(医疗药品)治疗充血性心力衰竭的药物

治疗充血性心力衰竭的药物充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)或称慢性心力衰竭(chronicheartfailure, CHF)是一种临床综合征,本质上是一种超负荷的心肌病,也是各种病因所致心脏疾病的终末阶段的一种病理生理状态,其症状复杂,预后不良,是心血管疾病中一大难题,正日益受到广泛重视。

概述lCHF及其发病lCHF时心脏结构的改变lCHF时心脏功能的改变lCHF时多种神经体液系统的变化lCHF时心肌肥厚反应的信号转导lCHF药物治疗的演变CHF及其发病lvCHF时心脏血流动力学的变化,是指在适量静脉回流的情况下,心脏不能排出足量的血液来维持机体组织代谢的需要。

l主要由于心肌收缩性心脏排出量不足静脉系统淤血,动脉系统灌流久而久之发展成为CH F。

lCHF的发病逐年增加。

发达国家罹患人数已超过总人口的1%,且有上升趋势。

CHF预后甚差,估计5年内病死率达30%～50%。

病情严重者1年内病死率高达50%以上,病死者约一半为心律失常所致之猝死,另一半死于进行性泵功能衰竭。

CHF时心脏结构的改变——心肌细胞凋亡(apoptosis)多年来认为成人心肌细胞是最终分化细胞，不再增殖,也不会凋亡。

近年发现心肌梗死、缺血和再灌,压力超负荷及心律失常性右室心肌病时均可发生凋亡。

终末期心肌病时,也发生心肌细胞凋亡。

人衰竭心肌中，P53蛋白(抑癌基因)的表达增加，促进细胞凋亡。

CHF时心脏结构的改变——细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)细胞外包围着细胞的许多大分子物质,由各种纤维丝、胶原、纤维粘连蛋白、蛋白多糖等组成。

CHF时心肌出现肥厚与纤维化,此时ECM也发生变化,各种成分都增加、堆聚。

胶原堆聚将使心肌顺应性降低,导致心室舒张功能障碍。

肌纤维化减少心肌收缩单位,致使心肌收缩功能和舒张功能均遭损害。

CHF时心脏结构的改变——心肌细胞骨架(cytoskeleton)心肌肥厚或CHF时,心肌细胞骨架的含量增加而其结构却遭破坏。

肌细胞负荷增加，加重心功能不全。

CHF时心脏结构的改变——心肌重构或肥厚l心肌肥厚是心脏腔室重量增加,伴有心室形态结构的改变和功能的减退，称此过程为重构。

是各种病因引起CHF时心脏形态结构的各种病理变化直至功能衰竭。

l重构时,心肌细胞肥大增生,而非肌细胞（成纤维细胞、胶原细胞、血管壁细胞）则发生增殖。

细胞数不增加,但每个细胞体积、重量增加而肥大,成为非生理性的不正常巨大细胞，终将凋亡。

CHF时心脏功能的改变——收缩功能障碍心肌收缩过程的物质基础有收缩蛋白和调节蛋白,并需ATP提供能量,Ca2+偶联兴奋-收缩过程,这些环节若出现障碍,会影响收缩功能。

lCHF时,左心室收缩功能出现障碍,心肌张力及张力上升最大速率下降,心肌收缩成分减少,能量的利用下降。

l治疗收缩功能障碍常用加强心肌收缩性的药物,如地高辛,也可用血管扩张药减轻心脏负荷,改善收缩功能。

CHF时心脏功能的改变——舒张功能障碍l舒张过程中的物质变化是胞浆中Ca2+浓度下降，并与肌钙蛋白脱离而使肌节松弛，心脏舒张。

此过程也需ATP供能。

舒张功能与心室壁顺应性(pliance)有关,舒张功能障碍表现为顺应性降低。

顺应性急剧下降见于急性心肌梗死时,肺循环淤血,引起呼吸困难甚至肺水肿,此即“舒张性心力衰竭”。

l治疗舒张功能障碍尚无特异直接的方法,但使用β受体阻断药、ACE抑制剂、钙拮抗剂有一定疗效。

CHF时心脏功能的改变——血流动力学某些参数的变化lCHF时血流动力学多项参数都有改变,且与病情严重程度相关,但因病因不同,其变化有差异。

l心排出量(CO)和心脏指数(CI):降低l射血分数(EF)：下降l心房压(AP)和心室压(VP):不同原因的心衰，AP和VP变化不同。

一般二者多同时升高。

l左室舒张末压(LVEDP):CHF愈严重,LVEDP愈高,此时室壁肌张力愈大,耗能耗氧愈多,使心脏工作效率愈低。

临床测LVEDP困难,常用肺楔压（PCWP）代之。

CHF时心脏功能的改变——血流动力学某些参数的变化l右房压(RAP)和右室舒张末压(RVEDP):它们是右心衰竭的重要血流动力学指标。

.l心室dp/dtm:其中+dp/dtmax是指心室等容收缩期内压力上升的最大速率,反映了心室肌的收缩性,在CHF时是下降的。

-dp/dtmax是心室舒张后室内压力快速下降期的下降最大速率,反映心室舒张功能。

l动脉血压:CHF时动脉血压长期维持正常水平,保证了重要器官的血流供应,这是由神经体液系统的代偿功能所调控的。

CHF时神经体液系统的变化——交感神经系统是心血管系统最敏感的调节机制,其激活也是CHF发病中最常见的早期代偿表现。

在CHF发病早期与轻度阶段交感神经活性就已增高,血中NA浓度已提高2~3倍,且与预后相关，血中NE浓度升高有多种不良影响,对CHF的预后不利，浓度低者预后较好。

CHF时神经体液系统的变化——肾素血管紧张素系统(RAS)lRAS对循环系统的调节较慢,在中、重度CHF时被激活,肾素释放增加，血浆肾素活性升高，血中AngⅡ浓度亦升高。

lAngⅡ有多种作用:收缩全身小动脉，提高外周阻力及收缩出球小动脉,提高肾小球滤过压;增加NE、醛固酣、精氨酸加压素、内皮素等释放;促进水钠滞留;促进细胞生长,引起心肌及血管壁的重构与肥厚。

CHF时神经体液系统的变化——肾素血管紧张素系统(RAS)RAS的激活与交感神经激活相同,对CHF者,在一定时间内,对心功能有代偿作用,久之也因增加心肌负荷而使CHF恶化。

近还明确,心肌细胞自分泌、旁分泌所产生的AngⅡ也参与心肌及血管收缩的调节,并有促细胞生长作用,引起心室重构肥厚,终而导致进行性心功能障碍。

CHF时神经体液系统的变化——精氨酸加压素(AVP)lCHF患者血中AVP的量也随病情严重程度而增加。

AVP通过Vl受体,经第二信使IP3，DAG而收缩血管。

其特异的受体阻断药OPC21268等用于CHF患者,能扩张血管,改进左室功能。

CHF时神经体液系统的变化——内皮素(endothelin,ET)由内皮细胞合成分泌,其受体与不同G蛋白偶联而诱发不同效应,如促进血管收缩与细胞生长等。

CHF时,血中ET浓度随病情严重程度加剧而上升。

CHF时神经体液系统的变化——肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α) lTNF-α在CHF患者血中的浓度也是升高的，重度晚期患者上升最高。

高浓度可抑制心肌收缩性而致左室功能不良。

l负性肌力作用与TNF-α促增诱生型NO合酶(iNOS)活性,增加NO量有关。

长期应用T NF-α能伤害心肌,引起心肌结构改变、重构(肥厚)及凋亡。

CHF时神经体液系统的变化——利钠肽l现知有三种利钠肽：心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)及C型利钠肽(P),前二者产自心肌细胞,有较强的排钠利尿作用。

三种利钠肽尚有扩张血管、抗生长增殖，抑制NE、肾素、醛固酮、内皮素等的作用,在心室肌舒张过程的调控中起松弛作用。

lCHF早期无症状时,患者血中ANP、BNP浓度即己上升,随病情加重而上升更高。

ANP、BNP在患者血中浓度的增加程度能预示CHF严重程度及病死情况,也有诊断意义。

CHF时神经体液系统的变化——一氧化氮(nitdcoxide,NO)lCHF患者体内NO的产生和释放不足,患者的血管扩张反应减退,促进CHF多种症状形成。

NO具有抑制细胞增殖而抑制心室重构肥厚,防止CHF的恶化。

据此,设想给患者以外源性NO将有利于CHF的治疗和预后。

l临床已用的硝酸酯类就是NO的供体药,它们在体内代谢生成NO而能降低前负荷,增加左室射血分数。

对某些前、后负荷都增高的患者,合用肼屈嗪降低后负荷,则效果更好。

CHF时神经体液系统的变化——前列腺素I2、E2二者都有强大的血管扩张作用,能扩张冠状动脉及肾、肺、脑等动脉。

肾局部的PGI2能明显扩张肾血管,增加肾小球滤过率,减少肾小管对Na+的再吸收而排钠利尿。

lCHF患者血浆中PGI2、E2的浓度升高。

lCHF患者应用PGI2后,其前、后负荷下降,症状改善。

CHF时神经体液系统的变化——肾上腺髓质素(adrenomedullin,AM)l一种新发现的循环激素，广泛分布于肾上腺髓质、心、脑、肾、肺、胃肠道等器官中。

AM与其受体相结合,增加细胞内cAMP量,由后者介导而生效。

lAM的主要作用是扩张血管,降低血压,这一作用可能与NO的存在有关,并由其介导。

A M还有抗生长的作用,能抑制血管平滑肌细胞的有丝分裂和增殖。

CHF患者血浆中AM浓度上升,且与心衰严重程度相应。

CHF时神经体液系统的变化——其他体内物质l近知还有一些体内物质与CHF有关,可能也参与CHF的发病过程,其机制有待进一步研究。

l心脏肌钙蛋白(troponin)lP53蛋白l脂肪酸l免疫分子CHF时心肌肥厚反应的信号转导l心肌肥厚反应由细胞外肥厚刺激引发,经细胞内信号转导通路转入核内,促使基因表达改变,最终诱发心肌肥厚的表型变化。

CHF时心肌肥厚反应的信号转导——β受体下调l严重CHF患者心肌β1受体密度及数量较正常人为少。

β1受体下调,同时β2受体和α受体增加。

β1受体下调的原因是在高浓度NE长期作用下已被耗竭。

因此,β1受体下调对心脏是有保护意义,可使心脏免受过量NE之害。

CHF时心肌肥厚反应的信号转导——β受体与G蛋白脱偶联l在CHF早期已见β1受体与Gs蛋白脱偶联,使心脏对β1受体激动药的反应性降低。

脱偶联时,Gs蛋白数量减少,而抑制性Gi蛋白数量增多,Gs/Gi比值下降。

CHF时心肌肥厚反应的信号转导——腺昔酸环化酶(AC)活性下降lCHF时AC活性约降40%,这与上述Gs,Gi活性的变化有关。

与此相应,cAMP量减少。

——心肌细胞内Ca2+量减少lCHF时,胞内cAMP含量减少,PKA活性降低,继而L型钙通道开放率降低,Ca2+内流减少,胞内Ca2+量因而降低,使心肌收缩性下降。

CHF药物治疗的演变lCHF的药物治疗应用已久,短期疗效也还明显,但长年来多为经验性用药,进展缓慢,世界各地所用药物的品种,用药适应证,用药方法和剂量等,都互有差异,并无共识。

近代医学对此曾作广泛研究,在基础理论和临床实践都取得成绩,资料和经验积累丰富。

但CHF的药物治疗深受疾病“基本认识”的限制。

人们对CHF的基本认识迄今未明确肯定,历年变化甚大,主要是因CHF的发病发展过程较为复杂,难以全面的认识。

为此,CHF的药物治疗也难有效发展,20世纪以来,已有多次演变。

l20世纪50年代以前,治疗CHF的药物主要是洋地黄类强心苷,深受当时发病学上认为C HF的要害在于心肌收缩力衰退一说的影响(“心一心模式”说),重视应用能增强收缩力的药,重视强心苷的正性肌力作用。