特发性矮小症综述

中的正常的略微偏差，而较低的长高速度意味着可能有器质性问题。

将身高绘于一张标准截面分割的生长曲线图上，可以发现大部分儿童几乎都保持在同一百分位上，在婴儿和青春期时可有正常范围内的波动。纵向生长曲线图（例如Tanner和Davies所设计）显示了随青春期成熟时生长节律的动态变化。成人期身高最终相同的儿童可能有不同的生长节律，这取决于他们是否在平均年龄（或提早和延迟）成熟。

出生后3年内，婴幼儿成长由宫内环境和早期婴儿营养影响转向它们的基因潜力影响，因此其身长或者身高可能会与生长百分位交叉。在青春期期间，由于早熟儿童生长高峰期早于平均年龄，其身高将达到更高百分位，而晚熟儿童则相反，当他们的同龄人开始生长高峰期时，晚熟儿童则持续以青春前期速度成长（体质性生长及青春期延迟[CDGP]）。

健康儿童最终将恢复到他们正常的青春前期身高百分位。因为儿童通常具有和他们父母及家庭身高和所应有的青春期发育史相似的生长节律和青春期开始时间。

营养性、全身性（慢性疾病）、内分泌性，和综合征/染色体性异常都会影响生长发育

诊断

使用相关成长模式评估一个矮小儿童应由详细的病史开始。分娩史应包括胎龄、出生体重和身长，以及胎儿期和围产期并发症。生长发育阶段的延迟或者在学校不佳的表现，过去的医疗问题，或者在系统回顾中的阳性结果都可能表明一个特定的病理学。饮食记录对于营养摄

病因不明的矮小症女孩应考虑基因核型检查以排除特纳综合症。而特纳综合症女孩一般都有典型的体格检查异常，如如颈蹼，后发际低，短掌骨，发育不良的指甲，硬腭高拱，和上睑下垂，这对于鉴别矮小症为唯一的主要特征是十分重要的。

骨骺生长端正常软骨细胞功能的缺失是特纳综合症的矮小症病因，而特纳综合症则是由于矮小症同源异型框所包含（SHOX）的单基因缺失所致。病因不明的特发性矮小症患儿中

也可在SHOX基因及其增强子区域下游发现基因突变及缺失，而且根据研究，患病率估计大致在1%到5%。

最近指南建议SHOX基因突变筛查应在合并有以下体格检查结果的儿童中进行：臂跨度/高度比低于正常，坐高/身高比高于正常，平均身体质量指数高于正常，马德隆畸形（手腕异常），肘外翻，前臂短或弯曲，尺骨肘关节脱位，或肌肉外观肥大。

生长激素测定

经典的生长激素缺乏症典型患儿躯干皮下脂肪增多，脸部不成熟且颅盖较大（前额），不成熟的鼻梁，以及出牙延迟。生长速度的障碍和生长激素缺乏症严重程度呈正相关。鉴别轻度生长激素缺乏和特发性矮小症更加困难。

因生长激素的分泌是脉冲式的，单一的生长激素样品往往偏低且对诊断没有用处。实施生长激素缺乏症筛查可通过测定IGF-1，因IGF-1为首要生长激素–依赖性肽，其血清水平在一天内是相对稳定的。然而，6岁以下的健康儿童的IGF-1浓度和那些与生长激素缺乏患者的IGF-1浓度相当大的重叠。

IGF-1水平随着性别和种族变化，在营养不良，甲状腺功能减低症，肝脏疾病，糖尿病和青春期延迟等情况下可能减少。由Federico等人所写的文献回顾中规定IGF-1具有100%的特异性和约70%至90%诊断生长激素缺乏症的敏感度。IGF-1和IGFBP-3的主要血清的载体，也有生长激素依赖性，但较少受营养的影响。

在Blum和Ranke所作的初步报告中，IGFBP-3对于生长激素缺乏症和正常生长的鉴别中显示出了良好的区分度，然而其他研究小组报道IGFBP-3并没有为鉴别两类人群提供很好的区分度。因为IGF-1在年幼儿童体内的正常范围较低，IGFBP-3对于小于3岁的儿童提供的信息量更加翔实。

生长激素释放激发试验是有意义的，但解释则比较困难。受以下物质如胰岛素，左旋多巴，精氨酸，胰高血糖素，普萘洛尔，或刺激生长激素释放的可乐定的影响，应经过一段时间抗体测试后方能测定生长激素水平。作出生长激素缺乏症诊断的阈值已由2.5ng/mL变为10 ng/mL，伴随临界值的升高其特异性降低。现在广泛使用的临界值为由放射免疫法所测定的10ng/mL。

其他影响激发试验结果解释的问题包括：在不同试验方法中使用的抗体抗原表位特异性的不同，以及刺激药物或人群的不同导致不稳定的结果。最近的研究表明，由于分析物本身的异质性，用于校准的不同试剂的有效性，以及基质成分如生长激素结合蛋白的相互干扰，导致测定结果之间的变异性超过100%。

通过比较使用两种不同刺激药物或者甚至同一刺激物，所测得的生长激素峰值的可靠性也很低（组内相关系数<0.8）。在肥胖者和患有CDGP的青春期前青少年的生长激素峰值反应更加迟钝。

自发性生长激素分泌的评估可以通过获取12小时睡眠期夜间生长激素资料进行，虽然这种方法费时、有侵入性、并且较昂贵。在回顾性研究中，Radetti等人指出低自发性生长激素分泌和生长激素疗法促进成人身高增长有相关性，而Diamond等人则认为自发性生长激素分泌的指标并不能预测机体对生长激素治疗效果。

Rogol等人报道认为连续生长激素取样并不能为发育数据提供更多资料，最大限度地刺激生长激素，和IGF-1水平以预测对生长激素治疗的反应性。大多数临床医生仍将自发性生长激素测定作为研究工具。

生长激素代替治疗法

在2003年，美国食品与药物管理局（FDA）批准了身高低于同年龄同性别平均身高超过2.25个标准差（第1.2百分位）且无基础疾病证据或生长激素缺乏患儿（如W小姐）的特发性矮小症的生长激素治疗。虽然不是FDA标准的一部分，FDA发表声明认为这些儿童应该有较低生长速度，照此速度成人期身高应无法达到正常范围，其临界值为第1.2百分位，即男性为160厘米和女性150厘米。

FDA根据2项研究批准了特发性矮小症患儿的生长激素治疗。Leschek等人进行了一项随机，双盲，安慰剂对照围青春期的孩子和随访的研究，他们中的一些人一直随访到成年身高。治疗效果为0.51标准差分数值。所用生长激素剂量每周为0.22 mg/kg，低于后期研究所用剂量，而一周剂量分为3次服用的用法证明比每日服用的效果更低。Wit等人进行了一项公开标记的随机对照研究以比较2个不同剂量生长激素效果，每周0.57mg/kg和0.37 mg/kg，并计算出0.57标准差分数的剂量反应效果。

有3组生长激素及特发性矮小症成人期身高的前瞻性随机对照试验：Leschek等人的研究，Albertsson-Wikland等人的剂量反应性研究，以及McCaughey等人的女性儿童的小样本研究。

这些研究和非随机，前瞻性和回顾，对照和非对照研究中的数据显示参与治疗的患者有更高的平均身高。其他研究并未发现生长激素治疗对成人期身高有任何作用。在这些研究中治疗反应性有很大差别。这些研究的限制条件是生长激素剂量和给药时间的不固定。

总结3个系统性回顾可以得出结论，生长激素治疗能使一些儿童有更高的成人期身高，但是身高的缺陷仍然存在。Deodati和Cianfarani的综述分析了3个随机对照试验，发现生长激素治疗的儿童中平均身高增长比对照组高0.86标准差（5.2厘米）。生长激素研究学会，Lawson Wilkins儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学的一项共识声明认为，越矮的儿童，越应该考虑生长激素治疗，但这些学会认为对于不关注自己身高的矮小儿童不需要推荐此项治疗。

目标身高：在做出治疗特发性矮小症儿童的决定的过程中一个主要问题是无法准确预测成人期身高，而这一般根据患儿当时的骨龄做出判断。有2种常用的骨龄测定方法。美国最常用的方法是Greulich及Pyle法，其方法是比较病人的影像学检查和标准参考图像。研究表明不同读片者间的标准错误率在0.55到0.82年左右。

TannerWhitehouse方法使用分数来表示个体手腕部骨成熟度来推测骨龄。根据骨龄推测成人期身高有几种算法。美国最常用的算法是Bayley及Pinneau法，根据骨龄结果，性别，以及骨龄是否延迟、符合或者提前正常年龄发育水平来预测完全成熟时的身高值。

应用Bayley和Pinneau表格时CDGP患儿的成人期身高可能被高估和特发性矮小症患儿则相反，更常见于男孩。即使在预测成人期身高和实际成人期身高有良好相关性的研究中，个体差异的变化量也很大。Sperlich等人发现三分之一参与的成年人身高与Bayley和