细胞膜与肿瘤的关系

题目: 细胞膜与肿瘤的关系院系：

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细胞膜与肿瘤的关系

摘要：肿瘤细胞具有无限生长和转移的特点.这表明它在细胞的辨认,细胞的接触抑制和细胞的粘着力等方面发生了故障.而细胞的这些性质都是直接和细胞膜的流动性有关系的。因此,近年来对肿瘤细胞膜流动性的研究十分引人注目L‘一3,.研究的方法从原来经典的显微镜观察发展到了现代生物物理技术.如差示扫描量热法,X一射线衍射法.荧光偏振法.电子自旋共振和核磁共振法及光致漂白法.研究的对象也从最初的转化细胞膜发展到动物和人的肿瘤细胞膜.这些研究揭示了肿瘤细胞膜的结构、功能和动力学性质,对于搞清癌变机理、为肿瘤的诊断和治疗提供了有价值的信息.本文主要总结一下细胞膜与肿瘤的关系。

关键词：细胞膜识别肿瘤流动性

一、水通道蛋白与肿瘤的关系

水通道蛋白（aquaporins,AQPs）是一族广泛存在于原核和真核生物细胞膜、高效选择性转运水分子的特异通道。肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去其生长的正常调控,导致克隆性增生而形成新生物的过程。肿瘤所依赖的各种代谢都需要水分子的参与,而水通道蛋白可以快速特异的转运水分子。

1 、水通道蛋白在人体中正常表达

到目前为止．总共有13种AQPs表达于人体的各种组织器官根据转运物质的不同，它们可分为两个亚家族：一类的主要功能是转运水分子。另一类主要功能是转运甘油和其它小分子，它包括AQP3、AQP7、AQP9、AQP10和AQP12。它参与肾脏对水的重吸收，腺体的分泌、小肠脂肪吸收．参与血脑屏障、脑脊液形成．参与应急反应，组织损伤、感染及肿瘤形成过程等。2、水通道蛋白在肿瘤中表达异常

AQP1高表达于胶质瘤、小脑囊性成血管细胞瘤、前列腺癌、结肠癌及卵巢交界性和恶性肿瘤而低表达于脉络膜癌：AQP5高表达于卵巢交界性及恶性肿瘤而低表达于卵巢良性肿瘤。研究发现AQP1高表达于脑膜瘤浸润的前缘和硬脑膜附着处。Longatti等研究小脑囊性成血管细胞瘤高表达AQP1．且囊肿体积大小与AQP1表达正相关．此时如果患者脑部肿瘤中出现微囊．医生就建议其行外科手术治疗Longatti等证实脉络膜癌中AQP1低表达这些研究均提示AQP1在脑部肿瘤中表达出现异常．且在肿瘤的侵袭过程中可能起重要作用。

3、水通道蛋白可能促进肿瘤血管的增生和肿瘤细胞迁移

众所周知．新生血管对肿瘤的生长非常重要：其一．新生血管可以提供营养和氧气：其二，新生血管内皮细胞可以分泌许多种多肽生长因子．促进

肿瘤生长。研究发现AQP1表达于肿瘤新生血管并且AQP1可促进肿瘤血管生成

4、水通道蛋白参与细胞凋亡，可能促进肿瘤增殖

细胞凋亡是在各种生理或病理因素的作用下．由基因控制的细胞自主有序的死亡，是机体为适应生存环境而主动自杀的过程。AQP8和AQP9表达于正常肝脏．AQP8主要定位于细胞内．而AQP9主要定位于细胞膜，肝癌细胞上AQP8和AQP9表达下降．并且这些细胞对渗透压反应和对凋亡刺激的反应性下降。肝癌细胞对凋亡刺激的反应减少，则肿瘤细胞死亡数量少，就意味着肿瘤生长分数与丢失分数之比增加，肿瘤可以不断长大。

二、细胞膜表面糖链与肿瘤之间的关系

连接在天冬酰胺上的N-糖链，连接在丝氨酸和苏氨酸上的0-糖链，连接在丝氨酸上的糖胺聚糖，连接在脂类物质上的糖脂等糖基化修饰在真核细胞表面普遍存在，并调节了细胞的各种功能，它们不仅参与生命活动中正常的生理生化活动，而且于疾病的发生发展密不可分。肿瘤细胞表面糖基异常化，如糖链在表达水平上的差异以及特殊糖链结构的出现，均与肿瘤细胞的侵袭和转移有密切关系。

1、肿瘤细胞的糖基化改变

核细胞表面普遍存在着的糖基化修饰，主要包括连接在天冬酰胺上的N 一糖链，连接在丝氨酸和苏氨酸上的0-糖链，连接在丝氨酸上的糖胺聚糖(GAGs)，连在脂类物质上的糖脂。细胞识别过程包括粘着、接触抑制和归巢行为，免疫保护，代谢调控，受精机制，形态发生、发育、癌变、衰老、器官移植等众多生理病理过程都与糖蛋白的糖链有关。肿瘤细胞的糖基化改变是件很普遍的事。N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V（GnT-V）表达增强活性增强，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，并使得原来非肿瘤性的细胞产生肿瘤的行为。

2、各种糖基化结构的表达与肿瘤转移

N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V(GnT．V)和N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III(GnT．III)位于高尔基体内，参与糖蛋白中N-糖链的合成，GnT—III催化合成N-糖链核心五糖上的平分型N一乙酰氨基葡萄糖(B1，4-GlcNAc)；

GnT-V合成131，6分支(Glc-NAc131，6ManCl 16Man131)，植物凝集素PHA-L 可以特异地识别131，6分支结构。免疫组化实验表明，人乳腺癌、结肠癌、食道癌和恶性黑素瘤组织中高表达131，6分支。通过转染的方法使小鼠乳腺癌细胞高表达GnT-V可明显提高其转移能力，而GnT．III高表达能够抑制肿瘤细胞的转移。GnT-III通过与GnTV竞争同一底物能够抑制GnT-V的活性，减少131，6-GlcNAc的表达从而降低肿瘤的转移能力。

唾液酸化的Tn抗原(STn)是一种肿瘤相关糖类抗原，其结构是唾液酸以c(2，6连接至GalNAca-O-Ser／Thr上，主要是由唾液酸转移酶ST6GalNAc I 催化合成，用编码ST6GalNAc IcDNA的表达质粒转染乳腺癌细胞MDA-MB．23 1和T47·D细胞使细胞表面表达STn抗原，STn抗原的表达能够同核心-1(core．1)[31，3．半乳糖转移酶竞争，终止糖链的延长，缩短O-连接的糖链，从而改变糖蛋白的糖链修饰，这种变化可表现在重要的癌抗原MUC I

上，表达STn抗原后延长细胞的伸展，使细胞对接触抑制的敏感度降低，迁移能力增强。

神经节苷脂(ganglioside)是一类存在于细胞膜的酸(glycosphingolipid)，在内质网和高尔基体经过各种糖基转移酶的作用合成，在其寡糖链结构中至少含有一个唾液酸，疏水的神经酰胺长链结构锚在细胞膜中，亲水的糖链部分则伸向细胞外。肿瘤相关神经节苷脂能够促进肿瘤的侵袭和转移。

三、整联蛋白与肿瘤的关系

整联蛋白隶属于细胞粘附受体大家族成员，是极其重要的受体蛋白，它介导细胞与胞

外基质(ex—traeellular matrix，ECM)以及细胞与细胞之间的相互作用，是细胞与ECM相结合并发生应答的主要途径。

整联蛋白可刺激抗细胞凋亡机制，使肿瘤细胞延迟死亡或促进肿瘤细胞生长。当整联蛋白与生长因子受体协同作用时可诱导细胞增殖。其机制是：激活细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cak)的转录，下调Cdk抑制剂；激活Bc1．2基因的转录而增加了MAPK、JNK、PI．3激酶及PKB／Akt的抑制凋亡活性。另外一个作用机制是，在肿瘤发生过程中ECM的参与受到抑制，肿瘤细胞接触不到能杀伤它本身的ECM。因此，整联蛋白表达状况与恶性肿瘤的转归密切相关。

研究证明，整联蛋白a3 l下调表皮钙粘着蛋白(E．cadherin)介导的粘附作用，造成细胞与细胞粘附作用及连接传递功能的丧失，因而增强了恶性肿瘤细胞的侵袭力。包绕肿瘤细胞周围的ECM分子往往被一种ECM一降解蛋白酶(基质金属蛋白酶)所降解，并通过Ras信号级联增强了侵袭力。正因整联蛋白参与ECM一降解过程，刺激分泌ECM．降解蛋白酶，才使肿瘤细胞发生离散，加速和提高了细胞的转移和侵袭力。

四、组织因子与肿瘤的关系

组织因子(TF)是凝血因子1Ⅱ／Ⅶa的细胞膜受体，在肿瘤组织中可广泛表达于肿瘤细胞和血管内皮细胞、间质巨噬细胞、成纤维细胞；TF是一种多功能生物分子，其胞外区主要与凝血功能有关而胞内区与细咆内信号传导有关，两者均参与肿瘤血管生成、浸润和转移。

正常组织中，TF常表达在组织巨噬细胞．成纤维细胞，血管外膜、部分上皮细胞，而血管内皮细胞无TF表达，在肿瘤组织中TF常异常表达在肿瘤细胞及肿瘤新生血管内皮细胞。在观察乳癌进展过程中间质细胞表达TF的研究中发现正常乳腺向缦润性乳癌演变过程中，良、恶性上皮细胞均表达TF，与肿瘤进展无明显相关性；正常问质细胞无TF表达，在导管原位癌(DCIS)，尤其是粉刺型DCIS则有大量表达TF 的巨噬细胞；而在缦润性乳腺癌中则出现丰富的表达TF的成肌纤维细胞，围绕在癌细胞周围表达TF的巨噬细胞和成肌纤维细胞与细胞外基质改变常同时出现，与癌细胞的侵袭和转移密切相关。1、 TF促进肿瘤血管生成。

恶性肿瘤诱导血管生成是其恶性特征之一．也是肿瘤生长和转移的先决条件。大量证据表明TF参与了肿瘤血管生成：TF在胚胎早期血管形成过程中起关键作用，人类重组组织因子通道抑制剂(hrTFPI)在体外能诱导HUVE 的