化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析--李眉(1)
化学药物研究中有关药学方面的技术问题(1)
（3）内控标准的制订
在药物的制备工艺中，由于起始原料和 反应试剂可能存在着某些杂质，若在反应过 程中无法将其去除或者参与了副反应，对终 产品的质量有一定的影响，因此需要对其进 行控制，制定相应的内控标准。
一般要求对产品质量有一定影响的起始 原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在 工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要 试剂规格的改变对产品质量的影响。
COOTMSO TMS
-TMSOAc
S I N
COOTMS
S I N
COO
S I N
COO
• 溶剂
• CH2Cl2 • Freon TF • Cl3CCF3 • CH3CHCl2 • CH2Cl3 • Cl3CCl3 • CCl4 • CH3CN • ClCH2CH2Cl • ClCH=CHCl • PhCH3 • CL2CHCH2Cl • Cl2=CCl2 • PhCl
确定合理的合成路线。
②根据国内外对类似结构化合物的文献报道， 进行综合分析，确定适宜的合成方法。
结构已知的药物
通过文献调研，对该药物制备的研究情况 有一个全面的了解，重点关注：
a. 可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化） b. 可控性（反应条件是否温和、易控） c. 稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是
化学药物研究中有关药 学方面的技术问题
---李 眉
一、化学药物原料药制备研究的技术要 求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的 技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求；
一．化学药物原料药制 备研究的技术要求
（一）概述
1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成以 及微生物发酵或天然产物分离获得 的，用于制造药物制剂的活性成分。
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物研究中有关药学方面的技术问题(1)
---李 眉
一、化学药物原料药制备研究的技术要 求； 二、化学药物制剂研究的技术要求； 三、化学药物原料药结构确证研究的 技术要求； 四、化学药物稳定性研究的技术要求；
一．化学药物原料药制 备研究的技术要求
（一）概述
1、原料药的概念： 主要指通过化学合成、半合成以 及微生物发酵或天然产物分离获得 的，用于制造药物制剂的活性成分。
3、合成中间过程要进行控制 强调：可控性
中间过程的控制
---- 对中间体的控制 ---- 对工艺条件的控制
（1）对中间体的控制
目的、意义 ①有利于控制产品的质量，稳定制
备工艺; ②为原料药的质量研究提供重要信
息; ③中间体的结构研究也可以为终产
品的结构确证提供依据;
FDA对于主要中间体的归纳
O
COOH H
O OH
R
S
N
H HN
青霉酸
P en icilloic A cid H
+ COOH
R
OH N
O OH
HO
青霉醛酸
-C O 2
P en ld ic A cid
O
R
O
HN
青霉醛 P enilloaldeh y de
7ACA “开环”过程
O H H
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H
H O -ON O
O OOH
O H H S
COOTMSO TMS
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COO
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• 溶剂
• CH2Cl2 • Freon TF • Cl3CCF3 • CH3CHCl2 • CH2Cl3 • Cl3CCl3 • CCl4 • CH3CN • ClCH2CH2Cl • ClCH=CHCl • PhCH3 • CL2CHCH2Cl • Cl2=CCl2 • PhCl
化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分
化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分一、技术要求：1.药物制剂处方的合理性：申报资料中应明确药物制剂的处方，并说明组分及其含量的合理性、配伍性、稳定性等。
2.工艺流程的合理性：申报资料中需详细描述工艺流程，并说明每一步的条件（温度、压力、pH值等）、反应机理、产物纯度等。
3.原材料的选择与质量要求：申报资料中需说明所使用的原材料的选择及其质量要求，包括药物活性成分、辅料、溶剂等，以及其供应商、采购标准等信息。
4.产品质量控制的技术要求：申报资料中需阐明产品的质量控制方法，包括物理性质、理化性质、药代动力学、稳定性等指标的测试方法及标准。
5.安全性评价与相关监测：申报资料中应详细描述药物制剂的毒理学研究，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、致癌性、致突变性、致畸性等评价结果，并给出相关监测结果及安全性评价。
6.环境影响评价：申报资料中应对药物制剂的环境影响进行评价，包括制剂废水、废气的处理方法及标准，对环境的影响评价结果等。
7.合理性与可行性的论证：申报资料中应对药物制剂的合理性及可行性进行详细论证，包括市场需求及竞争情况、技术优势、经济效益等方面的论述。
二、案例分析：申请人申报了一种新型口服抗病毒药物制剂的研究项目，以下是其中的技术要求和案例分析：1.药物制剂处方的合理性：新制剂处方中加入了一种新型抗病毒活性成分，并对配方中各组分进行了合理、科学的配比，以提高疗效和降低副作用。
2.工艺流程的合理性：申报资料详细描述了药物制剂的工艺流程，包括固体制剂的粉碎、混合、制粒以及液体制剂的溶解、调整pH值、灭菌等步骤。
通过合理的工艺控制，保证了产品的质量和稳定性。
3.原材料的选择与质量要求：申报资料中说明了所使用的原材料的选择原则，包括药物活性成分的纯度要求、辅料的稳定性等。
在申报中还提供了原材料供应商、供应质量标准的相关证明文件。
4.产品质量控制的技术要求：申报资料中给出了产品的质量控制方法，包括物理性质、理化性质、含量测定等指标的测试方法及标准。
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析--李眉
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所主要内容一、概述二、变更研究的基本原则三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一---国食药监注[2008]242号二OO八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变,包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。
变更贯穿于药品整个生命周期之中。
“Change is the only constant”--“变化是唯一的永恒”变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
Change may generate “risk”--变化可能产生“风险”本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
所涵盖的变更及变更研究项目:z变更原料药生产工艺z变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料z变更药品制剂的生产工艺z变更药品规格和包装规格z变更药品注册标准z变更药品有效期和/或贮藏条件z变更药品的包装材料和容器z改变进口药品制剂的产地z变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地z变更国内生产药品制剂的原料药产地变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位原料药制备工艺变更的目的工艺变更的必然性存在的主要问题地位z原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分,处于药物研发的基础,药品质量形成的重要环节。
作用z设计并打通工艺路线,制备目标化合物z优化工艺路线,提高产品质量,降低生产成本z实现从实验室研究向工业化生产转化,并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品z为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺•可行性-采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析
昨天在七号公路上一辆汽车时速为一百公里时猛撞在 一棵 法国梧桐上 车上四人 全部 死亡
这种体式的特点阅读这种体式的作品的特点学生阅读这种体式的作品遇到的困难
不同文体的体式特征
散文是一种自述行为(自述体)。诗歌是一种韵律与意象的营构行为(韵体)。小说是对他人讲故事(旁述体)。剧本是对他人说的话的记录(代言体)。
叶澜教授评价一堂好课的标准：扎实、充实、丰实、平实、真实。朱永新教授评价一堂好课：课堂充满活力、情趣和智慧。王崧舟老师上课三味：语文味、人情味、书卷味。余映潮老师说：好的课堂既表现出理性特征，又充满诗意手法。 ……
阅读教学的两个要点
合宜的教学内容
有效的教学组织
阅读教学的两个要点
合宜的教学内容
有效的教学组织
为什么关注“教学内容”的选择？
语文教育历史
语文教育现状
1.从“混合式教学”到“语言专门化”。 中国古代教育实际上只有一门课，这就是语文。它包罗万象。学语文，是学语言文字，也是学伦理、历史、哲学、科学，乃至常识。顾黄初称之为“混合式教学”。这种情况到了清代末年发生了变化。随着现代学校教育取代古代私塾教育，完整的课程体系取代了综合的泛化的经义教育，语文教学从传统的经史哲理的教学中分化出来，语言文字教学独立为一门课程的主体。我们可以把这种趋势称之为“语言专门化”。从传统的“混合式的教学”走向“语言专门化”，我们把它称之为现代语文教育的第一个岔路口。历史作出的抉择是：抛弃“混合式教学”，选择“语言专门化”道路。
2011年3月，上海师范大学吴立岗教授提出“阅读课，应当研究各种文体的教学”，他认为阅读教学中抓住各种文体的特点，学生就比较容易领悟文章的表达方式、作者的思路，乃至谋篇布局、用词造句的特点。
加利福尼亚版的1－5年级《阅读》教材，每单元设有“文学聚焦”专题栏目， 1年级“文学聚焦”是戏剧，2－3年级聚焦于寓言故事、民间故事和传记，4年级聚焦于诗歌与推理小说，5年级聚焦于诗歌、剧本和自传。
化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析
➢
制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不
同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂
型质量要求的样品;
➢
为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求,临床研
究用样品应在符合GMP要求的车间生产。
239
❖ 质量控制
❖
➢
➢
➢
在此阶段的质量研究一般可采用“通用”的方法, 按照
➢ 减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒
➢ 脂质载体(SEDDS, 微乳剂等)
➢ 固体分散剂/溶液 (加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等)
情况 C: 有限的口服生物利用度 (通过消化道分解、快速消除等)
需要采用特殊方法，如：前体药物, 改进释放速率的剂型等
227
研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)
剂型的选择---非胃肠道给药剂型
杂质要进行定性和定量研究,测定的方法要进行探
索、确定和验证;
---杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究
结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才
能确定。
234
(四) 稳定性
面对一个全新的药物其稳定性如何,光、温度和
湿度对其的影响程度如何均未知,需要进行深入的
研究,逐渐认识和了解;
根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料,确
有机溶剂、重金属等)进行有效地控制;
➢
重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构
和构型、含量和杂质等) ;
➢
需制备充足的原料药和制剂,以供药理毒理和Ⅰ期临床的
研究;
➢
采用适宜的方法进行结构测试、分析Fra bibliotek解析，可推断或验
证目标化合物的结构（包括构型）
化学药物原料药制备工艺
国外--·一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --―欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
国外对原料药技术资料的要求
·ICH：CTD－Q（国际：新的化学实体）
· DMF（欧美：仿制的原料药） · COS/CEP（欧洲：EP收载的原料药）
CTD药学综述
2.3.S.2 制备工艺： · 生产厂的有关信息 · 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回 收再 利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 · 工艺流程图 · 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理 性，并突出关键中间体的质控 · 工艺验证与评估 · 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质 量一致性的影响
关键步骤与中间体的控制： · 关键步骤：提供所有在此步骤中保证工艺可
控的控制方法（工艺控制与质量控制）与指标 （包括具体的实验数据及由此进行的评估结 果）。 · 中间体：工艺过程中分离出来的中间体的质 量及控制要求。
DMF技术部分的资料要求（1）
·保密部分 制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材 料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终 产品的分离纯化。 · 公开部分 1、制备工艺——主要包括合成路线及工艺流 程图。 2、结构确证资料。 3、理化性质——包括化学结构、分子式、分 子量、熔点、溶解性、晶型及粒度分布等性质。
实例. 克霉唑（邻氯代三苯甲基 咪唑）
Cl
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