、了解靶向乳剂和纳米粒 4、了解主动靶向制剂和物理化学靶向制剂 5、了解前体靶向药物
1
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一、概述
靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。
1、定义
靶向给药系统 targeting drug system TDS
是载体将药物通过局部给药或全 身血液循环而选择性地使药物浓 集定位于靶器官、靶组织、靶细 胞或细胞内结构的给药系统
为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型
3
2、理想的TDS
定位浓集 控制释药 无毒可生物降解
4
1
3、分类 靶向部位
靶器官、靶组织 靶细胞 细胞内结构
被动TDS
自然靶向制剂 药物载体被单核－ 巨噬细胞摄取，通过正常生理过程 运送至肝脾等器官，到达其它靶部 位较困难
抗肿瘤药物靶向制剂研究进展
肝脾 ， 较大微 粒 （ ３ ｍ） ７— ０ 可靶 向肺 部 。被 动靶 向 制 剂 是研究 得最 多也 是最重 要 的一类靶 向制 剂 。
１ １ 脂质 体 （ Ｓ 脂 质 体 是 一 种 良好 的 药 物 载 ． Ｌ） 体， 可解 决药 物 的许 多 问题 ， 如稳定 性差 、 溶解 度 差 、 有 刺激性 、 体 内快 速 降解 等 。Ｌ 在 Ｓ结 构 与 细胞 膜 相
司 的商 品名 为新 山地 明（ ａｄｍｕ ｅ ｒ ） Ｓｎ ｉ ｎＮ ｏａ 的环 孢 素 １
口服 微乳 已上 市 ； 内抗 癌 药 博 来 霉 素 的 Ｏ Ｗ 或 国 ／ Ｗ／ Ｏ乳 剂 腹 腔 注射 后 ， 部 淋 巴 内的 蓄积 量 很 高 ， 胸
在 癌症 组织 中的浓度 也显 著高 于给予 其水溶 液后 药 物 在癌 症组织 中 的浓 度 。其 中 ， 乳 还 能增 加 难 溶 复
西 太原 ００ ０ ） ３０ １
摘要 目的 ： 绍抗肿 瘤 药物靶 向制 剂研 究进展 。方 法 ： 介 通过 大量 文献 ， 靶 向制 剂的分 类 、 癌靶 向药物载 从 抗 体及 影响 药物靶 向性 的 因素等 方 面进 行探 讨 。针对 目前 国 内外在研 究并取得 了一定进展 的抗癌靶 向药物制 剂 ． 行全 面客观 的 综述 。结果 ： 进 阐明 了不 同抗 肿瘤 药物靶 向制剂 的特 点 ， 存在 的 问题 。结论 ： 目前靶 向制剂
１ 被 动靶 向制剂
１２ 乳 剂 ．
乳 剂在组 织分 布上 与脂质 体相 似 ， 选 可
择 在肿 瘤炎 症部 位 蓄 积 ， 剂在 病 变 处 的药 物 浓 度 乳
可 达 到普通 制剂 的 １ ２ ０～ ０倍 ， 尤其 复乳 中的小油 滴
肿瘤靶向制剂简介
P
P
P
P
P
P
细胞膜
PI3K-AKT信号通路
MAPK/ERK信号通路
细胞
血管新生 VEGFR、PDGFR、FGFR是调节血管新生的三个酪氨酸激酶。
作为抗肿瘤靶点的酪氨酸激酶
药剂科临床药学
靶向的 酪氨酸激酶受体
VEGFR
代表药物 阿帕替尼、索拉菲尼、瑞戈非尼、舒尼替尼
EGFR（ErbB1）
HER-2/neu(ErbB2) PDGFR FGFR3 C-Kit FLT-3 RET c-Met
活性形式
下游信号通路激活
至少50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶。 酪氨酸激酶与配体结合后，下游信号通路被激活，调节肿瘤的生长、迁移
和血管新生。
酪氨酸激酶激活后下游信号通路
药剂科临床药学
血管新生与肿瘤生长紧密相关
药剂科临床药学
血管新生指在已存在的毛细血管的基础上形成新的血管的过程。 肿瘤细胞若要生存，就须依赖毛细血管获得生长所需的氧气和营养物质。 1971年，Judah Folkman博士提出设想：如果切断肿瘤的血液供应，肿瘤的生长会被抑制。 1989年，Napolene Ferra博士首次分离并鉴定第一种促进血管新生的因子VEGF。 2004年，抑制血管新生抗体贝伐单抗（阿瓦斯汀）获批上市。
分子靶向药物选择性杀伤肿瘤细胞
药剂科临床药学
细胞毒类治疗药物
分子靶向药物
1. 靶向性差，对正常细胞和肿瘤 细 胞均有毒性，副作用大
2. 疗效/毒性比低 3. 易产生耐常信 号靶点，对正常细胞影响低
2. 疗效/毒性比高 3. 非细胞毒性，副作用小 4. 个体化治疗易于实施
细胞毒抗肿瘤药物分类
靶向制剂
磷脂的结构和相变温度
磷脂 二月桂酰磷脂酰胆碱 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 二棕榈酰磷脂酰胆碱 二硬脂酰磷脂酰胆碱 相变温度(℃) -1.1 23.5 41.4 55.1
② 电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定
性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。
酸性脂质，荷负电，如：磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等
含碱基（胺基）脂质体，荷正电，如十八胺的脂质体
模拟膜的研究
制剂的可控释放Biblioteka 体内的靶向给药 基因的载体，提高基因治疗的安全性和有 效性
脂质体的组成与结构
组成：磷脂+添加剂
⑴磷脂
结构：
亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基
疏水基团：两条较长的烃基疏水链
磷脂
Polar Head Groups
Three carbon glycero
⑵添加剂：胆固醇 结构：a.两亲物质 b.具有亲水和亲油基团，亲油性较亲水性强
4. 保护药物提高稳定性： 脂质体可提高药物体内、外的稳定性
三、脂质体的制备
1、薄膜分散法(film dispersion method)
磷脂、胆固醇、脂溶性药物+氯仿→溶解→ 旋转蒸发成薄膜→加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)→ 搅拌→成品
例： 放线菌素D 脂质体 取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶于氯仿，减
不含离子的脂质体，电中性。
二、制备脂质体的材料
磷脂和胆固醇形成的“人工生物膜”易被机体消化分解
1.磷脂类
a.天然磷脂：卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂 b.合成磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂 酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等 2. 胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为“流动性 缓冲剂” a.低于相变温度时，可使膜减少有序排列，增加流动性 b.高于相变温度时，可增加膜有序排列，减少流动性
靶向制剂
（targeting preparation）
第一节 概述
一、含义和意义
1、定义
靶向制剂亦称靶向给药系(TDS)，是指载体 将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性 地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的给药系统。
2、制备成靶向制剂的意义 提高药效，降低毒副作用，提高药 品的安全性、有效性、可靠性和患者 的顺从性 3、典型给药方式 输入泵动脉给药
二、栓塞靶向制剂
• 定义： 通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组 织或靶器官的制剂. • 类型： 主要有栓塞微球和栓塞复乳
三、热敏靶向制剂
1、热敏脂质体 2、热敏免疫脂质体
四、pH敏感的靶向制剂
1、pH敏感脂质体 2、pH敏感的口服结肠定位给药系统
二、靶向制剂的分类
（一）从到达的部位分类 第一级指到达特定的靶组织或靶器官 第二级指到达特定的细胞 第三级指到达细胞内的特定部位 （二）从方法上分类 被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学 靶向制剂
被动靶向制剂
1、定义 利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋白质、 生物材料等作为载体，将药物包裹或嵌入其中制 成的各类胶体或混悬微粒系统，即自然靶向制剂。 2、靶向部位 肝、脾、肺或淋巴等部位 3、类型 脂质体、乳剂(微乳和复乳)、微球、纳米囊和 纳米球等
3、制备方法 （高分子材料： 如明胶、白蛋白和多糖类等 ） 乳化聚合法、液中干燥法、胶束聚合法、盐析固化法和界面聚合 法等五种。
第三节 主动靶向制剂
修饰的药物载体
• 制剂类型
前体药物
一、修饰的药物载体
(一)修饰的脂质体
方法：脂质体用聚乙二醇(PEG)修饰-长循环脂质体
脂质体表面接上某种抗体 -免疫脂质体
浅谈靶向制剂的特点及应用
浅谈靶向制剂的特点及应用【摘要】本文简述了靶向制剂的特点及近年来的应用情况，同时简要阐述了这些剂型所存在的问题及前景。
【关键词】靶向；特点；应用；新剂型；靶向制剂1.靶向制剂靶向制剂的定义：靶向制剂亦称靶向给药系统。
系指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织。
靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
2.靶向制剂的分类2.1靶向制剂按药物作用水平分类将靶向给药制剂分为3个组别：一级靶向，如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官；二级靶向系指能将药物输送至某器官的特定部位；三级靶向，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。
如若能将药物制成三级靶向，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。
2.2靶向制剂按载体分类生物粘附微球靶向制剂：生物粘附微球是指药物与粘附材料分散在载体中或粘附材料包裹药物的微球。
由于这类微球在到达粘膜表面时，其中粘膜表面滞留较长的时间，从而真正达到持续释放药物的目的，因而可进一步提高难溶性药物、胃肠道吸收部位狭窄药物的生物利用度。
3.靶向制剂的特点3.1定位浓集在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少。
这样，既可以提高疗效，又可降低药物的毒副作用。
能到达靶器官、靶细胞、甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长时间，以便发挥药效。
3.2控制释药许多药物在体内迅速被代谢或排泄，故作用时间较短。
将药物包封成脂体，由于减少了肾排泄和代谢而延长其在血液中的滞留时间，使某些药物在体内恒定地缓慢释放，从而延长药物的作用时间。
控制释放系统是以时辰药物治疗学位指导，时辰药理学原理为设计依据，根据人体生物节律变化特点，利用相关技术和辅料调节制剂的释药行为，按照生理和治疗需要而定时、定量释药的一种新型给药体系。
控制试剂可按需要再预订时间内控制释药速率，使人体获得平稳有效治疗的血药浓度。
肿瘤及靶向制剂
多西他赛
多西他赛属于微管解聚抑制剂，是由欧洲浆果紫 杉的针叶中提取的无活性化合物，该产品由法国 罗纳普朗克乐安公司开发的一个半合成紫杉醇衍 生物，该品以注射剂为主，辅以粉针和胶囊剂， 是用于乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。
紫杉醇
紫杉醇：是从太平洋短叶紫杉的树皮中提取分
离得到的一种具有紫杉烯环的二萜类化合物，可 干扰癌细胞微管蛋白合成而发挥抗肿瘤作用，但 对正常细胞基本无影响。它对大多数实体瘤有强 力抑制作用，尤其对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小 细胞肺癌和卡波济氏肉瘤的疗效确切、副作用较 小。
热休克蛋白的分类
Hsp100家族(分子量约为100kDa) Hsp90家族(分子量约为83-90kDa) Hsp70家族(分子量约为66-78kDa) Hsp60家族(分子量约为60kDa) 小分子量Hsp家族(分子量约为12-43kDa)
Hsp90的生物学特性
维持信号传导蛋白功能：在细胞发生应激反应
1.微管与靶向制剂
靶向制剂
许多天然与合成化合物都能干扰微管蛋白的功能， 主要功能是与微管作用以抑制其聚合，阻止纺锤 体的形成，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期， 或者促进微管聚合，抑制微管解聚，进而影响细 胞分裂。 代表药物： 多西他赛（多西紫杉醇）、紫杉醇、长春瑞滨 （异长春花碱，诺维本）
紫杉醇
LLC公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型，商品 名Abraxane），是全球唯一应用白蛋白纳米
微粒技术生产的靶向化疗药物，适用于治疗联
合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后 6个月 内复发的乳腺癌，该品种把白蛋白结合型紫杉醇 优先供应给肿瘤细胞，让紫杉醇更好与之接触， 导致肿瘤细胞死亡，所以，起效更为快捷 。
肿瘤及靶向制剂
靶向制剂(靶向给药)
靶向性和淋巴定向性 缓释性 细胞亲和性与组织相容性 降低药物毒性 保护药物提高稳定性
脂质体作为药物载体的应用
脂质体作为药物载体，具有靶 向 性，适合于生物体内降解、无毒性 和无免疫原性，已越来越得到广泛 应用。
作为抗肿瘤药物的载体， 脂质体具有能增加与癌细胞 的亲和力，克服耐药性，增 加药物被癌细胞的摄取量， 降低用药剂量，降低毒副作 用的特点
作为前体药物的基本条件
使前体药物转化的反应物或酶应仅在靶部位 才存在或表现活性； 前体药物能同药物的受体充分接近； 酶须有足够的能量产生足够的活性物质； 产生的活性药物应能在靶部位滞留而不漏入 循环系统。
主动靶向制剂类型
长循环脂质体 免疫脂质体 免疫微球 抗癌药前体药物 脑部靶向前体药物 结肠靶向前体药物 表面经PEG修饰 表面接上抗体具识别能力 用聚合物将抗原或抗体吸附或交联 而成 制成磷酸酯或酰胺类 常应用抑制剂（如用卡比多巴抑制 L-多巴再生） 口服结肠定位给药系统 （OCSDDS）
靶向制剂（靶向给药系统）
（targeting drug system TDS)
——指载体将药物通过局部给药或全身血液循 环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶 细胞或细胞内结构的给药系统
靶向制剂的研制有何意义？
可以解决以下问题：
药剂学方面的稳定性低或溶解度小 生物药剂学方面的低吸收或生物不 稳定性 药物的生物半衰期短和分布面广而 缺乏特异性 药物的治疗指数（中毒剂量和治疗 剂量之比）低
脂质体（类脂小球或液晶微囊） （liposome)
——指将药物包封于类脂双分子层内而形 成的微型泡囊。
单室脂质体
多室脂质体
试比较脂质体与胶团的结构特点有何异同？
靶向制剂(靶向给药)
物理化学靶向制剂
——用某些物理化学方法可使靶向制剂在 特定部位发挥药效。包括：磁性靶向制剂、 栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、PH敏感靶 向制剂
磁性靶向制剂
利用体外磁场响应 导向至靶部位的制剂 （磁性微球、微囊、 脂质体、乳剂等）治 疗离表皮较近的癌症 有明显效果
动脉栓塞靶向制剂
动脉栓塞是通过插 入动脉的导管将栓塞 物输到靶组织或靶器 官的医疗技术。目的 是阻断对靶区的血供 和营养，使靶区的肿 瘤细胞坏死（类型： 栓塞微球、栓塞复乳）
被动靶向制剂
——利用液晶、液膜、脂质、类脂质、蛋 白质、生物材料等作为载体，将药物包裹 或嵌入其中制成的各类胶体或混悬微粒系 统，即自然靶向制剂。
这类靶向制剂主要有脂质体、乳剂（微乳 或复乳）、微球、纳米球和纳米囊等 被动靶向制剂的微粒经静脉注射后将聚集 于肝、脾、肺或淋巴等部位 <100nm的可缓慢积聚于骨髓 <3μm的可被肝、脾中的巨噬细胞摄取 < 7μm的通常被肺的毛细血管截留，被单 核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡
靶向性和淋巴定向性 缓释性 细胞亲和性与组织相容性 降低药物毒性 保护药物提高稳定性
脂质体作为药物载体的应用
脂质体作为药物载体，具有靶 向 性，适合于生物体内降解、无毒性 和无免疫原性，已越来越得到广泛 应用。
作为抗肿瘤药物的载体， 脂质体具有能增加与癌细胞 的亲和力，克服耐药性，增 加药物被癌细胞的摄取量， 降低用药剂量，降低毒副作 用的特点
作为前体药物的基本条件
使前体药物转化的反应物或酶应仅在靶部位 才存在或表现活性； 前体药物能同药物的受体充分接近； 酶须有足够的能量产生足够的活性物质； 产生的活性药物应能在靶部位滞留而不漏入 循环系统。
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二类抗肿瘤药物靶向制剂
一、以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤药物，特点是疗效好，不良反应少，主要体现为(1)、血压升高；(2)、胃肠穿孔；(3)、血栓形成；(4)、蛋白尿；(5)、出血。
VEGFR为一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。
VEGF-A起主要作用、VEGFR1作用10倍于VEGFR2 。
(1)、单克隆抗体
(2)、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）注：内皮细胞与血液直接接触，更易到达血管内皮细胞。
二、以EGF/EGFR为靶点的抗肿瘤药物，特点是疗效好，不良反应少，主要体现为(1)、血压升高；(2)、胃肠穿孔；(3)、血栓形成；(4)、蛋白尿；(5)、出血。
VEGFR为一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，EGFR有4种形式，分别为EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4 。
(1)、作用于受体胞内区的TKI(tyrosine kinase inhibitors)
(2)、作用于受体胞外区的单克隆抗体（Mab）。