多发性硬化中脑铁沉积的病理_临床及MRI研究新进展

多发性硬化( m ultiple sclerosis , MS ) 是一种中枢神经系 [ 1] 统炎症脱髓鞘和神经退行性疾病 , 其病因及发病机制尚不 明了 。 近年来 , 沉积铁在 M S 发生发展中的作用受到越来越 多的关注 。本文从铁的产生 、作用 、防治及 M R 成像等角度 进行综述 。 1 脑内正常铁代谢 人体内的铁主要从十二指肠吸收 。食物中的三价铁在十 二指肠内被还原成二价铁后进入血液 , 随后被氧化成三价铁 与运铁蛋白结合 , 运铁蛋白到达血脑屏障后通过胞吞作用进 入脑 。 这是铁进入中枢神经系统的最常见途径[ 2-3 ] 。由于脑 内运铁蛋白浓度低 , 结合铁的能力弱 , 脑内过量的铁原子主要 由铁蛋白结合 , 每个铁蛋白可结合约 5000 个铁原子[ 4] 。脑内 铁调节最重要的两种物质是运铁蛋白和铁蛋白 , 前者完成铁 转运 , 后者完成铁储存 , 这两种蛋白在少突胶质细胞及髓鞘内 浓缩存在 、含量丰富[ 5] 。此外 , 小胶质细胞和星形细胞内可见
两种蛋白的分布[ 6] , 神经元内可见运铁蛋白染色 。 运铁蛋白 和铁 蛋白 均为 非血红 素铁 , 脑内 另一 种重 要的 非血 红素 铁— — —含铁血黄素是铁蛋白降解的产物 , 其出现与铁负荷过 量和出血有关[ 7] 。 2 铁沉积的原因 M S 脑内沉积铁来源于反复的炎症过程 , 主要由两部分 组成 : 病灶内沉积铁和深部灰质沉积铁 , 其发生的确切机制还 不明确 。 2. 1 病灶内的铁沉积 尸体解剖发现 , M S 的炎症开始于血 管周围 。 一方面静脉壁受到炎性刺激 , 产生慢性静脉机能不 全( ch ronic venous disorders , CVDs) , 血管通透性增加 , 红细 [ 8] 胞漏出 , 形成微出血 ; 另一方面 , 巨噬细胞对炎性刺激反应 , 从血管向周围神经组织浸润 , 导致脱髓鞘并吞噬脱髓鞘的产 物— — —髓磷脂/ 少突胶质细胞碎片 。病灶内的铁一部分源于 破裂的红细胞 , 另一部分源于破裂的髓鞘及少突胶质细胞 , 而巨噬细胞对两部分铁均有吞噬作用 , 且这些巨噬细胞较多 分布于病灶周边 。 2. 2 深部灰质铁沉积 深部灰质神经元可同时表达运铁蛋 白受体和亚铁转运体 , 二者分别与胞浆内的铁结合 , 通过轴索 将铁运输到远端胞浆中 。 MS 在脱髓鞘的同时会造成轴索 损伤 , 使运输中断 , 铁积聚于神经元内 , 形成沉积 。 组织病理
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[ 作者简介] 张晓春( 1984 —) , 男 , 黑龙 江绥化 人 , 在读 硕士 。 研 究方向 : 神经系统影像诊断学 。 E-mai l :[ 通讯作者] 王晓明 , 中国医科大学附属盛京医院放射科 , 110004 。 E -mail : w an gxm024 @163 . com 。 [ 收稿日期] 2010 -05-11 [ 修回日期] 2010-06 -10
多发性硬化中脑铁沉积的病理 、 临床 及 MRI 研究新进展
张晓春 综述 , 王晓明 ＊ 审校
( 中国医科大学附属盛京医院放射科 , 辽宁 沈阳 110004) [ 摘 要] 多发性硬化( M S) 是一种病因不明的中枢神经系统炎症和脱髓鞘性疾病 , 近年来 , M S 病灶内及基 底节区铁 沉积 受到了越来越多的关注 。 本文对沉积铁的成因 、病 理 、临床及 M RI 技术在 M S 脑铁沉积方面的应用进行综述 。 [ 关键词] 多发性硬化 ; 铁; 磁共振成像 [ 中图分类号] R744 .51 ;R445 .2 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 1003-3289 ( 2010) 11-2205-04
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中国医学影像技术 2010 年第 26 卷第 11 期 Chin J M ed Imaging Tech nol , 2010 , V ol 26 , N o 11
学研究显示 , M S 患者的神经元内可见斑点状铁沉积 。 3 铁沉积的危害 一般认为与铁蛋白或血红素结合的铁是安全的 。但 M S 炎症反应的某些产物 , 如血红素加氧酶-1( hem e oxygenase-1 , [ 11 ] HO-1) 等可使结合铁释放成为自由铁 。后者是羟基形成 的催化剂 , 可通过启动次级脂质过氧化反应造成细胞损伤 。 过量的二价铁与过氧化氢作用 , 通过 Fenton 反应产生三价铁 ( Fe ) 、 羟基( OH) 和氢氧自由基 , 氢氧自由基与有机物分子 ( RH) 作用生成有机自由基 , 有机自由基又可与氧 ( O 2) 作用 生成有机氧自由基( RO 2 ·) , 后者与另一有机物分子( R H) 作用生 成有 机 过 氧 化 氢 ( ROOH ) 和 另 一个 有 机 自 由 基 ( R ·) 。此反应又称脂质过氧化反应 。在此循环中 , 有机分 子主要为多不饱和脂肪酸 , 是细胞膜的重要成分 , 该过程可导 致膜对钙离子的通透性降低 , 造成多种细胞损伤 , 以少突胶质 细胞为著 , 该反应还是神经元程序性死亡的可能原因 。 过量 活性铁在这个反应中充当催化剂 , 可以启动该反应并维持其 继续 。 4 铁沉积的防治 M S 中铁代谢失衡可使疾病加重 , 故铁可成为 M S 治疗 的目标[ 12] 。 4. 1 铁螯合剂 铁螯合剂能通过隔离铁阻止脂质过氧化反 应启动 。早在 1984 年就有学者[ 13 ] 指出铁螯合剂 “ 去铁灵 ”可 以减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠的临床症状 、缩短疾 [ 1415] 病病程 ; 随后又有研究者 将另一种铁螯合剂“ 去铁敏” 应 用于 MS 患者 , 取得了一定疗效 , 但由于需频繁皮下给药 , 易 导致疼痛 、感染等并发症 。此后口服铁螯合剂去铁酮应运而 生 。动物实验发现 , 去铁酮除能像其他铁螯合剂限制组织氧 化损伤外 , 还有抑制 T 细胞浸润 、 诱导巨噬细胞凋亡 、抑制肿 瘤坏死因子 α 的产生等免疫抑制作用 。 4. 2 脱铁铁蛋白 脱铁铁蛋白与螯合剂相似 , 可 限制自由 铁 。自由铁的大量释放是由于铁蛋白数量相对不足 , 理论上 增加铁蛋白的含量可起到治疗作用 。 LeVine 等[ 16] 分别将脱 铁铁蛋白和铁剂注射给 EAE 鼠 , 发现注射脱铁铁蛋白能抑制 疾病的活动性 , 而注射铁虽然能增加血清铁蛋白水平 , 却不能 减弱疾病活动性 。 这是由于注射铁所诱发合成的铁蛋白迅速 地又与注射铁结合 , 治疗能力丧失 , 且结合了铁的铁蛋白还能 释放铁 。 5 常规 M RI 及 M RI 新技术对脑铁成像原理及比较 铁是顺磁性 物质 , 能引 起局 部场强 的变 化 , 导 致某 些 M RI 参数的改变 。 在 M S 中 , 沉积铁主要以含铁血黄素和铁 蛋白的形式存在 , 只有这两种形式的铁足够引起 M RI 信号变 化。 5. 1 常规 T 2WI 铁能增加局部场强 , 加速 H 的劲动 , 减少 T2 弛豫时间 , 导致 T2WI 上的低信号[ 17 ] 。 Drayer 等[ 18 ] 首先 发现 MS 患者的丘脑和壳核等处常出现 T2WI 低信号 , 其后 的定性研究证明这是由铁沉积引起的 。 随着 M R 设备的进 步 , 出现了可对脑铁进行定量研究的技术 , 主要有弛豫率 ( relaxation rates , R) 、磁场相关成像( m agnetic field correlation , M FC) 、 高场强成像和磁敏感成像( susceptibility w eighted im3+
中国医学影像技术 2010 年第 26 卷第 11 期 C hi n J M ed Imagin g T echnol , 2010 , V ol 26 , N o 11
DO I : 10 . 13929 / j. 1003 3289 . 2010 . 11 . 046
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综述 Progress of pathological , clinical and MRI study on iron deposition in the brain of the multiple sclerosis
aging , SWI) 等。 5. 2 弛豫率 ( R2 、R2 ＊ 和 R2 ) R 是弛豫 时间 ( relaxation time , T) 的倒数( R= 1/ T ) , 包括纵向弛豫率( R1) 和横向弛豫 率( R2) 。磁场不均匀性只引起 R2 的变化 , 故在铁定量研究 中均使用 R2 。 R2 又包括三种 : R2 、R2＊ 、R2 , 三者的关系为 ＊ [ 19] R2 ' =R2 -R2 。多项实验表明 , R2 效果最好[ 20] 。 但 R2 需 R2 和 R2＊的同时成像 , 特别是 R2 , 成像时间长 , 快速成像 对场强要求较高 , 较难实现 , 因此常用 R2 对脑铁进行定量 [ 21] 研究 。 [ 22] 5. 3 M FC 由 Jensen 等 首先提出 , 其基础是磁场不均匀 性( m icroscopic field inhom ogeneity , M FI) 对 M RI 信号的影 响 。 M FI 来源于磁敏感 的空间变化 , 这种变化 可来源于脑 室 、骨骼和血管等造成的宏观结构的改变以及顺磁性物质( 金 属 、对比剂) 造成的微观成分的改变 。M FC 的影响因素包括 场强 、弥散 、金属等 。Ge 等[ 23] 利用该技术对 M S 的脑铁沉积 进行了定量分析 。 5. 4 高场强成像 高场强成像一直是 M R 成像追逐的目标 之一 , 也是 MS 成像的发展趋势之一[ 24] , 其优势在于成像时 间短 、信噪比高 、分辨力高 , 可使体内解剖结构成像达到亚毫 米水平 , 发现一些中低场强成像中难于发现的病灶或病灶特 征 。 对 MS 进行的高场强 M R 成像的研究主要有下面几项 : Kollia 等[ 25] 的 7. 0T 与 1. 5 T 对比成像研究 , H am mond 等[ 26] 的 7. 0T 相移研究和 Kangarlu 等 的 8. 0T M R 成像研究 。 5. 5 SWI SWI 是新近出现的一种磁共振成像技术 , 对以含 铁血 黄素 、铁蛋 白和 去氧血 红蛋 白形 式存 在的 铁十 分敏 [ 28] 感 , 并能对颅内的铁进行定量分析 , 其精确度可达微克级 别 。 SWI 主要利用相位图进行铁含量的测量 , 其原理可用以 下三个公式说明[ 29 ] : Υ= γ ×ΔB × TE ΔB =Δχ × B0 Δ χ ∝C 三个公式通过合并 , 得到下面的公式 : Υ ∝γ × c ×B0 ×TE ( Υ: Siemen s 相位单位 , 3 Υ约等价于 1 g 组织中含 1 μ g 铁; γ : 磁旋比 ; B0 : 外磁场强 ; TE: 回波时间 ; C: 铁浓度) 式中 γ 、B0 、TE 均为常数 , Υ主要由 C 决定 。如 Υ已知 , 可计算出组织内 C , 得出铁含量 。这是目前惟一可以对铁进 行绝对定量测量的 M RI 技术 。 6 MS 脑铁沉积 MR 新技术成像特点及临床病理联系 6. 1 深部灰质区铁 成像 常规 M RI 研 究显示 , 深 部灰质 T2WI 低 信号同脑萎 缩 、神经功能异 常和疾病病 程高度相 关[ 30-32] 。 Khalil 等 [ 21] 的 R2 ＊弛豫率定量分析表明 MS 患者基底节 区铁增加与脑萎缩相关 , 以尾状核 R2＊ 弛豫率与灰质体积关 系最为显著 。Ge 等[ 23] 的 M FC 研究发现 M S 患者深部灰质 M FC 值上升约 24 %～ 40 %, 与丘脑的神经组织缺失率 ( 30 % ～ 35 % ) 相吻合 , 此外 , 还发现深部灰质 MFC 值和神经心理 测验之间存在明显关联 。 H am mond 等[ 26] 的 7. 0T 局部相移 ( local field shifts , LFS) 研究显示基底节区场增加 , 并与疾病