环境化学致癌物

一、芳香胺类化合物的污染来源 芳香胺类化合物在工业上应用广泛，从事有
关化学工业（如芳香胺燃料工业、橡胶工业、 电缆电线制造业）的工人，实验室使用芳香胺 的实验人员，使用“安妥”（1—萘基硫尿）的 专业灭鼠人员等，如防护不当，均有可能接触 芳香胺；此外，含有氨基酸的化学物质在700℃ 以上温度燃烧时，也有可能产生芳香胺，因此， 在焦化、煤气、沥青等作业中均有接触芳香胺 的机会；许多实用色素、香精、糖精等都是以 芳香胺为原料的产物，其致癌性也应引起注意。
芳香胺是间接致癌物质，先需经过代谢 活化，其活化过程如下：
（1）氨基中的氮发生羟化，然后经重排形 成邻位羟基化衍生物；
（2）羟化后的活化产物发生酯化，主要是 硫酯化。酯化后的产物是水溶性的，此时 排到尿液中，潴存于膀胱内，因而膀胱就 成了靶器官；
（3）酯化后的活化产物与核酸中的碱基作 用，使细胞的DNA发生结构与功能的改变。
§12.3 N—亚硝基化合物
❖N—亚硝基化合物（N—nitroso—compound） 是一类很强的化学致癌物，其化学通式为：
K区理论认为：
一个区相当于菲的9，10位碳原子上的 双键，称为K区（亦称中菲区）。“K”是 癌的德文家“Krebs”的字头。K区意为致 癌区，可与细胞的敏感成分（蛋白质、核 酸等）结合，故其致癌性高。另一个区相 当于蒽的9，10位碳，称为L 区（亦称中蒽 区）。L区也可与细胞的敏感成分结合， 但其可阻碍K区进攻细胞的危险部位而具 去活作用。
二、芳香胺的致癌作用 1.芳香胺的化学结构与致癌活性 （1）氨基位于多环芳烃中相当于萘的2位和
联苯的对位上的化合物，均有较强致癌性； （2）氨基位于萘的1位或联苯的间位上的化
合物，有弱活性； （3）芳香环上氨基的对位或邻位上的氢被
甲基、甲氧基、氟或氯取代的化合物，致 癌性增强。
2.芳香胺的致癌机理
4）五环芳香烃
五环芳香烃有十五个异构体，其中五 个有致癌性。3，4-苯并芘为特强致癌物， 1，2，5，6-二苯并蒽为强致癌物，1，2， 3，4-二苯并菲为中强致癌物，1，2，7， 8-二苯并蒽和1，2，5，6-二苯并菲为弱 致癌物。
5）六环芳香烃
六环芳香烃的异构体比五环芳香烃的更多， 但进行过致癌实验的仅十多种。其中3，4， 8，9-二苯并芘是强致癌物，1，2，3，4二苯并芘致癌性很强，3，4，9，10-二苯 并芘及1，2，3，4-二苯并芘的7-甲基衍 生物也有明显致癌作用，其余六环芳香烃 无致癌作用或仅有弱的致癌性。
❖湾区正碳离子稳定性愈高，致癌性愈强。
（3）双区理论
我国学者戴乾圆总结分析了致癌机理的 “K区理论”和“湾区理论”后，用计算 机证明多环芳烃分子显示致癌活性的必要 和充分条件是分子中存在两个亲电活性区 域， 提出了“多环芳烃致癌性能的定量分 子轨道模型----双区理论”。
❖双区理论又称双官能亲电理论。用于阐明 或预言分子结构与致癌活性之间关系的一 种理论。
2）不具有L区：K区活泼程度不太高
（2）湾区理论
湾区理论由Jerina等于七十年代提出。
多环芳香烃分子的末端环与分子的其 他环形成的凹形结构为分子的湾区。形 成湾区的末端环为湾区的角环。
苯并[a]芘
O
OH OH
+
OH OH
OH
二氢二醇环氧苯并（a）芘
❖湾区理论认为湾区的角环在代谢活化过程 中对致癌性能起关键作用。代谢活化过程 中湾区的角环形成的环氧化物是多环芳香 烃的最终致癌形式，由湾区的环氧化物进 一步形成湾区正碳离子。湾区正碳离子可 与细胞内大分子结合，使细胞癌变。
7.4 12.6~48.1
0.1~0.5 3.9~21.3
3.1 0.4~36
二、多环芳烃的致癌作用
1.结构与致癌活性
（1）K区理论
由法国科学家A.Pullman和B.Pullman提出。
研究了37个芳香烃致癌物的化学结构与致癌性 的关系，于1955年报道了K区理论。
Pullman等指出，多环芳香烃进行化学反应情 况与碳位域能（carben localizationenergy,CLE）、 键位定域能（bond localizntion energy ,BLE）和对 位定域能（para localization energy,PLE）有关。
（2）有利于致癌潜力的两个亲电烷化中心 的最优距离为0.28一0.30nm，若两个中心 远远偏离这一距离，则该多环芳烃将丧失 致癌活性。由于DIVA互补碱对间以氢键结 合的成对负性原子间的距离，正好为0.28 一0.30nm，因此，戴乾圆指出:DNA互补碱 对间的共价交联，是启动细胞癌变的关键 步骤，并将此种认识定名为双区理论。
❖目前已经发现的致癌性多环芳烃及其致癌 性衍生物的数目已超过400以上
❖按其化学结构特点可以分为三类： (1)苯环类 (2)芴、荧蒽及胆蒽类； (3)杂环类 其中，（1）、（2）类为苯环类多环芳烃
(1)苯环类 1）二环芳香烃不致癌 2）三环以上的多环芳香烃有致癌性。三环芳烃的
两异构体蒽和菲都无致癌性。但它们的某些甲 基衍生物有致癌性。 3）四环芳香烃有六个异构体，实验证明只有3， 4-苯并菲有中等强度的致癌性，1，2-苯并蒽和 屈有极弱的致癌性。它们的甲基衍生物中2-甲 基-3，4-苯并菲是强致癌物。1，2-苯并蒽的许 多甲基、烷基及多种其他取代基的衍生物都有 一定的致癌性，如9，10-二甲基-1，2-苯并蒽 是目前已知致癌性多环芳香烃中作用最快、活 性最大的皮肤致癌物之一。
径是香烟烟雾和食ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的吸食。
香烟烟雾中多环芳香烃致癌物及其含量
多环芳香烃 3，4-苯并芘 苯并（b）荧蒽 苯并（j）荧蒽 二苯并（a,h）蒽
二苯并（a,h）吖啶 二苯并（a,j）吖淀 7-H-二苯并（c,g）咔唑 苯并（e）芘 二苯并（a,i）芘 二苯并（a,h）芘 屈 茚并芘
含量（μg/10支） 0.12~0.04 0.01~0.02 0.06 0.005~0.04
如苯并吖啶、二苯并吖啶 、咔唑
一、多环芳烃的来源 自然源：生物合成，火山爆发等 人为源： 1.家庭及生活炉灶，工业锅炉等产生烟灰，占51%。 2.各种产生和使用焦油的工业过程，如炼焦、石油
热裂、煤焦油提炼、柏油铺路等，占20％。 3.各种人为原因的露天焚烧和失火、抽烟等，占27
％。 4.各种机车车辆及内然机排出的废气，占0.9％。 ❖在日常生活中，多环芳烃进人人体的最直接的途
(1)多环芳香烃的代谢活化
英国Boyland从1930年起研究芳香烃代谢 与致癌作用问题，他认为芳香烃首先经过 环氧化过程才能有致癌能力。
(2)多环芳香烃与DNA、RNA及蛋白质的结合
3，4-苯并芘，经代谢活化后的终致癌 物为7，8-二氢二醇-9，10-环氧苯并（a） 芘，分子中的环氧环打开后，10位氧为亲 电子中心，可与DNA和RNA碱基的亲核部 位以共价键结合。根据研究得知3，4-苯 并芘的代谢活化终致癌物主要是与鸟嘌呤 的2-氨基结合。
（3）用多环芳烃分子中两个活性区亲电正 碳原子的离域能作参数，提出了高精度的 结构致癌活性关系的定量公式：
❖双区理论认为：多环芳烃在体内致癌的关 键步骤应是DNA互补碱对间的横向交联。
❖此理论现已推广应用于烷基多环芳烃、非 交变烃、偶氮染料、芳香胺等有机化合物
的致癌活性预测。
2.多环芳烃类物质的致癌机理
§12.2芳香胺类化合物
❖芳香胺类化合物（aromatic amino compound）
央视曝光的9种可致癌童装
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胆蒽类
胆蒽具有较强的致癌性，它的许多甲基 及其他烷基衍生物也具有较强的致癌性。 例如3- 甲基胆蒽是极强的致癌物，可致小 鼠皮肤、宫颈、肺癌等癌症。在肠道，由 细菌作用脱氧胆酸可转化为甲基胆蒽这一 化学致癌物可能对人体有致癌作用。
（3）杂环类
多环芳烃的环中碳原子被氮、氧、硫等 原子取代而成的化合物为杂环多环芳香 烃。
❖我国学者戴乾圜等人于1979年提出
❖对已有致癌活性数据的全部多环芳烃母体， 系统地进行了微扰分子轨道(PMO)计算， 包括湾区碳原子和K区碳原子的离域能， 多环芳烃各个位置上的活性指数等，根据 近代多环芳烃代谢研究资料，通过数据处 理得出。
双区理论要点：
（1）多环芳烃致癌作用的必要条件是其结 构中要有两个，且只需两个活性区域(即 双区)，也即是致癌剂在代谢过程中产生 的两个亲电活性中心。
某些食品中3，4-苯并芘含量（μg/kg）
食品 烟熏鱼 冰岛式熏肉 火煺、香肠 烤牛排 鲜鲣鱼、青花鱼 沙丁鱼 雪鱼 贻贝 菠菜 甘蓝 苹果 茶叶 大豆 精制植物油
3，4-苯并芘含量 1~10
23~107 0.02~14.6
8.0(美) 9.7(日) 6.5(意大利) 15(格陵兰) 40~50(格陵兰)
K区
K区
苯并（a）芘
K区是发生致癌反应的关键区域，而L区是对 致癌反应起拮抗作用的区域。
有致癌作用的多环芳烃化合物：必须有比较 活泼的K区。L区，则可能，可能缺乏。
1）具有L区：L区必须不太活泼。这样在接触机体 后，不活泼的L区对K区具有保护意义，使多环 芳烃不致在尚未接触靶组织之前其K区已经发生 反应，或代谢失去活性，而有足够的机会与靶 组织或细胞发生反应，并有可能诱发肿瘤。如 果L区过于活泼，则情况相反，在多环芳烃接触 靶组织之前已发生反应，则不再具有致癌性。
0.001 0.027~0.1 0.007 0.02~0.2 0.0002~0.1 微量 0.006~0.6 0.04~0.2
致癌活性 皮肤涂抹诱发皮肤癌 仅次于3,4-苯并芘的致癌作用 皮肤涂抹诱发皮肤癌及乳头状瘤 不同途径、数种试验表明有局部和全 身致癌作用 涂抹及皮下注射都有致癌作用 涂抹及皮下注射都有致癌作用 有局部及全身致癌作用 致癌活性比3,4-苯比弱 皮肤涂抹及皮下注射都有致癌作用 皮肤涂抹入皮下注射都有致癌作用 皮肤癌 全能致癌物
第十二章 化学致癌物毒理学
§12.1多环芳烃类 §12.2芳香胺类化合物 §12.3 N—亚硝基化合物 §12.4烷化剂 §12.5黄曲霉毒素
§12.1 多环芳烃类
❖多环芳烃类(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH)是被认识最早的一类 化学致癌物。
❖PAH是指二个以上的六碳苯环稠合在一起 的一系列芳烃及气衍生物。
食品中多环芳烃的污染来源： ①食品在用煤、炭和植物燃料烘烤或熏制时直接
受到污染； ②食品成分在高温烹调加工时发生热解或热聚反
应所形成，这是食品中多环芳烃的主要来源； ③植物性食品可吸收土壤、水和大气中污染的多
环芳烃； ④食品加工中受机油和食品包装材料等的污染，
在柏油路上晒粮食使粮食受到污染； ⑤污染的水可使水产品受到污染； ⑥植物和微生物可合成微量多环芳烃。
6）七环以上的芳香烃研究得较少
(2)芴、荧蒽及胆蒽类
芴本身无致癌性，但其某些衍生物具有致 癌性。
例如，1，2，5，6-二苯并芴、1，2，7， 8-二苯并芴和1，2，3，4-二苯并芴等已 被证实具有一定的致癌性，如可使小鼠发 生皮肤癌。2，3-苯并芴蒽和7，8-苯并芴 蒽具有强致癌作用，对小鼠皮肤的致癌作 用仅次于3，4-苯并芘。