生化专题-第6章脂代谢

生化分流课
第六章 脂类代谢
第一节、脂肪酸的氧化
一、饱和脂肪酸的氧化 1、脂肪酸转运进入线粒体 膜间隙(外 膜间隙 外)
基质(内 基质 内) 肉碱脂酰 转移酶Ⅱ
肉毒碱 肉毒碱
肉毒碱
线粒体
肉毒碱
肉碱脂酰 转 移 酶Ⅰ
肉毒碱
2、脂肪酸β-氧化过程
二、奇数碳脂肪酸氧化
三、不饱和脂肪酸的氧化
1、油酸的氧化
胆固醇逆向转运的最终步骤在肝脏进行。肝脏是机体清除胆固醇的主要 器官。肝细胞膜存在HDL受体。LDL受体及特异apoE受体。最近研究 表明，血浆中的CE 90%以上来自HDL，其中约70%的CE在CETP作 用下由HDL转移至VLDL及LDL后由肝LDL受体结合清除。20%则通过 肝脏的HDL受体清除，10%由特异的apoE受体清除。被肝摄取的胆 固醇可用以合成胆汁或直接通过胆汁排出体外。HDL在血浆中的半寿 期为3~5天。 由此可见，HDL在LCAT、apoA I及CETP等的作用下，可将胆固醇从肝 外组织转运到肝进行代谢。这种将胆固醇从肝外组织向肝转运的过程 称为胆固醇的逆向转运。机体可通过这种机制，将外周组织中衰老细 胞膜中的胆固醇转运至肝代谢并排出体外。 HDL也是apoC II的贮存库。CM及VLDL形成进入血液后，需从HDL获得 apoCII激活LPL，CM及VLDL中的甘油三酯才能水解。一旦其甘油三 酯完全水解后，apoC II又回到HDL。
3、低密度脂蛋白（LDL） 、低密度脂蛋白（ ）
如上述，人血浆中的LDL由VLDL转变而来的。它是转运肝合成的内源性 胆固醇的主要形式，利用14C-蔗糖-LDL证明，肝是降解LDL的主要器 官，约50%的LDL在肝降解。肾上腺皮质、卵巢、睾丸等组织及降解 LDL的能力亦强。1974年Brown和Goldstein发现人成纤维细胞膜表面 有特异性LDL的LDL受体。它们已将LDL受体纯化，证明是由839个氨 基构成的糖蛋白，分子量160 000。 LDL受体广泛分布于肝、动脉壁细胞等全身个各组织的细胞膜表面，能 特异识别与结合含apoE或apo B100的脂蛋白，故又称apo B，E受体。 apoE apo B100 apo B E 当血浆中的LDL与LDL受体结合后，则受体集合成蔟，内吞入细胞与 溶酶体结合。在溶酶体中蛋白水解酶作用下，LDL中的apo B100水解 为氨基酸，其中胆固醇酯被胆固醇酯酶水解为游离胆固醇及脂酸。游 离胆固醇为细胞膜摄取，可用以构成细胞膜的重要成分；在肾上腺、 卵巢及睾丸等细胞中则用以合成类固醇激素。上述血浆中LDL与细胞 LDL受体结合后一系列过程称为LDL受体代谢途径。LDL被细胞摄取 量的多少，取决于细胞膜上受体的多少。肝、肾上腺皮质、性腺等组 织LDL受体数目较多，故摄取的LDL亦较多。
脂肪酸合成的调节
一、磷脂代谢

CTP PPi
磷脂酸
H2O Pi
脂酰CoA CoA
CDP-二脂酰甘油
Ser CMP
二脂酰甘油
CDP-胆碱 CMP
三酰甘油
PPi CTP
磷脂酰Ser Ser
CO2
磷酸胆碱
磷脂酰胆碱 胆碱 （补救合成） 补救合成）
磷脂酰乙醇胺
4、高密度脂蛋白 、
HDL主要由肝合成，小肠亦可合成部分。此外，当CM及VLDL中的甘油三酯水 解时，其表面的apoA I、A IV、A II、C以及磷脂，胆固醇等脱离CM及VLDL 亦可形成新生HDL。HDL按密度大小又可分为HDL1、HDL2及HDL3。HDL1 又称HDLC，仅在摄取高胆固醇膳食才在血中出现，正常人血浆中主要含 HDL2及HDL3。 HDL的主要功能是参与胆固醇的逆向转运，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通 过血循环转运到肝，在肝中转化为胆汁酸后排出体外。RCT的第一步是胆固 醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等移出。大量研究证明，HDL 是胆固醇从细胞内移出不可缺少的接受体。 胆固醇逆向转运的第二步是HDL载运胆固醇的酯化及胆固醇酯（CE）的转运。 刚从肝与小肠分泌出来的HDL呈盘状，为新生HDL。新生HDL进入血液后， 在血浆卵磷脂胆固醇脂酰转移酶（LCAT）的催化下，HDL表面卵磷脂的2位 脂酰基转移至胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯此过程消耗的卵磷 脂及游离胆固醇不断从肝外细胞得到补充。LCAT由肝实质细胞合成，分泌 入血，在血浆中发挥作用。HDL表面的apoA I是LCAT的激活剂，它可能是 游离胆固醇的接受体，能增加LCAT的催化活性。在LCAT的作用下，生成的 胆固醇酯转运入HDL核心。新生HDL的FC在LCAT的反复作用下，生成的CE 增多，因此进入HDL内核的CE逐渐增多，使双脂层盘状HDL被逐步膨胀为 单脂层球状HDL，同时表面的apoC及apoE又转移到CM及VLDL上，最后新 生HDL转变为成熟HDL。
2、多不饱和脂肪酸的氧化
第二节、脂肪酸从头合成与调节
一、从头合成
乙酰CoA羧化酶是FA合成的限速酶 羧化酶是FA合成的限速酶 乙酰 羧化酶 该酶由3亚基组成，其单体形式无活性， 该酶由3亚基组成，其单体形式无活性， 多聚体形式有活性， 形式有活性 多聚体形式有活性， 因子:生物素, 辅因子:生物素,Mn2+ 别构激活剂－－柠檬酸 构激活剂－－柠檬酸 －－ 抑制抑制剂－－长链脂酰 抑制剂－－长链脂酰CoA 抑制抑制剂－－长链脂酰CoA
软脂酸 [C16]
去饱和 延长 延长
棕榈油酸 [16,△9]
硬脂酸 [C18]
去饱和
高饱和脂肪酸
油酸 [C18,△9]
脊椎动物中不发生；植物中发生
亚油酸
植物
去饱和
脂 肪 酸 碳 链 的 延 长
α-亚麻酸 [C18,△9,12,15] 其它不饱和酸 前列腺素G1
γ-亚麻酸 [C18,△6,9,12]
2、极低密度脂蛋白 、
VLDL是运输内源性甘油三酯的主要形式。肝细胞可以葡萄 糖为原料合成甘油三酯，也可利用食物及脂肪组织动员的 脂酸合成脂肪，然后加上apoB100、E以及磷脂、胆固醇 等即形成VLDL。此外，小肠粘摸细胞亦可合成少量VLDL。 VLDL分泌入血后，从HDL获得apoC，其中apoC II激活肝 外组织毛细血管内皮细胞表面的LPL。和CM一样，VLDL 的甘油三酯在LPL的作用下，逐步水解，同时其表面的 apoC、磷脂及胆固醇向HDL转移，而HDL的胆固醇酯又 转移到VLDL。VLDL本身颗粒逐渐变小，其密度逐渐增加， apoB100及E含量相对增加，转变为中间密度脂蛋白 （IDL）。IDL中胆固醇及甘油三酯含量大致相等，载脂蛋 白则主要是apoB100及E。肝细胞膜LRP与IDL结合，因此 部分IDL为肝细胞摄取代谢。未被肝细胞摄取的IDL、甘油 三酯被LPL及肝脂肪酶进一步水解，最后只剩下胆固醇酯， 同时其表面的apoE转移至HDL，仅剩下apoB100，IDL即 转变为LDL。VLDL在血中的半寿期为6~12小时。
生化习题
1、试比较硬脂酸、油酸、亚油酸以及亚麻酸完全氧化产生的ATP数。 解答：硬脂酸为18碳饱和脂肪酸，经8次β-氧化产生8分子NADH、8分子FADH2和9分 子的乙酰CoA，故硬脂酸完全氧化产生的ATP数为； （2.5ATP/NADH）×8 NADH+ （1.5ATP/FADH2） ×8FADH2+（10ATP/乙酰CoA）×9乙酰 CoA=20ATP+12ATP+90ATP=122ATP。 但是含有一个或多个不饱和双键的脂肪酸完全氧化需要β-氧化的酶以外，还需要∆3-顺 → ∆2-反烯脂酰CoA异构酶、2,4-二烯脂酰CoA还原酶和3,2-烯脂酰CoA异构酶参与。 这样就可以保证这类脂肪酸能进行氧化，因为一般认为天然不饱和脂肪酸的双键几 何构型是顺式的。例如亚油酸的氧化。 从亚油酸的氧化反应还可以看出，亚油酸含有两个不饱和双键，相应地减少了两分子 FADH2的产生。因此，亚油酸完全氧化产生的ATP数应是122-3=119，同理油酸应 产生122-1.5=120.5ATP，亚麻酸应产生122-4.5=117.5ATP。（产生的ATP数按习 惯方式计算） 2、把甲基碳标记的丙酸加入到肝脏匀浆中，很快产生14C标记的草酰乙酸，请叙述丙 酸转变成14C标记的草酸乙酰的过程，并指出14C在草酰乙酸中的位置。 解答：甲基碳标记的丙酸加入到肝脏匀浆中经三种酶（丙酰CoA羧化酶，甲基丙二酸 单酰CoA消旋酶和甲基丙二酸单酰CoA变位酶）催化下转变成琥珀酰CoA。此时琥 珀酰CoA 的靠近羧基端的亚甲基含有14C标记。亚甲基含有 14C标记的琥珀酰CoA 进入柠檬酸循环，产生的草酰乙酸的中间两个碳含有14C标记，但这两个碳分别只 占原初标记的50%。
3 SAM←Met 3-S-腺苷同型Met
磷脂酰胆碱 （从头合成） 从头合成）
晡乳动物体内磷脂酰胆碱合成的两条途径
二、胆固醇代谢
胆固醇的合成调节
HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，各种因素对胆固醇合成的调节 主要通过对该酶活性的影响来实现的。 HMGCoA还原酶受三个方面的调节 其一属于基因表达的范畴。mRNA的生成量受食物胆固醇供给情况的调 节。当胆固醇过量时， HMGCoA还原酶的mRNA量降低，反之胆固 醇的缺乏将增强该酶的mRNA的合成。 其二， HMGCoA还原酶降解速度的调节。 HMGCoA还原酶在肝中的半 寿期约4hr，禁食或饥饿时，该酶降解速度加快，活性降低，另外乙 酰CoA、ATP、NADPH的不足也是胆固醇合成减少的重要原因。相 反，摄取高糖、高饱和脂肪膳食后，肝中HMGCoA还原酶活性增加， 胆固醇合成增加。 其三，激素调节。胰岛素、甲状腺素能诱导HMGCoA还原酶的合成，从 而增加胆固醇的合成。胰高血糖素及皮质醇则能抑制并降低HMGCoA 还原酶的活性，因而减少胆固醇合成。甲状腺素除能促进HMGCoA还 原酶的合成外，同时又促进胆固醇在肝中转变为胆汁酸，且后一作用 较强，甲状腺功能亢进患者血清胆固醇含量反而下降。
1、地点不同：氧化在线粒体内，合成在细胞溶胶。 2、载体不同：前者为CoA，后者为ACP。 3、过程不同：前者为脱氢、加水、再脱氢、硫解， 后者为缩合、还原、脱水、还原。 4、转运机制不同：前者为肉碱载体系统，后者为柠 檬酸-丙酮酸循环。 5、方向不同：前者为从羧基端到甲基端，后者为从 甲基端到羧基端。 6、中间体构型不同：前者为L-β-羟脂酰CoA，后者 为D-β-羟脂酰ACP。 7、氢的载体不同：前者为FAD、NAD，后者为 NADPH。 8、分解与合成都要经过七个轮回反应。