新药的质量研究和质量标准

新药的质量研究和质量标准

更新时间：2006-12-1 [关键词]：新药,质量研究,质量标准健康网讯：

质量研究与质量标准的建立是新药研究的主要内容之一。质量标准是否科学、合理、可行，直接关系到药品质量的可控性、安全性和有效性。研发新药需对其质量进行系统、深入的研究，制订出合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药品的质量，保证药品的安全有效。

1 质量研究内容的确定

1.1 一般原则

药品质量研究是质量标准制订的基础，其内容应尽可能全面，既要考虑一般性的要求，又要有针对性。确定质量研究内容时应针对所研制产品的特性（原料药或制剂）、采用的制备工艺、稳定性研究结果以及临床使用方法，同时还应考虑生产规模的变化对产品质量的影响，使质量研究的内容能充分反映产品的特性及质量变化的情况。

1.2质量研究的内容

一般需采用试制的多批（至少3批）样品进行，其工艺及质量应稳定。

1.2.1原料药应在确证化学结构或组分的基础上进行。研发者可在参考原料药一般研究项目的基础上，根据所研制药品的特性，确定最终的研究内容。一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。

性状包括外观、色泽、臭、味、溶解度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数以及相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度（对液体原料药）、碘值、酸值、皂化值、羟值等（对脂肪与脂肪油类原料药）。

原料药的鉴别要求专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便。常用的方法有化学反应法（显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等）、色谱法（气相色谱、高效液相色谱和薄层色谱）和光谱法（红外吸收光谱和紫外吸收光谱）。

检查项目通常考虑安全性、有效性和纯度要求3个方面。药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，还有结合实际情况确定的能真实反映药品质量的研究内容。主要有一般性杂质（包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等）、有关物质（包括在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合物、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等）、残留溶剂、晶型（对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究，确定有效晶型，对无效晶型进行控制）、粒度（用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查粒度分布，并规定其限度）、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、干燥失重或／和水分、异构体（包括几何异构体和光学异构体）及其他（根据所研究产品的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生的变化，有针对性地确定的检查项目）。

原料药的含量（效价）测定是评价药品质量的主要指标之一，也是质量研究的重要内容。

1.2.2制剂通常应根据不同剂型的质量要求，结合其处方工艺研究进行。研发者可在参考一般研究项目的基础上，根据所研究药品的特性及剂型的特点，确定最终的研究内容。与原料药相似，制剂的研究项目一般亦包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。

性状是考察样品的外形和颜色，应客观、规范地描述，另外还应考察贮藏过程中性状是否有变化。

鉴别要求灵敏度较高，专属性较强，操作简便，辅料不干扰。

需进行的检查项目除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性研究结果，确定其他的检查项目。如口服片剂、胶囊剂除按制剂通则检查外，一般还应进行溶出度、有关物质等检查；缓释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂等应进行释放度检查；小剂量（主药含量低）制剂应进行含量均匀度检查；注射剂与口服溶液剂应进行pH值、颜色（或溶液的颜色）、有关物质检查；注射用粉剂或冻干品还要检查干燥失重或水分，大输液要检查重金属等。制剂工艺中若使用了有毒的有机溶剂，应进行溶剂残留的检查。

通常应采用具专属性和准确性的方法对药物制剂的含量（效价）进行研究。

2方法研究

包括方法的选择和验证。

通常要根据研究项目及试验目的选择有效的试验方法。一般要有方法选择的依据，包括文献、理论及试验的依据。鉴别项应重点考察方法的专属性，检查项重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性。有关物质和含量测定通常要采用2种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择。

常规项目试验通常要参照现行版中国药典附录收载的方法，还应考虑所研制药品的特殊情况，注意药典方法是否适用于所研制的产品，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等。必要时可对方法的操作步骤等做适当的修订，以适应所研制产品的需要，但修订方法要有相应的试验或文献的依据。若采用与药典不同的方法，则应做详细的方法学研究，并通过相应的方法验证试验证实方法的可行性。

针对所研制药品的试验方法，如鉴别、有关物质检查、溶剂残留检查、定量测定（溶出度、释放度和含量测定）等，均应在详尽的方法研究基础上确定适宜的试验方法。方法验证的具体内容可参照现行版中国药典。

3质量标准项目及限度的确定

质量标准的项目及限度应在充分的质量研究基础上，根据不同药品的特性制订，以达到控制产品质量的目的。

质量标准中项目的设置既要有通用性，又要有针对性，能灵敏地反映产品质量的变化情况，既不要求多求全，也不要随意删减。

原料药质量标准中的项目主要包括：药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名）、化学结构式、分子式、相对分子质量、化学名、含量限度、性状、理化性质、鉴别、检查（纯度检查及与产品质量相关的检查项等）、含量（效价）测定、类别、贮藏、制剂、有效期等项内容。其中检查项主要包括：酸碱度、溶液的澄清度与颜色、一般性杂质（氯化物、硫酸盐、重金属、炽灼残渣、砷盐等）、有关物质、溶剂残留、干燥失重或水分等。其他项目可根据具体产品的质量控制特点设置。

制剂质量标准中的项目主要包括：药品名称（通用名、汉语拼音名、英文名），含量限度、性状、鉴别、检查（与制剂生产工艺有关的及与剂型相关的质量检查项等）、含量（效价）测定、类别、规格、贮藏、有效期等项内容。其中口服固体制剂的检查项主要有溶出度或释放度等；注射剂的检查项主要有pH值（注射用粉剂或冻干品检查酸碱度）、澄清度与颜色（注射用粉剂或冻干品检查溶液的澄清度与颜色）、有关物质、重金属（大输液）、干燥失重或水分（注射用粉剂或冻干品）、无菌、细菌内毒素或热原等。其他项目可根据具体制剂的生产工艺及其质量控制特点设置。例如脂质体药物，应根据剂型特点，设置载药量、包封率、泄漏率等检查项。

质量标准中需要确定限度的项目主要包括：主药的含量和与含量相关的项目（如旋光度或比旋度、熔点等），纯度检查项（溶剂残留、一般性杂质和有关物质等）和有关产品品质的检查项等（酸碱度或pH值、澄清度与颜色、溶出度、释放度等）。

质量标准中限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情况，兼顾流通和使用过程的影响。研发者必须要注意其进行安全性、有效性研究的样品与工业化生产产品质量的一致性，即实际生产产品的质量不能低于进行安全性和有效性试验样品的质量，否则要重新进行安全性和有效性的验证。

现行版中国药典对一些常规检查项的限度已经做了限定。如一般性杂质（氯化物、硫酸盐、重金属、炽灼残渣、砷盐等）、溶出度、释放度等。对有关产品品质的项目，其限度应尽量体现工艺的稳定性，并考虑测定方法的误差。对有关物质，则要有限度确定的试验或文献的依据；还应考虑给药途径、给药剂量和临床应用情况等。对化学结构不清楚或尚未完全弄清楚的杂质，在没有适宜的理化方法时，可采用药典附录规定的一些方法对其进行间接控制，如异常毒性、细菌内毒素或热原、升压物质、降压物质和无菌检查等；限度按照药典的规定及临床用药情况确定。

4质量标准的制订

根据已确定的质量标准的项目和限度，参照现行版中国药典的规范用语及格式，制订出合理、可行的质量标准。所用的方法应符合“准确、灵敏、简便、快速”的原则。质量标准中各项目应有相应的起草说明。

5质量标准的修订和完善

随着药品研发的进程、分析技术的发展、多批产品实测数据的积累以及生产工艺的放大和成熟，质量标准应进行适当的调整和修订。质量标准的修订完善过程通常要伴随着产品研发和生产的始终。其目的一方面使质量标准能更客观、全面及灵敏地反映产品质量的变化情况，并随着生产工艺的稳定和成熟，以及产品质量的提高，严格质量标准；另一方面是通过实践验证方法的可行性和稳定性，并随着新技术的发展，不断地改进或优化方法，使项目设置更合理，方法更成熟、更稳定，操作更简便、快捷。

（中国新药杂志第15卷第20期霍秀敏张玉琥蒋煜）