肿瘤发生与免疫系统的关系
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Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674
二 肿瘤免疫编辑过程
1 免疫清除
2 免疫均衡 3 免疫逃逸
1 免疫清除
免疫监视理论的完善 先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤
(1) 先天免疫系统的激活
DAMPs释放 HMGB1 透明质酸 先天免疫响应 NK、Mac、 γδT细胞聚集 免疫识别 NKG2D受体 组织浸润
1 免疫清除
(4) 肿瘤细胞的彻底清除
淋巴细胞归巢
γ-干扰素
Th1
γ-干扰素
CTL
清除肿瘤细胞
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329–360
1 免疫清除
先天免疫与获得性免疫系统共同作用
长期过程，可能不断重复 可成为肿瘤发展的终点
肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束
产生免疫抑制因子
VEGF、TGF-β、 galectin 、IDO
募集免疫调节细胞
调节T细胞(Treg) 髓源抑制性细胞(MDSCs)
抑制CTL活性
肿瘤细胞高表达Fas凋亡通路配基，诱导T细胞凋亡
Fas FasL
T细胞 肿瘤细胞
M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271. N. Sengupta et al, 2010, Pathology – Research and Practice, 206:1-8
1 肿瘤免疫学的开端
Paul Ehrlich首次提出：如果没有 1900s 免疫系统保护，肿瘤会更普遍
无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少 开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究
2 肿瘤免疫监视假说的提出
免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现
1960s-1970s
Burnet and Thomas提出假说
质疑
动物实验结果与假说不符：
免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别
切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失； 裸鼠中存在天然杀伤细胞(NK细胞)； 所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 Burnet FM, 1970, Prog. Exp. Tumor Res. 13:1–27
3 肿瘤免疫监视获得肯定
免疫缺陷：肿瘤发生率
Anti-asialo-GM1
RAG-1-/RAG-2-/SCID T/B/NK细胞 TCRα-/TCRδ-/Jα281-/pfp-/TRAIL-/IFNGR1-/IFN-γ-/-
NKT细胞
IFN-γ Pfp IL-12
TRAIL IFNGR1 GM-CSF
DC细胞激活 环境细胞因子 DC-NK相互激活 获得肿瘤抗原
肿瘤细胞残骸 肿瘤抗原复合物
Th1 细胞激活 CD8+ CTL 分化 肿瘤 特异性
Gerosa F, J. 2002, Exp. Med, 195: 327-333 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360
(3) 均衡期存在的证据
IGg对照
12 29 12
肿 瘤 面 积
CD4/CD8/IFNγ 抗体
鼠 肿 瘤 发 生 率
76
29
13
30 16 15
时间 (天)
Mark J. Smyth, Robert D. Schreiber, 2007, Nature, 450:903-908
(3) 均衡期存在的证据
肿瘤细胞遗传不稳定 免疫选择压力
均衡期
逃逸期
抗原凋变 协同刺激因子等丢失
肿瘤免疫微环境发生改变
肿瘤免疫抑制 免疫系统衰退 免疫耐受 免疫抑制
M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271. Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570
三 人体中的免疫编辑
三 人体中的免疫编辑
人与鼠作为研究对象的差异
肿瘤研究的主动性：
肿瘤来源：
致癌原诱导肿瘤 移植肿瘤
肿瘤研究的被动性：
百度文库
免疫系统作用研究：
基因敲除 免疫组分强化或削弱
长期临床数据统计
1 肿瘤内免疫反应影响患者预后
最有力证据！
肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、质量及分布与病人的存活相关 肿瘤特异性免疫细胞浸润 IFN、TNF等细胞因子存在 更高存活率 更好的预后
尚未在体内直接观测到
2 免疫均衡
(1) 免疫与变异的博弈
特异性免疫系统发挥作用
γ-干扰素、CTL、Th1
免疫选择压力
肿瘤基因组不稳定
肿瘤细胞异质性 免疫原性的差异
选择进化
低免疫原性肿瘤细胞得以存活 肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤
S. Loeser et al., 2007, J. Exp. Med. 204, 879 J. Eyles et al., 2010, J. Clin. Invest. 120, 2030
SeminarⅠ
肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战
报告人：张德蒙 导师： 马小军 研究员 刘袖洞 教授
美国 《国家癌症法》40周年 抗癌挑战巨大
18个月，23公斤 肿瘤疯长无度
免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？
主要内容
一 肿瘤免疫监视假说 二 肿瘤免疫编辑过程 三 人体中的免疫编辑
四 展望
一 肿瘤免疫监视假说
比目前病理学标准更适合用于肿瘤分期
Galon J, Costes A, et al., 2006, Science, 313:1960-1964
2 免疫功能不全与肿瘤高发有关
(1)病毒相关的肿瘤发生率
艾滋病患者
器官移植受体
先天免疫缺陷者
EB病毒：淋巴瘤、鼻咽癌 疱疹病毒：卡波西氏肉瘤 HPV：宫颈癌
肿瘤免疫反应的并发症：副肿瘤神经性疾病(PNS)
正常神经元 肿瘤细胞 肺癌、乳腺癌、卵巢癌 Hu抗原 免疫系统
引起自身免疫疾病
四 展望
1 免疫编辑理论进一步发展
(1) 免疫编辑各时期的主要作用组分
最终免疫靶点，最终效应器
(2)肿瘤抗原变化规律
驱动变异与伴随变异对抗原表达的影响 抗原类型与细胞的转变间的联系 更接近真实肿瘤发生的实验模型建立
3 肿瘤免疫监视获得肯定
免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现
1990s 肿瘤免疫监视重新被提出
免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素
γ-干扰素抗肿瘤作用 合成或功能基因缺陷
肿瘤风险
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 A. S. Dighe, R. D. Schreiber,1994, Immunity 1:447-456
(2) 均衡期的持久战
免疫编辑中时间最长的一个时期
20年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见 一生：伴随肿瘤与免疫的平衡
可成为肿瘤发展的第二个稳定终点
有肿瘤细胞存在但不会发病
临床肿瘤治愈 可能重新回到均衡期
M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.
(2)一些非病毒相关肿瘤发生率
结肠、肺、胰腺、肾、头颈、 内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌
Robert D. Schreiber, et al. 2010, Science, 331: 1565-1570
3 肿瘤病人体内自发免疫响应
肿瘤抗原的免疫响应
高水平抗体及T细胞响应：杀伤肿瘤细胞
通常发生于肿瘤不断生长患者体内
肾脏移植——恶性黑色素瘤
供体患黑色素瘤并治愈 15年复查未复发
肾脏移植 恶性黑色素瘤 组织配型
源于供体肾脏
临床治愈：回到均衡期 器官移植供体限制
Rona M. MacKie, 2003, N. Engl. J. Med, 348(6): 567-568
3 免疫逃逸
免疫逃逸两方面原因
肿瘤细胞发生改变
γ-干扰素富集 抑制血管生成 抑制肿瘤增殖 促进细胞凋亡 先天免疫加剧
Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329–360
1 免疫清除
(3) 肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活
血管生成
γ-干扰素释放
Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360
1 免疫清除
(2) 先天免疫过程的放大——正反馈调节
γ-干扰素正反馈调节 NK、γδT细胞激活
(3)免疫治疗中如何避免自身免疫病的发生
免疫治疗最艰巨的挑战 辨明不同免疫抑制机制的细胞及分子机制
(4)均衡期可以作为治疗或控制终点的可行性
明确免疫识别及生效的通路网络
2 免疫编辑理论的应用——肿瘤疫苗
肿瘤预防：针对肿瘤相关病毒
HBV、EBV、HPV
肿瘤诊断：临床可检测到肿瘤之前便可做出判断
PNS通常在肿瘤被检测到之前就会发生 抽血查肿瘤
(1) 肿瘤细胞改变
免疫系统识别障碍
抗原缺失或掩蔽 缺乏MHC I类分子
缺乏协同刺激分子 水溶抗原阻断抗体
Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570 Ferrone S, 2000, Adv. Immunol. 74:181–273
(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境
肿瘤治疗：增强免疫系统识别及杀伤肿瘤的能力 增强免疫系统识别及 杀伤肿瘤的能力 解除肿瘤免疫抑制微环境
谢谢大家！
(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境
肿瘤微环境免疫抑制
中性粒细胞 胞外基质 肿瘤间质 造血细胞 间充质细胞 胞外基质
FAP+/ α-SMA+间质细胞
基质金属蛋白酶 弹性蛋白酶
潜在转化生长 因子TGB-β
趋化因子 SDF-1/CXCL12
免疫抑制
吸引调节T细胞 干扰效应T细胞定向运动
Hans Schreiber and Donald A. Rowley, 2010, Science , 330:761-762 N. Sengupta et al, 2010, Pathology – Research and Practice, 206:1-8
免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？ 免疫缺陷鼠 成瘤鼠比率
识别并摧毁变异细胞 免疫正常鼠 免疫系统 免疫监视 双重作用 免疫重塑 长期免疫选择压力及炎
性微环境促进肿瘤发展
2002 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑
免疫编辑 三阶段
清除期、均衡期、逃逸期
致癌原诱导后时间 Dunn GP, 2002, Nat. Immunol, 11:991-998
Anti-NK1.1
Anti-Thy1
STAT1-/-
IL-12p40-/-
免疫细胞缺陷 免疫增强：肿瘤发生率
免疫分子缺陷
注射细胞因子、免疫细胞激因子: IL-12、α-GalCer
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360
4. 免疫监视理论的局限性
二 肿瘤免疫编辑过程
1 免疫清除
2 免疫均衡 3 免疫逃逸
1 免疫清除
免疫监视理论的完善 先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤
(1) 先天免疫系统的激活
DAMPs释放 HMGB1 透明质酸 先天免疫响应 NK、Mac、 γδT细胞聚集 免疫识别 NKG2D受体 组织浸润
1 免疫清除
(4) 肿瘤细胞的彻底清除
淋巴细胞归巢
γ-干扰素
Th1
γ-干扰素
CTL
清除肿瘤细胞
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329–360
1 免疫清除
先天免疫与获得性免疫系统共同作用
长期过程，可能不断重复 可成为肿瘤发展的终点
肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束
产生免疫抑制因子
VEGF、TGF-β、 galectin 、IDO
募集免疫调节细胞
调节T细胞(Treg) 髓源抑制性细胞(MDSCs)
抑制CTL活性
肿瘤细胞高表达Fas凋亡通路配基，诱导T细胞凋亡
Fas FasL
T细胞 肿瘤细胞
M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271. N. Sengupta et al, 2010, Pathology – Research and Practice, 206:1-8
1 肿瘤免疫学的开端
Paul Ehrlich首次提出：如果没有 1900s 免疫系统保护，肿瘤会更普遍
无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少 开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究
2 肿瘤免疫监视假说的提出
免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现
1960s-1970s
Burnet and Thomas提出假说
质疑
动物实验结果与假说不符：
免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别
切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失； 裸鼠中存在天然杀伤细胞(NK细胞)； 所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 Burnet FM, 1970, Prog. Exp. Tumor Res. 13:1–27
3 肿瘤免疫监视获得肯定
免疫缺陷：肿瘤发生率
Anti-asialo-GM1
RAG-1-/RAG-2-/SCID T/B/NK细胞 TCRα-/TCRδ-/Jα281-/pfp-/TRAIL-/IFNGR1-/IFN-γ-/-
NKT细胞
IFN-γ Pfp IL-12
TRAIL IFNGR1 GM-CSF
DC细胞激活 环境细胞因子 DC-NK相互激活 获得肿瘤抗原
肿瘤细胞残骸 肿瘤抗原复合物
Th1 细胞激活 CD8+ CTL 分化 肿瘤 特异性
Gerosa F, J. 2002, Exp. Med, 195: 327-333 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360
(3) 均衡期存在的证据
IGg对照
12 29 12
肿 瘤 面 积
CD4/CD8/IFNγ 抗体
鼠 肿 瘤 发 生 率
76
29
13
30 16 15
时间 (天)
Mark J. Smyth, Robert D. Schreiber, 2007, Nature, 450:903-908
(3) 均衡期存在的证据
肿瘤细胞遗传不稳定 免疫选择压力
均衡期
逃逸期
抗原凋变 协同刺激因子等丢失
肿瘤免疫微环境发生改变
肿瘤免疫抑制 免疫系统衰退 免疫耐受 免疫抑制
M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271. Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570
三 人体中的免疫编辑
三 人体中的免疫编辑
人与鼠作为研究对象的差异
肿瘤研究的主动性：
肿瘤来源：
致癌原诱导肿瘤 移植肿瘤
肿瘤研究的被动性：
百度文库
免疫系统作用研究：
基因敲除 免疫组分强化或削弱
长期临床数据统计
1 肿瘤内免疫反应影响患者预后
最有力证据！
肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、质量及分布与病人的存活相关 肿瘤特异性免疫细胞浸润 IFN、TNF等细胞因子存在 更高存活率 更好的预后
尚未在体内直接观测到
2 免疫均衡
(1) 免疫与变异的博弈
特异性免疫系统发挥作用
γ-干扰素、CTL、Th1
免疫选择压力
肿瘤基因组不稳定
肿瘤细胞异质性 免疫原性的差异
选择进化
低免疫原性肿瘤细胞得以存活 肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤
S. Loeser et al., 2007, J. Exp. Med. 204, 879 J. Eyles et al., 2010, J. Clin. Invest. 120, 2030
SeminarⅠ
肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战
报告人：张德蒙 导师： 马小军 研究员 刘袖洞 教授
美国 《国家癌症法》40周年 抗癌挑战巨大
18个月，23公斤 肿瘤疯长无度
免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？
主要内容
一 肿瘤免疫监视假说 二 肿瘤免疫编辑过程 三 人体中的免疫编辑
四 展望
一 肿瘤免疫监视假说
比目前病理学标准更适合用于肿瘤分期
Galon J, Costes A, et al., 2006, Science, 313:1960-1964
2 免疫功能不全与肿瘤高发有关
(1)病毒相关的肿瘤发生率
艾滋病患者
器官移植受体
先天免疫缺陷者
EB病毒：淋巴瘤、鼻咽癌 疱疹病毒：卡波西氏肉瘤 HPV：宫颈癌
肿瘤免疫反应的并发症：副肿瘤神经性疾病(PNS)
正常神经元 肿瘤细胞 肺癌、乳腺癌、卵巢癌 Hu抗原 免疫系统
引起自身免疫疾病
四 展望
1 免疫编辑理论进一步发展
(1) 免疫编辑各时期的主要作用组分
最终免疫靶点，最终效应器
(2)肿瘤抗原变化规律
驱动变异与伴随变异对抗原表达的影响 抗原类型与细胞的转变间的联系 更接近真实肿瘤发生的实验模型建立
3 肿瘤免疫监视获得肯定
免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现
1990s 肿瘤免疫监视重新被提出
免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素
γ-干扰素抗肿瘤作用 合成或功能基因缺陷
肿瘤风险
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360 A. S. Dighe, R. D. Schreiber,1994, Immunity 1:447-456
(2) 均衡期的持久战
免疫编辑中时间最长的一个时期
20年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见 一生：伴随肿瘤与免疫的平衡
可成为肿瘤发展的第二个稳定终点
有肿瘤细胞存在但不会发病
临床肿瘤治愈 可能重新回到均衡期
M. J. Smyth, 2011, Annu. Rev. Immunol, 29:235-271.
(2)一些非病毒相关肿瘤发生率
结肠、肺、胰腺、肾、头颈、 内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌
Robert D. Schreiber, et al. 2010, Science, 331: 1565-1570
3 肿瘤病人体内自发免疫响应
肿瘤抗原的免疫响应
高水平抗体及T细胞响应：杀伤肿瘤细胞
通常发生于肿瘤不断生长患者体内
肾脏移植——恶性黑色素瘤
供体患黑色素瘤并治愈 15年复查未复发
肾脏移植 恶性黑色素瘤 组织配型
源于供体肾脏
临床治愈：回到均衡期 器官移植供体限制
Rona M. MacKie, 2003, N. Engl. J. Med, 348(6): 567-568
3 免疫逃逸
免疫逃逸两方面原因
肿瘤细胞发生改变
γ-干扰素富集 抑制血管生成 抑制肿瘤增殖 促进细胞凋亡 先天免疫加剧
Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:329–360
1 免疫清除
(3) 肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活
血管生成
γ-干扰素释放
Douglas Hanahan, 2011, Cell, 114:646-674 Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360
1 免疫清除
(2) 先天免疫过程的放大——正反馈调节
γ-干扰素正反馈调节 NK、γδT细胞激活
(3)免疫治疗中如何避免自身免疫病的发生
免疫治疗最艰巨的挑战 辨明不同免疫抑制机制的细胞及分子机制
(4)均衡期可以作为治疗或控制终点的可行性
明确免疫识别及生效的通路网络
2 免疫编辑理论的应用——肿瘤疫苗
肿瘤预防：针对肿瘤相关病毒
HBV、EBV、HPV
肿瘤诊断：临床可检测到肿瘤之前便可做出判断
PNS通常在肿瘤被检测到之前就会发生 抽血查肿瘤
(1) 肿瘤细胞改变
免疫系统识别障碍
抗原缺失或掩蔽 缺乏MHC I类分子
缺乏协同刺激分子 水溶抗原阻断抗体
Robert D. Schreiber, 2011, Science, 331:1565-1570 Ferrone S, 2000, Adv. Immunol. 74:181–273
(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境
肿瘤治疗：增强免疫系统识别及杀伤肿瘤的能力 增强免疫系统识别及 杀伤肿瘤的能力 解除肿瘤免疫抑制微环境
谢谢大家！
(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境
肿瘤微环境免疫抑制
中性粒细胞 胞外基质 肿瘤间质 造血细胞 间充质细胞 胞外基质
FAP+/ α-SMA+间质细胞
基质金属蛋白酶 弹性蛋白酶
潜在转化生长 因子TGB-β
趋化因子 SDF-1/CXCL12
免疫抑制
吸引调节T细胞 干扰效应T细胞定向运动
Hans Schreiber and Donald A. Rowley, 2010, Science , 330:761-762 N. Sengupta et al, 2010, Pathology – Research and Practice, 206:1-8
免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？ 免疫缺陷鼠 成瘤鼠比率
识别并摧毁变异细胞 免疫正常鼠 免疫系统 免疫监视 双重作用 免疫重塑 长期免疫选择压力及炎
性微环境促进肿瘤发展
2002 Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑
免疫编辑 三阶段
清除期、均衡期、逃逸期
致癌原诱导后时间 Dunn GP, 2002, Nat. Immunol, 11:991-998
Anti-NK1.1
Anti-Thy1
STAT1-/-
IL-12p40-/-
免疫细胞缺陷 免疫增强：肿瘤发生率
免疫分子缺陷
注射细胞因子、免疫细胞激因子: IL-12、α-GalCer
Lloyd J. Old, 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:329–360
4. 免疫监视理论的局限性