甾类化合物和萜类化合物

三 甾体化合物的构型
正系(5ß型)
A/B顺 B/C反 C/D反
别系(5ɑ型)
A/B反 B/C反 C/D反
四 典型化合物的命名
3-羟基-1,3,5(10) -雌甾三烯-17-酮 (雌酚酮)
17ɑ-甲基-17β-羟基 -雄甾-4-烯-3-酮 (甲基睾丸素)
1
3,17β-二羟基-17ɑ乙炔基-1,3,5(10)-雌甾三烯 (炔雌二醇)
51
鉴别反应
胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
西 咪 替 丁
盐 酸 胍
52
鉴别反应
含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸
53
体内代谢
口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% –药物的大部分以原形随尿排出 –12小时排除40-50%
N N H
S o
H N N
H N N
N N H
S CH2OH
+
30
咪丁硫脲的构效分析
组胺 –[1，4]互变异构体（近80%） –阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 –阳离子(分子数为40%) –[1，4]互变异构体最少
H N N N H
H N N NH2
S N H
• 两者占优势的质点各不相同
31
假设： –如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可 能增强 –[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
65
NO2
其它H2受体拮抗剂
NH2 N N H2N NH2 法莫替丁 Famotidine S S N S O NH2 O N N S S
H N HN
N O
O
尼扎替丁 Nizatidine
66
H2受体拮抗剂的构效关系
H N N N H NH2 NH2
KK
四年研究200多个组胺衍生物 发现Nτ 胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想
28
第一个H2受体拮抗剂
N
H N S
H N
N H
侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲

–拮抗作用较Nτ 胍基组胺强100倍，且选择性好 –口服无效
29
动态构效分析方法
双环单萜
莰烷
蒎烷
蒈烷
守烷
莰烷：1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷
樟脑
α-莰酮。樟脑分子中有两个 手性碳原子，理论上应有四 个异构体，但实际只存在两 个：（+）及(-)樟脑。樟树中 获得的樟脑是右旋体。
(－)樟脑
(+)樟脑
龙脑与异龙脑
龙脑（borneol）又称为樟醇（camphol），俗称冰 片，可视为樟脑的还原产物，也是合成樟脑的中 间产物。其有两个对映体，右旋体主要得自龙脑 香树挥发油；左旋体得自艾纳香的叶子。野菊花 挥发油以龙脑和樟脑为主要成份。
–抗胃溃疡
25
组胺的结构改造

从组胺的结构改造出发
–因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
改变部分
N
NH2
26
假想的H2受体拮抗剂
组 胺
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
H N N
+ NH3
额外功能基
H N N
激活受体
+ NH3
拮抗受体 受体结合点
27
发现微弱作用的拮抗剂
三、萜类化合物
单环单萜
3-萜醇。 由于分子中有三个不同的手性碳 原子，故有四对对映异构体。 （-）薄荷醇又称薄荷脑，具有 局部止痛和消炎的功效，内服 有安抚胃部及止吐解热的功效， 医疗上用作清凉剂和驱风剂。 清凉油、人丹等药品中均含有 此成份 。
此例也可以看出，萜类化合物并不一定是严格 的异戊二烯相连格式。
63
H N
作用
用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后
溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡 疗效高 速效和长效
N O S N H N H
64
NO2
雷尼替丁的副作用
较西咪替丁小 –无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小
N O S N H N H
研究方向
明确研究方向 –通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
H N N N H
S N H
32
得到甲硫咪脲
侧链 次甲基 换成硫原子 –形成吸电子的含硫四原子链

环的5 位接上的甲基
–使环上电子云密度增加
H N S S H N
N N H
33
甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 –体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 –体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用， 强 5倍
可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性
延缓某些药物的消除
–如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛
尔、茶碱、苯妥英钠等
57
雷尼替丁
第二个上市
Ranitidine
H2受体拮抗剂
N O S N H
NO2
N H
58
结构和命名
N’-甲基-N- [2-[ [
[ 5- （二甲氨甲基） -2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基1,1-乙烯二胺 盐酸盐
41
西咪替丁在治疗上的成功
改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗
方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
42
西咪替丁在商业上的成功
上市时 20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元
的药物
43
1988年的诺贝尔生理医学奖
44
诺贝尔奖摘录
However,the research work carried out by
正系 AB顺（e,a 稠合） BC反（e,e 稠合）
专题：药物化学和有机化学
一、H2受体拮抗剂
H2-Receptor Antagonist
18
主要学习内容
西咪替丁 雷尼替丁

N
H N S N
H N
N O
N
NO2 S N H N H
N H
19
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
泰胃美
选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有
类似咪唑环的硷性 终于得到了成功
N HN S H N N H N
N O S
H N
H N NO2
62
雷尼替丁的发现
为什么用呋喃环作母体？
估计与主研人员的个人经验有关 –博士工作为呋喃衍生物的研究
侧链与咪丁硫脲相同
O S H N S AH18166
36
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基
在胍的亚氨基氮上引入氰基 –减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床
要求
N N H
H N S N
H N
N N H
H N S S
H N
N
37
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N N H
H N S N
龙脑
异龙脑
第二节 甾体
一 甾体化合物的基本结构
甾体化合物的结构特征是在其分子中都含 有一个由4个环稠合而成的环戊烷并多氢菲 （也称为甾烷）的基本结构。
二 甾体化合物的母体分类
位于环平面上方，ß-构型 位于环平面下方，ɑ-构型
甾烷： R1= H R2=H R3=H 雌甾烷： R1= H R2=CH3 R3=H 雄甾烷： R1=CH3 R2=CH3 R3=H 孕甾烷： R1=CH3 R2=CH3 R3=C2H5
3ɑ,7ɑ,12ɑ-三羟基5β-胆烷-24-酸 (胆酸)
五 典型化合物的构象
CH3
12 13 8 7 3 17 16 1 2 H 5 6 4 10
CH3 11
2 3 4 1 5 10 9 6
CH3
9
CH3
11 12 8 7 13 17 16 14 15
14 15
H
别系 AB反（e,e 稠合） BC反（e,e 稠合）
Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
45
传统的筛选方法
学如 家全 工部 作合 四成 年， 需 一 千 八 百 万 化 百西 亿咪 种替 ！丁 可 能 的 原 子 组 合 达 三
46
合理药物设计
Rational Drug Design
在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，
来设计药物的化学结构
47
药物和靶
48
理化性质
1，碱性 2，水解性 3，鉴别
Tagament
N H N S N N H N
N H
20
结构和命名
N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基]
硫代]-乙基]-N-氰基胍 N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1Himidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]
一、结构
“异戊二烯规则”(isoprene rule)
分子中含碳原子数都是5的整数倍，从结构上可看 作是由若干异戊二烯分子 (C5H8) 以头-尾 (少数为 头-头、尾-尾) 相连而成。具有 (C5H8)n 的通式
异戊二烯
柠檬烯
月桂烯
二、分类
类别 单萜 倍半萜 二萜类 三萜类 四萜类 多萜类 异戊二烯单位数 2 3 4 6 8 >8 碳原子数 10 15 20 30 40 >40
N N H
H N S N
H N
N
49
碱性
pKa1 (HB+) 6.8 –在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 –饱和水溶液呈弱碱性反应 –用高氯酸的非水滴定来测含量
N N H
H N S N
H N
N
50
水解产物
N N H H N S N
O NH2
H N
氨甲酰胍
N N H H N S
胍
H N
NH源自文库
O
N
.
HCl
苯海拉明
23
H1和H2受体
人们猜想： –存在 组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
H N N NH2
24
开始研究H2受体拮抗剂
1964年，以药物学家
Black博士为首的研究小 组,开始 H2受体拮抗剂的 研究工作 要得到抑制胃酸分泌的药 物
N
2 5
O
NO2
2
S N H
1
N H
59
顺反异构体
N O S N H
NO2
N H
60
雷尼替丁的发现
Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究
开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物
开始时研究四唑衍生物，未能成功
N N N N NH2
H N S AH15475
H N
61
雷尼替丁的发现
H N
N
38
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
39
抗酸剂的副作用
碳酸氢钠 –增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙 –便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁 –腹泻 氢氧化铝 –便泌、防碍磷的吸收
40
抗酸剂的实际作用
计算表明： –每天需60g 碳酸氢钠，合120片/0.5g –中和1000ml 0.1mol的盐酸到pH 5左右 普通剂量，只能起到“止痛剂”的作用 – 大剂量的抗酸剂的副作用也大 抗酸剂的实际作用至今尚不清楚
活性和安全性
都达到临床试验的要求
N N H
H N S S
H N
34
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到 –肾损伤和粒细胞缺乏症 试验被迫终止
N N H
H N S S
H N
35
研究功亏一篑
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁
用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生 怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”
guanidine
N
2 4
H N N
H N
S
1
N H
N
21
发现
组胺的作用 –在20世纪40年代，发现 –涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N N NH2
22
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应 –抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
萜类化合物 甾类化合物
camphor
第一节 萜类化合物
萜类化合物广泛分布于植物界，是
挥发油（香精油）的主要成分。挥 发油是指从植物的叶、花及果中， 经水蒸气蒸馏或用溶剂提取出来的 不溶于水的，具有挥发性和香味的 油状物质，它们具有一定的生理活 性。
中草药中许多色素、挥发油、树脂、
苦味素等大多属于萜类成份，与药物 关系密切。
H N N
H N N
54
临床作用
治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发
对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激
性溃疡等均有效
中断用药后复发率高，需维持治疗
可用于增强免疫功能
55
副作用
与雌激素受体有亲和作用
–长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢 乳等副作用 –停药后可消失
56
与其它药物的相互作用