血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研究
中药抗肺癌血管生成药物的研究进展-周清华
・综述・中药抗肺癌血管生成药物的研究进展张芷旋 综述 周清华 审校【中图分类号】 R734.2;R730.52 肺癌是目前对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤。
近半个世纪,世界上许多国家和地区肺癌的发病率和死亡率均有所增加,在某些工业化国家更加明显。
1971年Folkman在《新英格兰医学杂志》上首次提出肿瘤的生长和转移依赖于血管生成,为肿瘤研究开辟了新天地。
肺癌属高转移癌,肺癌及肺转移癌发生、发展及转移特性使得抗肿瘤血管生成治疗在其治疗策略中占有重要地位。
抑制肿瘤血管生成的分子机制主要有[1,2]:抑制内皮细胞增殖,促进肿瘤血管生成抑制因子表达,抑制肿瘤血管生成因子的的表达及其信号传导通路,抑制细胞外基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的活性。
近十余年,人们在寻找抗肿瘤血管形成药物方面付出极大的努力,研究已显示出一定临床应用前景。
在美国已有20余种肿瘤血管生成抑制剂分别进入临床Ⅰ～Ⅲ期试验,如金属蛋白酶抑制剂Bati2 mastat(BB294)、Marimastat(BB22516)和FR118487等[3]。
近年来,从植物中提取抗肿瘤血管形成药物成为研究的新热点,一些药物的有效成份已分离出来,如人参皂甙2Rg3、雷公藤中的红素等。
现将目前几种主要的抗肿瘤血管生成的中药综述如下。
1 人参皂甙2R g3人参皂甙2Rg3是存在于人参中的四环三萜皂甙,由日本学者北川勋发现。
近20年来,人们对它进行了较为广泛的研究,并已在体内外证实了人参皂甙2Rg3对多种实体瘤的抑制作用。
Shinkai等[4]作者单位:610041 成都,四川大学华西医院四川省肺癌分子重点实验室、肿瘤中心(通讯作者:周清华,E2mail:zhouqh@info. net,zhouqh1016@)将多种肿瘤细胞(小鼠腹水肝癌细胞MM1、黑色素瘤细胞B16FE7、人小细胞肺癌OC210和人胰腺癌细胞PSN21)接种在单层肠系膜细胞上,发现202(R)Rg3异构体能不同程度地抑制这些肿瘤细胞对单层膜的浸润作用,尤其是对MM1细胞浸润作用的抑制,可达98.8%,并呈剂量相关性。
肺癌血管靶向治疗新进展
二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素
3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、 对照、多中心Ⅲ期临床研究 3. Endostar plus NP regimen in advanced NSCLC：
a randomized, double-blind, controlled, phase
二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗
2. JO19907试验
结 论
一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的客观缓解率
和疾病控制率，均显著高于CP组。 一线接受CP化疗联合贝伐单抗组的疾病进展风 险降低39%。 近期治疗获益（RR、PFS）未转化为长期治疗
获益。
Niho S, et al. Lung Cancer. 2012 Jan 13. [Epub ahead of print]
3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究
结 论
恩度显著提高初治或复治NSCLC患者 化疗有效率。 恩度可延长晚期NSCLC患者生存。 恩度不增加化疗毒副反应。
二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素
4. 恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ 期临床研究 4. A phase Ⅳ trial of Endostar plus chemotherapy in advanced NSCLC
Botrel TE et al, Lung Cancer, 2011 Mar.5
二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗
1. 贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析
结 果
OS
OS Fixed effects model CT＋Bev 7.5mg/kg CT＋Bev 15mg/kg HR: 0.92(95%CI,0.77-1.09) HR: 0.89 (95%CI, 0.80-1.00), p=0.33 p=0.04
血管内皮因子在肺癌血管生成靶向治疗的研究进展
血管内皮因子在肺癌血管生成靶向治疗的研究进展
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目前进展期的非小细胞肺癌(non-small cell lung
cancer,NSCLC)患者进行规范化疗的疗效仍不理想.肿瘤
转移是导致患者治疗失败的主要原因.血管内皮生长因子
(vascular endothelial grow the factor, VEGF)是最重要的
血管生成因子,也是已知最强的血管通透剂[1].临床研究数
据表明VEGF在肺癌组织中高水平表达,并与肿瘤的增生、
侵袭、转移密切相关[2].以VEGF为靶点的抗血管新生治
疗成为近年来NSCLC治疗的研究热点.现将抗VEGF治疗
应用现状及展望简述如下.
作者：赵琼黄华
作者单位：赵琼(武汉大学医学部,湖北省武汉市,430071;荆楚理工学院医学院)
黄华(荆楚理工学院医学院)
期刊：医学理论与实践
Journal：THE JOURNAL OF MEDICAL THEORY AND PRACTICE
年，卷(期)：2011, 24(7)
分类号：R734.2
关键词：非小细胞肺癌血管内皮生长因子靶向治疗
机标分类号：R73 R39
机标关键词：血管内皮因子非小细胞肺癌血管生成因子靶向治疗血管内皮生长因子VEGF治疗血管新生治疗lung cancer高水平表达NSCLC肿瘤转移治疗失败应用现
状研究热点临床研究患者肺癌组织数据表进展期增生。
抗血管生成及抗血管药物治疗肺癌研究进展.doc
肺癌抗血管生成机制及药物研究进展赵向飞聂青康静波摘要：抗血管生成已逐渐成为肺癌治疗中的重要途径之一，近年来新的抗血管生成药物层出不穷，抗血管生成的机制研究也不断深入，给肺癌治疗带来新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究进展进行综述。
关键词：肺癌抗血管生成靶向治疗肺癌目前已成为发病率及死亡率第一位的肿瘤疾病，大约有80%初诊患者为晚期肺癌，化疗及放疗对患者生存期的延长已经进入平台期，靶向药物的出现为肺癌患者带来了曙光，其中针对血管生成的药物引起越来越多研究者的的兴趣，现将抗血管生成机制及药物在肺癌中的研究进展综述如下：一、血管生成机制的通路调控肿瘤血管生成包括血管出芽和非出芽两种形式，前者包括新生血管生成，后者指1、为肿瘤生长和转移提供营养和通路,其形成过程包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移、新生血管形成。
肿瘤血管的生成调控机制十分复杂，目前尚不明确，促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素[1,2]。
这些血管生成因子可来源于肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞、血液和细胞外基质。
血管生成是一个多步骤的复杂过程，涉及很多生长因子信号通路和系统[3]，其目前研究热点如下： 1.1 VEGF VEGF家族包括VEGF、VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E[4，5]，包括5 种异构体,即: VEGF-121、145、165、189 及206。
其中VEGF-121、145 和165 以可溶形式分泌到细胞外, 因而容易被测定,VEGF-189 及VEGF-206与细胞结合紧密, 不易被测定。
VEGF对于三个酪氨酸激酶受体具有高度的选择性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通过受体的二聚化及自身磷酸化而激活。
几个研究表明VEGF表达和肿瘤血管密度（IMD）直接相关，并且和患者生存期呈负相关，进一步的研究表明VEGF189和高IMD相关，同VEGF-121、145 和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小细胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF 表达不超过10%[6]。
血管靶向治疗晚期肺癌研究进展及优化策略42页PPT
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7、翩翩新 来燕，双双入我庐 ，先巢故尚在，相 将还旧居。
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9、 陶渊 明（ 约 365年 —427年 ），字 元亮， （又 一说名 潜，字 渊明 ）号五 柳先生 ，私 谥“靖 节”， 东晋 末期南 朝宋初 期诗 人、文 学家、 辞赋 家、散
文 家 。汉 族 ，东 晋 浔阳 柴桑 人 （今 江西 九江 ） 。曾 做过 几 年小 官， 后辞 官 回家 ，从 此 隐居 ，田 园生 活 是陶 渊明 诗 的主 要题 材， 相 关作 品有 《饮 酒 》 、 《 归 园 田 居 》 、 《 桃花 源 记 》 、 《 五 柳先 生 传 》 、 《 归 去来 兮 辞 》 等 。
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46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
肿瘤血管靶向药物的研究进展
428
生命科学
第 １９ 卷
用，肿瘤血管已成为抗肿瘤治疗的一个重要靶点。 目前针对肿瘤血管治疗方案有两种［２－３］： 一种
即抗新生血管生成，采用的策略包括抑制基底膜降 解；直接抑制内皮细胞增殖；抑制血管生长因子 活化；抑制内皮细胞特异性整合素 ／ 生存信号等。 已有许多候选药物在进行临床各期实验。另一种方 法即选择性地破坏肿瘤血管系统，被称为 Ｖ Ｔ Ａ ｓ （ｖａｓｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ） 或 ＶＤＡｓ （ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｔｒｕｐｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）类药物。但是，这两种效应可能会在某个药 物重叠出现［４］。ＶＴＡ 类药物具有适用范围广，起效 快，不易产生耐药性，效率高的优点［ ５ ］ 。本文将 综述肿瘤血管靶向药物近年的研究进展。 １ ＶＴＡ 类药物
第４期
任 萱，等：肿瘤血管靶向药物的研究进展
429
ＭＴＤ 剂量就可以选择性地产生抗肿瘤血管作用的小 分子 Ｖ Ｔ Ａ 药物。
ＣＡ４Ｐ 是 ＣＡ４ 的水溶性前药，ＣＡ４ 最初从南非 灌木 Ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ ｃａｆｆｒｕｍ 中分离得到，在水溶性的 Ｃ Ａ ４ Ｐ 出现以后，其研究进展迅速。Ｃ Ａ ４ Ｐ 在体内 经非特异的磷酸酶迅速水解为前体 ＣＡ４，ＣＡ４ 在类 似ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ 结合位点与ｔｕｂｕｌｉｎ结合［１１］。ＣＡ４Ｐ目前 作为前药被 Ｏ Ｘ Ｉ Ｇ Ｅ Ｎ 公司开发。在动物肿瘤模型 中，ＣＡ４Ｐ 对不同类型的肿瘤都具有快速而选择性 的抗血管作用［１２］。体外实验显示，ＣＡ４Ｐ 体内抗血 管作用与其引起细胞微管破坏以及微丝骨架重构， 导致内皮细胞形态变化相关 ［１３］。Ｉ 期临床中显示单 独使用 ＣＡ４Ｐ 比较安全，它所具有的毒性反应包括 非剂量相关的肿瘤疼痛和剂量相关毒性反应，包括 胸痛或心血管反应、可逆性的共济失调、血管迷走 神经昏厥，以及运动神经病［ １ ４ － １ ５ ］ 。
抗肿瘤血管靶向药物的研究进展
《中国癌症杂志》２００９年第１９卷第６期ＣＨＩＮＡ０ＮＣＯＬＯＧＹ２００９Ｖ０１．１９Ｎｏ．６４０１叶定伟，复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿外科主任，泌尿男性生殖系统肿瘤多学科协作诊治中心首席专家，上海市抗癌协会前列腺肿瘤诊治中心主任，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师。
在中华泌尿外科肿瘤专业委员会、中国临床肿瘤学协作专业委员会、中国前列腺癌诊治指南编委会、中国老年肿瘤专业委员会、上海市泌尿外科学会、上海市抗癌协会、上海市临床受体学会等多个专业学会任职，并担任《中华外科杂志》、《中华医学杂志》外文版、《中国癌症杂志》、《，临床肿瘤学杂志》、《肿瘤防治杂志》、《世界泌尿肿瘤杂志》、《抗癌》等多本杂志编委及审稿专家。
曾在ＭＤＡｎｄｅｒｓｏｎ癌症中心的泌尿外科学习２＃－有余，系统掌握泌尿男性生殖系统肿瘤特别是前列腺癌、膀胱癌和肾癌规范的手术和综合治疗方法。
回国后探讨适合东方人解剖特点的前列腺癌根治术，在提高无瘤生存率的同时，使性障碍和排尿障碍降至最低。
作为首席专家在国内率先开展泌尿男性生殖系统肿瘤多学科协作诊治模式，提高治愈率和生存率。
曾获昊阶平泌尿外科医学奖，并获科技成果奖３项，通过科技成果鉴定１项。
承担国家自然科学基金、教育部基金、美国前列腺癌基金会等国内外研究基金１０余项、先后在国内外权威刊物发表论文７０篇，主编和参与编写专著１０余本。
抗肿瘤血管靶向药物的研究进展［摘要］肿瘤血管生成对大多数实体瘤的生长和转移具有重要意义，是多步骤多因素参与的复杂病理过程。
选择肿瘤血管生成中的一些关键环节或参与的重要因子作为靶点，研制应用特异性肿瘤血管生成抑制剂或抗体，以靶向调控肿瘤血管生成，控制肿瘤的生长和转移，达到治疗肿瘤的目的。
本文对近年来肿瘤血管生成机制和肿瘤血管生成抑制剂的研究进展进行综述。
［关键词］肿瘤：抗血管形成；血管内皮生长因子；靶向药物；生物治疗中图分类号：Ｒ７３０．５４文献标识码：Ａ文章编号：１００７—３６３９（２００９）０６—０４０１—０５Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓＵｒｏｌｏｇｙ，ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌ，ａｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３２，Ｃｈｉｎａ）ＺＨＡＮＧｔｔａｉ——ｌｉａｎ历ＹＥＤｉｎｇ——ｗｅｉ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＦｕｄａｎＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔｏ：腰Ｄｉｎｇ—ｒｅｉＥ－ｍａｉｌ：ｄｗｙｅｇｓｈｃａ．ｏｒｇ．Ｃｎ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｓａｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｐｒｏｃｅｓｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｍｏｓｔｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｔｔｈｅａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｆｏｒｔｈｉｓｐｕｒｐｏｓｅ．Ｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｅｓａｂｏｕｔｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｎｅｏｐｌａｓｍ；ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ；ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇ；ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ通讯作者：叶定伟Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｗｙｅ＠ｓｈｃａ．ｏｒｇ．ｃｎ万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据。
现代医学实验学靶向血管抗肿瘤药物研究方法实用PPT
模式生物的发展
模式生物的特点
生理特征能够代表生物界的某一大类群 容易获得并易于在实验室中饲养繁殖 容易进行实验操作
在体观察血管发育的模式生物 斑马鱼、鸡胚
斑马鱼作为模式生物的特点： 斑马鱼基因与人类基因的相似度达到87％，这意味着在其身
上做药物实验所得到的结果在多数情况下也适用于人体，因 此它受到生物学家的重视 ； 斑马鱼的胚胎是透明的，所以生物学家很容易观察到药物对 其体内器官的影响 ; 雌性斑马鱼可产卵200枚，胚胎在24小时内就可发育成形， 这使得生物学家可以在同一代鱼身上进行不同的实验，进而 研究病理演化过程并找到病因
➢ 小心把对照组和实验组放回温箱， 37℃，55％相对 空气湿度，但不再翻动
➢ 孵育至第8～10天，连续观察结果并拍照记录。
对照组
高浓度药物实验组
对照组
低浓度药物实验组
中浓度药物实验组
高浓度药物实验组
➢ 解剖显微镜下以相同放大倍数计数血管，以实验部位边缘(即微
孔滤膜载体边缘) 1mm范围内为一级血管，5mm范围内为二级血 管．凡属趋向性生长的血管，即以载体为中心发出，与滤膜半径 的夹角小于45°者均计数，而穿行，绕行的血管则不计算在内． 一、二级血管分别观察计数，然后对一、二级血管数分别进行统 计学分析和拍照记录。
➢ 药物载体的选择：
在CAM 法中，固态待测物可直接加入，液态物质需要适宜载体， 使药物在局部缓释起效及定位．常用的药物戴体有 (1)明胶海绵， (2)中速定性滤纸，(3)快速定性滤纸，(4)混合纤维素滤膜，(5)双 蒸水配制浓度为0.5％ 的M-450甲基纤维素溶液。高温高压灭菌， 150ｕl甲基纤维素溶液分6次加入直径为5mm 的圆形模具中， 60℃ 烤箱烘干成盘状，80℃烤箱中烘烤60min消毒，备用．前 四种载体制成直径5mm的圆片，湿热灭菌，4℃冰箱保存备用。
非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗
诱导血管生成
逃避生长抑制
逃避免疫攻击
精品
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674.
VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬 体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展 和转移。
VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应 包括细胞增殖，迁移，可促进原有血 管基础上的有丝分裂，增加血管通透 性和生存，在血管发生和血管生成中 起首要作用。
以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物 ——贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得NSCLC适应症
卡博替尼 Cabozantinib
（多靶点）
精品
抗血管生成药物的各种预期疗效
A. 抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿 瘤明显缩小
B. 治疗后灌注血管明显减少，肿瘤大小保持稳定 C. 治疗后血管无减少，肿瘤稳定或进展
用药方式
共识：联合化疗可获益 争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？
精品
共识与争议一：作用机制与疗效
共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径 争议：是否为患者带来OS生存获益？
精品
肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一
抵抗细胞死亡 基因组不稳定和突变
异常细胞能量 持续的增殖信号
激活浸润和转移 肿瘤促进的炎症 无限的复制能力
抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期研究 ——OS与PFS均显著延长
贝伐单抗 一线治疗
贝伐单抗 一线治疗
雷莫芦单抗 二线治疗
尼达尼布 二线治疗
结论：
1.以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌
患者为研究对象
重组人血管内皮抑素靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究
重组人血管内皮抑素靶向治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究目的探讨重组人血管内皮抑素靶向治疗联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果。
方法将70例患者分为治疗组和对照组，各35例；治疗组联合应用重组人血管内皮抑素与NP化疗方案，对照组单用NP化疗方案；1个周期后评价两组患者用药安全性，2个周期后评价近期疗效。
结果①两组患者毒副反应发生率无显著差异（P>0.05）；②两组客观有效率无显著差异（P>0.05）；治疗组临床受益率均显著优于对照组（P＜0.05）。
结论重组人血管内皮抑素联合化疗靶向治疗晚期非小细胞肺癌用药安全性高，近期疗效佳。
标签：靶向治疗；非小细胞肺癌；晚期一直以来，肺癌临床治疗以化疗为主，虽然新的化疗药物不断研发和应用于临床，但临床有效率均仅维持在30%左右，复发率较高[1]。
化疗耐药性高以及毒副作用难以避免已经成为非小细胞肺癌临床治疗的难题。
近年来，抗肿瘤血管靶向治疗已成为肺癌治疗的新方向，可显着改善患者临床疗效及生存质量。
笔者旨在通过将重组人血管内皮抑素靶向治疗应用于晚期非小细胞肺癌患者临床治疗中，以观察其用药安全性及近期疗效。
现报道如下。
1 资料与方法1.1一般资料研究对象为2013年1月～2015年3月我院所收治的70例晚期非小细胞肺癌患者，在自主意愿的基础上，随机分为治疗组和对照组。
治疗组35例，男21例，女14例，平均年龄（55.1±10.8）岁，卡氏评分：60～70分29例，70分以上6例；对照组35例，男20例，女15例，平均年龄（54.7±11.2）岁，卡氏评分：60～70分28例，70分以上7例；两组基线资料具有可比性（P>0.05）。
病例纳入标准[2]：①均经病理检查确诊为ⅢB-Ⅳ期的非小细胞肺癌患者；②体力状况良好；③预计生存期至少3个月；④具备化疗指征。
病例排除标准：①肝肾功能及心功能不全者；②精神障碍者；③临床资料不全或配合度较低者。
肺癌术后辅助治疗
肺癌术后辅助治疗肺癌术后辅助治疗是一个复杂的问题，需要根据具体情况而定。
在肺癌的治疗中，手术是首选方法，但只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。
然而，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会，这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率仍然令人失望。
因此，如何延长这部分患者的无病生存时间和总生存时间，一直是临床研究的重要方向。
目前NSCLC术后全身性辅助治疗的方式有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。
其中，含铂双药化疗是一种常用的治疗方法。
IALT研究是第一个证明NSCLCL完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究。
试验结果显示，含铂两药化疗组5年OS率提高4％。
虽然化疗带来的生存获益随时间推移而降低，但辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。
JBR.10研究显示，辅助化疗仅能使Ⅱ期患者获益，化疗组和对照组的中位OS分别为6.8年和3.6年。
这是第1项对所有患者舍弃术后放疗、采用第3代化疗对比观察组的临床试验，也是迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道。
在进行肺癌术后辅助治疗时，需要根据具体情况选择合适的治疗方法。
虽然手术是肺癌治疗的首选方法，但对于无法接受手术的患者，化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等也是有效的治疗方法。
因此，在进行肺癌治疗时，需要综合考虑患者的具体情况，选择最合适的治疗方法，以达到最佳的治疗效果。
CALGB9633研究评估了紫杉醇和卡铂治疗T2N0M0、Ⅰb期患者术后辅助化疗的效果。
研究纳入了344例患者，随机分为化疗组和术后观察组。
最终结果显示，两组间无统计学差异，但亚组分析发现化疗可以延长肿块直径≥4cm的患者的生存期。
虽然缺乏其他数据，但紫杉醇联合卡铂已成为NSCLC术后辅助治疗的常用方案，尤其适用于高龄患者。
XXX研究纳入了840例完整手术切除的Ⅰb-Ⅲa期NSCLC患者，随机分为XXX辅助化疗组和对照组。
与JBR10试验结果相似，化疗组能够耐受化疗药物的毒性反应。
中位随访76个月后，化疗组和对照组的中位生存期分别为65.7个月和43.7个月。
靶向血管的抗肿瘤治疗
靶向血管的抗肿瘤治疗
林桐榆;王树森
【期刊名称】《中国处方药》
【年(卷),期】2005(000)008
【摘要】近年来，癌症的药物治疗研究取得了相当大的进步，已有部分癌症可以
仅靠药物治疗而治愈，还有多种癌症可借助于药物治疗而提高治愈率和延长生存期。
在癌症的药物治疗中，目前或在相当长的一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是癌症药物治疗的主体，但随着分子肿瘤学的发展以及人们对肿瘤本质认识的逐步深入，分子靶向药物在癌症的治疗中正发挥愈来愈重要的作用。
【总页数】5页(P51-55)
【作者】林桐榆;王树森
【作者单位】华南肿瘤学国家重点实验室;中山大学肿瘤防治中心内科
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.靶向型药物载体在抗肿瘤治疗中的研究进展 [J], 杨眉;李钰;徐冬燕;侯长军;法焕宝;霍丹群
2.靶向端粒端粒酶的抗肿瘤治疗研究进展 [J], 钱东;丁小凤;程菁菁;袁智勇
3.靶向DNA损伤反应途径:PARP抑制剂抗肿瘤治疗研究进展 [J], 郑宇静;左彤彤;封宇飞
4.靶向表皮生长因子受体的抗肿瘤治疗研究进展 [J], 王名雪; 李壮林
5.靶向表皮生长因子受体的抗肿瘤治疗研究进展 [J], 王名雪; 李壮林
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血管靶向治疗晚期肺癌研究进展及优化策略
P值 0.09 0.63 0.91 0.37
0.43 0.43 0.54
紫杉醇/卡铂
P值
3.7
0.2
3.5
0.19
3.9
0.56
2.2
0.68
0.25
•
ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响
WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.
Unraveling the mysteries of endostatin. IUBMB Life, 2009,61(6):613-26.
Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.
“恩度+化疗”治疗所有类型NSCLC 同样突破化疗瓶颈，OS远远超越12个月
TKI
WJTOG 3405
NEJGSG002 OPTIMAL
62.1 vs 32.2
73.7 vs 30.7 83 vs 36
9.6 vs 6.6
10.8 vs 5.4 13.1 vs 4.6 10-11个月
EURTAC
LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6
58 vs 15
61 vs 22 66.9 vs 23.0
ORR
中位PFS
腺癌亚组 OS 11.1 9.7 (HR=0.84 )
RAM+DOC PL+ DOC
22.9% 13.6% (P<0.001)
4.5m 3.0m (HR0.76 P<0.0001)
时间 (月)
18
24
30
36
Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006;
肿瘤血管靶向治疗的研究进展
１Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，Ｘｉ＂ａｎ
Ｇａｏ Ｘ／ｎ
Ｈｏｓｐ／ｔａ／。Ｘ／ｉｍ
７１００６５，Ｃｈｉｎａ；２Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，孤Ｆｉｒｓｔ
朱婧，魏锐利．眼附属器ＭＡＬＴ结外边缘区Ｂ细胞淋巴瘤临床 分析［Ｊ］．眼科新进展，２００７，２７（２）：１１６—１１９． 侯秀玉，李高峰，高鸿，等．原发于结膜的恶性淋巴瘤２例 ［Ｊ］．中国临床医生，２０００，２８（９）：３０—３１． ［３］Ｓｉｇｅｈｎａｎ Ｊ，Ｊａｋｏｂｉｃ ＦＡ．Ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｊｕｎｅｔｉｖａ：ｒｅｌａ－
ｔｉｏｎ
ｏｆ ｈｌｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ
ｔｏ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｏｕｔｃｏｍｅ［Ｊ］．Ｏｐｂｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，
１９７８，８５（８）：８１８—８４３．
ＭｃＮａｌｌｙ Ｌ，Ｊａｋｏｂｉｅｃ ＦＡ，Ｋｎｏｗｌｅｓ ＤＭ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ，ｉｍ－ ｍｕｎｏｌｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ａｎｄ ｍｉｈｃｕｌａｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｋｃｕｌａｒ ａｄｎｅｘａｌ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ
（ｖａｓｃｕｌａｌ＇一ｄｉｓｔｒｕｐｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ，ＶＤＡｓ）。利用肿瘤血管和正常
有功能性血供是肿瘤生长及转移的关键，如果没有血管 系统提供氧气和养料，实体瘤的增长不会超过ｌｍｍ３。肿瘤 细胞诱导的新生血管结构存在缺陷，分布方式无序，也无完 整的微循环功能，与宿主正常组织的血管存在较大差异，属 于未分化成熟的血管。肿瘤新生血管越多，肿瘤生长增殖越 快，发生转移的机率就越高。肿瘤血管新生是肿瘤生长和转 移的关键，调节肿瘤血管的生长就可能控制肿瘤的生长…。 鉴于其在肿瘤发生发展中的重要作用，肿瘤血管已成为抗肿 瘤治疗的一个重要靶点。 １针对肿瘤血管的治疗策略 针对肿瘤血管的治疗是针对肿瘤血管供应，而非传统的 直接针对肿瘤细胞的细胞毒性药物。根据作用血管机制的 不同，抗肿瘤血管制剂（Ｖａ￥ｃｕｌｓＩ＂一ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｇｅｎｔｓ，ＶＴＡｓ）分为 两种忙。３ Ｊ：一是抗血管新生制剂（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ），即抑 制肿瘤新生血管新生的过程，从而抑制肿瘤新生血管的生 成。适用于处于早期阶段或无系统性转移的实体瘤的治疗。 采用的策略包括抑制基底膜降解；直接抑制内皮细胞增殖； 抑制血管生长因子活化；抑制内皮细胞特异性整合素／生存 信号等。应用于处于早期阶段的肿瘤或无症状的转移瘤的 预防，已有许多候选药物在进行临床各期实验。另一种方法 即选择性地破坏肿瘤血管系统，被称为肿瘤血管阻断制剂
靶向免疫时代，抗血管治疗一枝独秀，百搭好用，学起来
靶向免疫时代，抗血管治疗一枝独秀，百搭好用，学起来随着免疫治疗及靶向治疗的研究火热，非小细胞肺癌患者的春天也来临了，除了传统的系统化疗外，免疫治疗和靶向治疗成为新的治疗方案，由于EGFR驱动基因突变只在部分肺癌患者中检出，而抗血管生成药物可为不同基因状态的肺癌患者带来显著获益，能有效控制疾病，更重要要的是，其独特的作用机制，提供了多种联合治疗方式，因此抗血管药物联合治疗已经被认为是一种有效的抗癌策略，下面给大家介绍一下相关的联合治疗方案。
▼一．免疫治疗+抗血管药物免疫治疗是一种高效的抗癌治疗方法，主要是通过阻断效应T细胞上程序化死亡受体与肿瘤细胞上的死亡配体之间的相互作用来发挥其治疗作用。
肿瘤细胞的免疫活性并非仅受pd-1/pd-l1影响，血管生成因子也发挥着重要作用。
在临床前模型中，VEGF受体抑制剂可调控免疫细胞的分化并改善微环境，联合VEGF受体抑制剂+免疫抑制剂可增强效应T细胞的活性来提高免疫抑制剂的疗效。
1.IMPower 150：贝伐单抗+阿特朱单抗+化疗四药联合方案疗效最优，肝转移患者、EGFR突变患者因贝伐单抗加入而获益贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，已被批准联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌，而贝伐单抗+免疫抑制剂联合使用目前研究火热。
IMPower 150是一项针对基因突变阴性（或基因突变阳性但TKI 治疗后耐药）的非鳞状非小细胞肺癌患者比较三种联合治疗方案的试验研究。
入组患者随机分为三组：贝伐单抗/卡铂/紫杉醇（BCP组）、阿特珠单抗/卡铂/紫杉醇（ACP组）、阿特珠单抗/贝伐单抗/卡铂/紫杉醇（ABCP组）。
在基因突变阴性人群中，ABCP组的中位PFS较BCP组长(8.3个月：6.8个月，HR 0.62，95%CI 0.52，0.74)，OS也有改善(19.2个月：14.7个月，HR 0.78，95%CI 0.64，0.96)；PFS比较:ABCP组与BCP组OS比较:ABCP组与BCP组ACP组与BCP组的OS无明显改善(HR0.88，95%CI 0.72，1.08，p=0.204)；ACP与ABCP组两者的中位OS相似(19.4个月：19.2个月)因此可以初步认为在ACP方案中加入贝伐单抗是改善生存时间的关键因素。
放化疗联合抗血管形成药靶向治疗非小细胞肺癌的临床研究
放化疗联合抗血管形成药靶向治疗非小细胞肺癌的临床研究作者：朱晶来源：《中外医学研究》2018年第11期【摘要】目的：探讨放化疗联合抗血管形成药物重组人血管内皮抑制素靶向治疗非小细胞肺癌的临床有效性与安全性。
方法：以2012年1月-2016年9月笔者所在医院肿瘤科80例非小细胞肺癌患者为研究对象，依据治疗方法不同分为两组。
试验组40例，患者放化疗同期联合抗血管形成药物靶向治疗，用药重组人血管内皮抑制素；对照组40例，患者单纯放化疗。
对比观察两组临床疗效，统计毒副反应发生率。
结果：试验组肿瘤客观缓解率（52.50%）高于对照组（37.5%），疾病控制率（92.50%）高于对照组（80.00%），比较差异有统计学意义（P0.05）。
结论：放化疗联合抗血管形成药靶向治疗非小细胞肺癌协同作用良好，可显著增强肿瘤抑制效果，提高疾病控制率，对改善患者预后具有积极作用，而且联合治疗未明显增加毒副反应，应用安全可靠，值得推广使用。
【关键词】非小细胞肺癌；放疗；化疗；抗血管形成药；靶向治疗doi：10.14033/ki.cfmr.2018.11.012 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）11-0025-03原发性支气管肺癌（简称肺癌）是临床常见致死性恶性肿瘤，起源于支气管黏膜或腺体，近年发病率增高明显，现分别居男性恶性肿瘤第一位和女性恶性肿瘤第二位，也是导致癌症相关性死亡的重要原因，文献[1]报道占所有癌症死亡的33%，严重危害人群生命健康。
依据病理学，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两种，其中后者是肺癌常见类型，构成比占80%以上。
由于起病隐匿，多数NSCLC于中晚期确诊，已错失手术最佳时机，临床治疗主要采用以放疗和化疗为主的综合疗法，以延缓肿瘤进展，延长患者生存。
靶向治疗指在细胞分子水平上针对致癌位点进行药物治疗以促使肿瘤细胞特异性死亡，是现阶段肿瘤研究的热点，我国近年基于内皮抑素自主研制出了新型抗肿瘤靶血管药物重组人血管内皮抑制素，在NSCLC靶向治疗研究上取得巨大进步。
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肿瘤术后复发转移的关键机制——血管生成
Annu. Rev. Med. 1998. 49:407.24 Copyright © 1998 by Annual Reviews Inc. All rights reserved
ANGIOGENESIS AND TUMOR METASTASIS
OS
5-yr Median benefit
(+1%) 55.2 mos
DFS
5-yr Median rate
NA
NA
None 33.9 mos NA
NA
+4.1%* 4.5 yrsa
39%
3.5 yrsa
JBR.10
ANITA
CALGB 9633 BR.19
482
Ib–II Cisplatin + vinorelbine
100
2年绝对获益：+3%
80
5年绝对获益：+5%
生存概率 (%)
60
HR=0.87 40 95%CI 0.74-1.02
P=0.08
20
手术+顺铂为基础的辅助化疗
单纯手术
0
0
12
24
36
48
60
时间 (月)
NSCLC collaborative group. BMJ 1995; 311:899-909.
3周期，顺铂80mg/m2 (生物治疗)
或50mg/m2 (三药方案)
长春地辛 3mg/m2×6 或
BLT
307
I/II/III期
长春瑞滨30mg/m2/w×6 或
丝裂霉素6mg/m2×3+异环磷酰胺
3g/m2×3
或+长春碱6mg/m2×3
放疗情况
不放疗
化疗后可选择放 疗
pN+者化疗 后可选择放疗
根据pN情况， 化疗后可选择放
840 I–IIIa Cisplatin + vinorelbine
344
Ib Carboplatin + paclitaxel
503 Ib–IIIa Gefitinib
+15%* 94 mos 61%
NR
+8.6%* 66 mos 46%a 36 mos
(+2%) 95 mos 52% 89 mos
4周期，顺铂100mg/m2 长春瑞滨30mg/m2×16
IALT
1867
I/II/III期
3周期，顺铂100或120mg/m2 或4周期，顺铂80或100mg/m2 长春地辛 3mg/m2×6-8 或 长春碱4mg/m2×6-8 或 长春瑞滨30mg/m2/w×13 或 依托泊苷100mg/m2×9-12
(-6%)a
5.1 yrs 50%a
4.2 yrs
*statistically significant; a estimated from graph; NR, not reached; NA, not available
Scagliotti ,et al. J Natl Cancer Inst 2003; Waller, et al. Eur J Cardiothorac Surg 2004; The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. N Engl J Med 2004; Winton, et al. N Engl J Med 2005; Douillard, et al. Lancet Oncol 2006;Strauss, et al. J Clin Oncol 2008; Goss, et al. ASCO 2010
辅助治疗总结 (1995年后)
Study n Stage
Chemotherapy regimen
ALPI BLT IALT
1209 I–IIIa Mitomycin + vindesine + cisplatin
381
I–III Cisplatin-based
1867
I–IIIa Cisplatin + etoposide/vinorelbine/ vindesine/vinblastine
疗
化疗后可选择放 疗
男性 (%)
辅助化疗组 (n=2281)
80
对照组 (n=2303)
81
中位年龄 (岁)
59
60
病理分期 (%) IA/IB/II/III/未知 8/29/35/28/<1 7/30/36/27/<1
组织学类型 (%) 腺癌/鳞癌/其他
40/49/11
39/49/12
ECOG PS (%) 0/1/2/未知
60
总体生存 (%) 无病生存 (%)
40
40
20 HR=0.89
95%CI=0.82-0.96 P=0.005
0 0 1 2 3 4 5 6
随机入组后时间 (年)
Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.
20 HR=0.84
95%CI=0.78-0.91 P<0.001
血管靶向治疗在肺癌术后辅助治 疗中的应用研究
提纲
1. 抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾 2. 恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展
提纲
1. 抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾 2. 恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展
1995年荟萃分析: 含顺铂辅助治疗能获益
NSCLC CG荟萃分析 ( 8项研究, 1394例患者 )
0
0 1 2 3 4 5 6
随机入组后时间 (年)
非小细胞肺癌术后失败模式
• 手术是早期NSCLC可治愈治疗手段 • 近一半患者术后肿瘤复发，远处转移是局部复发的2-3倍
General Thoracic Surgery (ed 6). Philadelphia, PA, Lippincott Williams &Wilkins, 2005, pp1548-1587
39/33/4. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.
LACE荟萃分析：辅助化疗 显著延长总生存期与无病生存期
OS
DFS
100
化疗
100
化疗
不化疗
不化疗
80
5年绝对获益率:5.4%
80
5年绝对获益率:5.8%
60
LACE荟萃分析
研究 n
JBR10 482
入组标准
化疗方案
pT2pN0或 pT1-2pN1
4周期，顺铂50×2mg/m2 长春瑞滨25mg/m2×16
ALCPI 1088 ANITA 840
I/II/IIIA期 I/II/IIIA期
3周期，顺铂100mg/m2 丝裂霉素8mg/m2×3 长春地辛3mg/m2×6