肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用
乳腺癌与巨噬细胞
乳腺癌与巨噬细胞乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率一直居高不下。
尽管现有的治疗手段如手术、放疗和化疗已经取得了一定的效果,但许多患者在治疗后仍会出现复发和转移的现象。
因此,深入探讨乳腺癌的发生、发展和转移机制,寻找新的治疗靶点一直是肿瘤学研究的重点。
巨噬细胞是一种重要的免疫细胞,它在肿瘤微环境中起着关键的作用。
巨噬细胞既可以抑制肿瘤的生长,也可以促进肿瘤的转移。
然而,其在乳腺癌发生发展中的作用仍未完全清楚。
近年来,研究发现巨噬细胞在乳腺癌的进展中扮演了重要的角色。
巨噬细胞可以促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭,这主要通过调节肿瘤微环境中的信号通路和细胞因子实现。
例如,巨噬细胞可以分泌促炎性细胞因子如IL-6、IL-8等,这些细胞因子可以进一步激活乳腺癌细胞的信号通路,促进肿瘤细胞的生长和转移。
巨噬细胞还可以通过调节肿瘤免疫应答来影响乳腺癌的发展。
在肿瘤微环境中,巨噬细胞可以识别和吞噬肿瘤细胞,从而限制肿瘤的生长。
然而,在一些情况下,巨噬细胞可能无法有效地清除肿瘤细胞,这可能会导致肿瘤的持续发展和转移。
因此,针对巨噬细胞在乳腺癌中的作用进行深入研究,可能会为乳腺癌的治疗提供新的策略。
例如,通过调节巨噬细胞的活性和功能,可以改变肿瘤微环境中的信号通路和细胞因子的分泌,从而抑制肿瘤的生长和转移。
还可以通过免疫治疗手段激活巨噬细胞的抗肿瘤活性,提高肿瘤细胞的识别和清除效率。
巨噬细胞在乳腺癌的发生发展和转移过程中起着重要的作用。
通过进一步探讨巨噬细胞与乳腺癌细胞的相互作用机制,我们可以为乳腺癌的治疗提供新的思路和方法。
肿瘤相关巨噬细胞研究进展巨噬细胞是一种重要的免疫细胞,在生物体内发挥着多种作用。
近年来,肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)在肿瘤发生、发展和转移过程中的作用日益受到重视。
本文将就肿瘤相关巨噬细胞的研究进展进行综述。
一、肿瘤相关巨噬细胞的分类和功能巨噬细胞在肿瘤组织中主要分为两种类型:M1型和M2型。
肿瘤相关成纤维细胞 巨噬细胞极化
肿瘤相关成纤维细胞巨噬细胞极化随着医学研究的不断深入,人们对肿瘤的认识也越来越深刻。
作为一种复杂的疾病,肿瘤的发生和发展涉及到许多细胞和因素的相互作用。
其中,成纤维细胞和巨噬细胞的极化现象备受关注,因为它们在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。
本文将探讨肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞极化的相关机制和意义。
一、成纤维细胞1. 肿瘤相关成纤维细胞的概念成纤维细胞是一种具有分泌纤维蛋白、胶原蛋白和其他细胞外基质分子能力的细胞,广泛存在于各种组织中。
在肿瘤的微环境中,成纤维细胞不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭,还能够调节免疫应答和药物抵抗。
2. 肿瘤相关成纤维细胞的来源和识别肿瘤相关成纤维细胞通常来自于局部组织中的活化或转化的成纤维细胞、间质细胞和骨髓间充质干细胞。
它们被识别为CD90、α平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I等标志物阳性细胞,和具有趋化性和趋化因子的等特殊功能。
3. 肿瘤相关成纤维细胞的功能和机制肿瘤相关成纤维细胞通过分泌细胞因子、细胞外基质分子和表观遗传学调控等多种途径影响肿瘤细胞和肿瘤免疫应答。
它们在肿瘤的发生、发展和治疗过程中起到了重要的调节作用。
二、巨噬细胞1. 肿瘤相关巨噬细胞的概念巨噬细胞是一种重要的免疫细胞,在肿瘤微环境中扮演着重要的双重作用。
与成纤维细胞相比,巨噬细胞的极化现象对肿瘤的病理生理过程有着更加显著的影响。
2. 肿瘤相关巨噬细胞的来源和识别肿瘤相关巨噬细胞可以来自于局部组织中的巨噬细胞前体细胞、外周血单核细胞、骨髓细胞和肿瘤细胞本身。
它们通常被识别为CD68、CD163和CD206等标志物阳性细胞,以及具有吞噬、分泌和抗原呈递等特殊功能。
3. 肿瘤相关巨噬细胞的功能和机制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中可以通过不同的极化状态(M1型和M2型)对肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫应答产生显著的影响。
它们参与了肿瘤的发生、发展和治疗,并成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。
三、成纤维细胞和巨噬细胞的相互作用1. 成纤维细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞之间存在着复杂的相互作用。
文档:肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞研究进展免疫细胞浸润是肿瘤恶化的标志之一,在所有免疫细胞中,肿瘤相关巨噬细胞是免疫系统和肿瘤的相互作用过程中最关键的调控中心。
肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种白细胞,在大多数人类肿瘤中,肿瘤相关巨噬细胞的浸润和肿瘤相关巨噬细胞相关基因的上调表达严重影响肿瘤的预后和治疗效果, 。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。
1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能:有研究表明,巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后,肿瘤DNA被并入巨噬细胞的细胞核中,这些巨噬细胞会受到肿瘤DNA的影响,并转变成具有致瘤能力的类似于肿瘤干细胞特性的细胞,但在这类细胞的表面,仍含有巨噬细胞标记。
研究人员把这类受到肿瘤DNA 影响而获得类似肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞,称之为Tumacrophage。
肿瘤相关巨噬细胞可以大量分泌促血管新生因子,如血管内皮生长因子VEGF,后者促进肿瘤的血管生成和血源性细胞转移过程,从而可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长。
此外,肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促肿瘤的效果。
如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFb、PGE2等,其中IL-10通过抑制化疗引起的抗肿瘤免疫,显著抑制了该抗肿瘤治疗的效果。
在前列腺癌中,较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润预测总体生存率较差,但无生化复发或无复发生存;相反,巨噬细胞清道夫受体1的水平升高与无复发生存率更高有关。
2. 肿瘤相关巨噬细胞功能的调控:大多数情况下,肿瘤相关巨噬细胞主要来自于血液中的单核细胞,通过CCL2趋化因子被招募到肿瘤部位。
最近的报道证明,肿瘤巨噬细胞的主要来源是CCR2+单核细胞,占据了肿瘤内40%的CD45+细胞。
在到达肿瘤病灶的过程中,单核细胞发生一系列变化到达不同组织的肿瘤后,形成的肿瘤相关巨噬细胞类群在表型和功能上也各不相同,调控这一过程的信号主要来自于肿瘤和组织两部分。
巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用
巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用巨噬细胞是一类重要的免疫细胞,主要起到吞噬、杀伤细菌、病毒等异物或变异细胞以维护人体免疫系统的作用。
除此之外,巨噬细胞还具有调节炎症、创伤修复等多种功能。
目前在疾病治疗中,巨噬细胞应用越来越广泛,下面我们来了解一下巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用。
一、巨噬细胞在治疗肿瘤中的作用与应用巨噬细胞是人体免疫系统中的重要成员,对肿瘤细胞也起到了重要的作用。
研究发现,在肿瘤早期阶段,巨噬细胞会吞噬并消灭大部分肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。
而在肿瘤晚期阶段,肿瘤细胞会通过不同途径(如细胞间介质、新生血管转化等)来抑制巨噬细胞对其的作用,从而形成免疫逃逸。
针对这种情况,目前科学家们正在进行巨噬细胞活化疗法的研究。
该疗法主要利用激活巨噬细胞的能力,使其重新发挥对肿瘤细胞的作用。
具体而言,利用某些化合物或药物刺激巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子、干扰素等,来抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移。
有研究也发现,在导入充足的巨噬细胞后,也能有效地增强免疫系统对肿瘤的识别和消除,达到治疗肿瘤的目的。
二、巨噬细胞在治疗炎症性疾病中的作用与应用除了在肿瘤治疗中的应用,巨噬细胞在炎症性疾病治疗中也有非常重要的作用。
临床上常见的炎症性疾病包括淋巴瘤、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等。
在这些疾病中,巨噬细胞被认为是炎症反应的主要调节细胞。
它主要通过释放一些炎症反应体,如白介素1和肿瘤坏死因子等,来调节细胞的免疫反应,从而抗击病原体和炎症因素。
有研究还发现,针对一些病变区域严重的炎症性疾病,如关节炎,可以直接注射巨噬细胞。
这样可以使免疫系统在受伤部位更快地反应,从而迅速抑制病变区域的炎症反应。
通过这种方法,可以缓解炎症性疾病对身体的影响,使患者恢复健康。
三、巨噬细胞在创面修复和再生治疗中的作用与应用除了上述两个方面,巨噬细胞在创面修复和再生治疗中也有着非常重要的作用。
当身体遭受外部损伤或创伤时,巨噬细胞会在创面处聚集,发挥起调节、修复作用。
小鼠 肿瘤相关巨噬细胞提取
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巨噬细胞在胶质母细胞瘤中作用的研究进展
巨噬细胞在胶质母细胞瘤中作用的研究进展胶质母细胞瘤是一种常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤,其发生和发展涉及到多种细胞类型和分子信号通路的调控。
其中,巨噬细胞作为免疫系统中的重要成分,在胶质母细胞瘤中发挥重要的作用。
本文将探讨巨噬细胞在胶质母细胞瘤中的作用以及相关的研究进展。
巨噬细胞是一类具有高度吞噬活性的免疫细胞,能够吞噬并清除组织中的病原体、细胞碎片和异常细胞。
巨噬细胞在肿瘤发生和发展过程中具有双重作用。
一方面,巨噬细胞可以通过吞噬和杀伤癌细胞来起到抗肿瘤作用,另一方面,巨噬细胞还可以通过分泌多种细胞因子和生长因子来促进肿瘤的生长和扩散。
在胶质母细胞瘤中,巨噬细胞被广泛地存在于肿瘤组织中。
一些研究显示,肿瘤组织中的巨噬细胞数量与肿瘤的分化程度、临床分期和预后密切相关。
高密度的巨噬细胞浸润与较好的预后相关,而低密度的巨噬细胞浸润则与较差的预后相关。
这提示巨噬细胞在胶质母细胞瘤中可以发挥抗肿瘤作用。
研究还发现,巨噬细胞在胶质母细胞瘤中的抗肿瘤作用与其活化状态密切相关。
活化的巨噬细胞会释放多种细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素-6(IL-6),这些细胞因子能够抑制肿瘤生长和扩散,并激活其他免疫细胞参与到抗肿瘤应答中。
此外,巨噬细胞还表达抗肿瘤效应分子,如线粒体蛋白PINK1和白细胞介素-1β(IL-1β),从而抑制肿瘤细胞的增殖和发展。
近年来,研究人员还发现,巨噬细胞的活化状态可以通过外源性刺激物和内源性分子调节。
外源性刺激物如细菌多糖(LPS)和细胞因子IFN-γ都可以激活巨噬细胞,增强其抗肿瘤能力。
内源性分子如核因子κB (NF-κB)信号通路和Toll样受体(TLR)信号通路在肿瘤微环境中的活化也能够促进巨噬细胞的活化和抗肿瘤作用。
总之,巨噬细胞在胶质母细胞瘤中具有双重作用。
虽然巨噬细胞能够起到抗肿瘤作用,但其活化状态和肿瘤细胞释放的外泌体调控在该过程中也起到了重要的作用。
巨噬细胞极化在非小细胞肺癌发生发展及治疗中的作用研究进展
巨噬细胞极化在非小细胞肺癌发生发展及治疗中的作用研究进展叶育才1,刘维英2,鲍八虎1,陈国荣1,孙静梓1,胡澳燕11 兰州大学第一临床医学院,兰州 730000;2 兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科摘要:肺癌发病率和病死率一直居高不下,其中80%~85%的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境中重要的免疫细胞,在不同环境下可极化为功能不同的表型,主要包括M1型和M2型两类。
TAMs在NSCLC形成早期常表现为M1样表型,而在NSCLC进展过程中则极化为M2样表型。
因此,干预TAMs极化方向可作为NSCLC治疗的新方向。
关键词:非小细胞肺癌;肿瘤相关巨噬细胞;巨噬细胞极化doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2023.22.024中图分类号:R734.2 文献标志码:A 文章编号:1002-266X(2023)22-0094-04肺癌是世界范围内肿瘤相关死亡的首要原因,是我国病死率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)在肺癌中占80%~85%[1]。
NSCLC的治疗方法主要有手术切除、放疗和化疗、靶向治疗、免疫治疗等,但超半数的NSCLC患者确诊时已进入晚期,往往错失最佳治疗时机。
肿瘤微环境(TME)是一种复杂的局部组织状态,由肿瘤细胞、先天性和适应性免疫细胞、成纤维细胞、非细胞成分及可溶性分通信作者:刘维英(E-mail: lwy70828@)[14]裴晓莎,秦洁.糖尿病肾脏疾病患者血清趋化素、胱抑素C与胰岛素抵抗相关性的研究[J].中国糖尿病杂志,2023,31(3):177-180.[15]金烁烁,陈匡阳,戴嘉融,等.2型糖尿病患者血清趋化素水平与早期肾功能不全的相关性研究[J].中华内分泌代谢杂志,2022,38(6):509-516.[16]TRETTEL C D S, PELOZIN B R A, BARROS M P, et al. Irisin:An anti-inflammatory exerkine in aging and redox-mediated comor‐bidities[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023,14:1106529.[17]PERAKAKIS N, TRIANTAFYLLOU G A, FERNANDEZ-REAL J M,et al. Physiology and role of irisin in glucose homeostasis[J]. NatRev Endocrinol, 2017,13(6):324-337.[18]ZHENG S, CHEN N, KANG X, et al. Irisin alleviates FFA in‐duced beta-cell insulin resistance and inflammatory responsethrough activating PI3K/AKT/FOXO1 signaling pathway[J]. En‐docrine, 2022,75(3):740-751.[19]SLATE-ROMANO J J, YANO N, ZHAO T C. Irisin reduces in‐flammatory signaling pathways in inflammation-mediated metabol‐ic syndrome[J]. Mol Cell Endocrinol, 2022,552:111676.[20]WANG R, LIU H. Association Between Serum Irisin and Diabet‐ic Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Me‐ta-Analysis[J]. Horm Metab Res, 2021,53(5):293-300.[21]MAGESWARI R, SRIDHAR M G, NANDEESHA H, et al. Iri‐sin and Visfatin Predicts Severity of Diabetic Nephropathy[J]. In‐dian J Clin Biochem, 2019,34(3):342-346.[22]ROMERE C,DUERRSCHMID C,BOURNAT J,et al.Aspro‐sin,a fasting-induced glucogenic protein hormone[J].Cell,2016,165(3):566-579.[23]FARRAG M,ELDJOUDI DAIT,GONZALEZ-RODRIGUEZ M,et al. Asprosin in health and disease, a new glucose sensor withcentral and peripheral metabolic effects[J].Front Endocrinol (Lausanne), 2022,13:1101091.[24]JUNG T W, KIM H C, KIM H U, et al. Asprosin attenuates insu‐lin signaling pathway through PKCdelta-activated ER stress andinflammation in skeletal muscle[J].J Cell Physiol,2019,234(11):20888-20899.[25]LEE T, YUN S, JEONG J H, et al. Asprosin impairs insulin secre‐tion in response to glucose and viability through TLR4/JNK-medi‐ated inflammation[J]. Mol Cell Endocrinol, 2019,486:96-104.[26]KOCAMAN N, KULOGLU T. Expression of asprosin in rat hepat‐ic,renal,heart,gastric,testicular and brain tissues and itschanges in a streptozotocin-induced diabetes mellitus model[J].Tissue Cell, 2020,66:101397.[27]WANG R,LIN P,SUN H,et al.Increased serum asprosin is correlated with diabetic nephropathy[J]. Diabetol Metab Syndr,2021,13(1):51.[28]GOODARZI G,SETAYESH L,FADAEI R,et al.Circulating levels of asprosin and its association with insulin resistance andrenal function in patients with type 2 diabetes mellitus and diabet‐ic nephropathy[J]. Mol Biol Rep, 2021,48(7):5443-5450.(收稿日期:2023-03-12)94子组成。
m1型巨噬细胞指标
m1型巨噬细胞指标(原创实用版)目录1.M1 型巨噬细胞的概述2.M1 型巨噬细胞指标的意义3.常见 M1 型巨噬细胞指标4.M1 型巨噬细胞指标的临床应用5.M1 型巨噬细胞指标的研究进展正文一、M1 型巨噬细胞的概述巨噬细胞(Macrophage)是一种重要的免疫细胞,参与对病原体和损伤组织的清除。
根据功能和表型特点,巨噬细胞可分为 M1 型和 M2 型。
M1 型巨噬细胞主要参与对细菌和真菌等病原体的清除,以及对肿瘤细胞的杀伤。
它们具有高度的吞噬功能和细胞毒性,主要分泌促炎细胞因子,如 TNF-α、IL-12 和 IFN-γ等。
二、M1 型巨噬细胞指标的意义M1 型巨噬细胞指标可以用来评估巨噬细胞的功能状态和极化程度,对理解免疫应答和疾病发生发展具有重要意义。
异常的 M1 型巨噬细胞指标可能与多种疾病的病理过程密切相关,如炎症、感染、肿瘤和自身免疫病等。
三、常见 M1 型巨噬细胞指标常见的 M1 型巨噬细胞指标包括:CD86、CD16、CD54、CD58、CD11b、CD36、TNF-α、IL-12、IFN-γ等。
这些指标在不同疾病状态下,表达水平和活化程度可能有所不同。
四、M1 型巨噬细胞指标的临床应用M1 型巨噬细胞指标在临床应用中具有广泛的前景。
例如,检测肿瘤组织中 M1 型巨噬细胞指标的水平,有助于评估肿瘤免疫微环境的状态,指导肿瘤免疫治疗。
此外,对感染性疾病、自身免疫病等疾病的诊断、治疗和预后评估,也具有一定的参考价值。
五、M1 型巨噬细胞指标的研究进展随着对 M1 型巨噬细胞生物学功能的深入了解,研究者发现 M1 型巨噬细胞指标在多种疾病的发病机制、疾病进展和预后评估等方面具有重要作用。
肝癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞的研究进展
!J"!DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2023.05.033肝癌微环境中肿瘤相关巨噬细胞的研究进展汪 鹏1,仇建南1,王忠夏1,吴俊华2,江春平11南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆胰中心,南京210008;2南京大学医学院,南京210093通信作者:江春平,ChunpingJiang@126.com(ORCID:0000-0001-8256-5731)摘要:由于肝细胞癌早期临床症状不明显,患者确诊时大多已发展到晚期阶段。
错失最佳手术机会的肝癌患者治疗手段有限,因此寻找新的治疗靶点变得十分重要。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM),是存在于肿瘤免疫微环境中一群巨噬细胞,影响着肝癌细胞的各种恶性行为和肿瘤内的免疫逃逸状态。
介绍了TAM的起源和分类,归纳了TAM在肝癌血管增生、侵袭转移、干细胞特性的形成和维持、以及抗肿瘤免疫中的作用和机制,简述了当前针对TAM的治疗靶点的研究进展等,认为靶向TAM可能是一个有前景的临床治疗方向。
关键词:癌,肝细胞;肿瘤微环境;肿瘤相关巨噬细胞;分子靶向治疗基金项目:国家自然科学基金(81572393)Researchadvancesintumor-associatedmacrophagesinhepatocellularcarcinomamicroenvironmentWANGPeng1,QIUJiannan1,WANGZhongxia1,WUJunhua2,JIANGChunping1.(1.DepartmentofHepatobiliarySurgery,TheAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210008,China;2.NanjingUniversityMedicalSchool,Nanjing210093,China)Correspondingauthor:JIANGChunping,ChunpingJiang@126.com(ORCID:0000-0001-8256-5731)Abstract:Sincethereisalackofobviousclinicalsymptomsintheearlystageofhepatocellularcarcinoma(HCC),mostpatientshaveprogressedtotheadvancedstageatthetimeofconfirmeddiagnosis.TherearelimitedtreatmentoptionsforHCCpatientswhomisstheopportunityforsurgery,soitisofgreatimportancetofindnewtherapeutictargets.Tumor-associatedmacrophages(TAMs)areagroupofmacrophagesexistinginthetumorimmunemicroenvironmentandaffectthemalignantbehaviorsofHCCcellsandthestateofimmuneescapewithinthetumor.ThisarticleintroducestheoriginandclassificationofTAM,summarizestheroleandmechanismofTAMsinvascularproliferation,invasionandmetastasis,formationandmaintenanceofstemness,andanti-tumorimmunityinHCC,andbrieflydescribesthecurrentresearchadvancesintherapeutictargetsforTAM,anditispointedoutthattargetingTAMmaybeapromisingdirectionforclinicaltreatment.Keywords:Carcinoma,Hepatocellular;TumorMicroenvironment;Tumor-AssociatedMacrophages;MolecularTargetedTherapyResearchfunding:NationalNaturalScienceFoundationofChina(81572393) 肝细胞癌(HCC)大约占所有原发性肝癌类型的90%以上,同时也是全球癌症相关死亡的第三大癌种。
肿瘤相关巨噬细胞研究背景
肿瘤相关巨噬细胞研究进展0.引言巨噬细胞是人体免疫系统中重要的组成部分。
既往人们曾认为,巨噬细胞在抗肿瘤的免疫调节过程中起到重要作用。
但近来研究表明,巨噬细胞具有很强的可塑性。
暴露于肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages,TAM)并非发挥抗肿瘤作用,而是在调节肿瘤进展中的各个关键步骤中发挥效用,进而起到促进肿瘤生长、转移等作用,目前有临床证据显示TAM与恶性肿瘤的不良预后相关。
1.肿瘤相关巨噬细胞概述巨噬细胞来源于人体血液循环中成熟的单核细胞。
血液循环中的单核细胞穿过毛细血管内皮,进而迁移到不同的组织中分化成为组织特异性的巨噬细胞。
在单核细胞分化成为巨噬细胞的过程中,细胞的形态和功能发生了很大的改变。
目前我们将这一分化过程分为如下几类:(1)M1型巨噬细胞,又称经典活化途径的巨噬细胞(classically activatedmacrophage)M1巨噬细胞的产生需要IFN-γ和细菌或其分解产物(e.g., LPS)的双信号诱导,它的表型特征为IL-12high、IL-23 high、IL-10 low。
这类巨噬细胞能高水平地表达杀伤分子(e.g., NO, ROI etc.),分泌多种细胞因子(e.g., TNF, IL-1β, IL-6 etc.),表达细胞因子受体(e.g., IL-7R,IL-15R),分泌趋化因子(e.g., CCL2, CCL5, CXCL8)以及共刺激分子(e.g., CD80, CD86)。
M1型巨噬细胞在Thl型免疫应答中分泌大量的细胞因子,激活人体免疫反应,作为诱导细胞和效应细胞参与杀伤病原体和肿瘤细胞。
(2)M2型巨噬细胞,又称替代活化途径的巨噬细胞(alternatively activatedmacrophage)M2型巨噬细胞在不同的诱导信号下将分化为不同的亚型,这包括:由IL-4与IL-13诱导的M2a型,由免疫复合物/TLR配体诱导的M2b型,由IL-10和糖皮质激素诱导的M2c 型。
肿瘤相关巨噬细胞
对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞(Tumour-associated macrophages, TAM)是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞,在肿瘤的基质细胞中占很大的比例,越来越受到人们的重视。
以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞,可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用,而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞,参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移,诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。
这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。
对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。
1.TAM 的来源自从Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后,有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。
目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分,主要包括TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中, TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群,约占炎症细胞总数的30% ~50%左右。
TAM 来源于外周循环血中的单核细胞。
单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。
单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如CC 趋化因子配体 2 ( CC chemokines ligand 2, CCL2, 又名MCP - 1 )、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现, CCL2 表达与TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。
Nesbit等认为低水平的CCL2 对肿瘤形成起主要作用, 而高表达的CCL2是促进TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力。
则当单核细胞迁移到肿瘤组织后,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞,即TAM。
单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧,高乳酸等条件密切相关。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞(TAM)主要来源于血液中的单核细胞,在肿瘤中浸润,是构成肿瘤微环境(TME)的重要免疫细胞,参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应,其数量与患者的预后密切相关[1],所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。
1 TAM的来源与募集TAM有两个主要来源,大部分TAM来源于外周血单核细胞(MDMS),这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来,在血液中循环,并迁移到不同的组织中分化[2];还有很少一部分TAM来源于卵黄囊,并在特定组织定植的巨噬细胞(TRM),不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。
肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子,这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。
巨噬细胞具有高度异质性,当其被招募迁移至肿瘤间充质中后,可以通过改变自身的表型,来适应它们所处的微环境。
现已明确起募集作用的主要因子有CC・趋化因子配体-2(CC1-2)、CC1-3、CC14CC1-5、CC1・7、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素4(∣1-4)、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y(IFN-γ)、转录生长因子B(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子。
(TNF-α)、血小板源生长因子(PDGF)等。
Hamnton[4]的研究说明,起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1(CSF-1),是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。
李颜君等[5]认为,M-CSF 与其受体(M-CSFR)结合,继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路,发挥募集巨噬细胞的作用。
已有研究证实,在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体(MAb)阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时,TAM 数量显著减少[6]。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发展中的作用
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发展中的作用人体有一种可刺激巨噬细胞和树突细胞等抗原递呈细胞增殖、分化和成熟的细胞因子—粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF,用GM-CSF基因修饰树突状细胞制成GV AX瘤苗,可在患者肿瘤周围分泌GM-CSF,吸引大量多核细胞、巨噬细胞和树突细胞聚集浸润,进而溶解、杀灭肿瘤细胞。
试验表明,其对前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏肿瘤及黑素瘤等都具有抗癌活性。
因而阐明巨噬细胞的不同分化机制可能会为未来肿瘤的治疗开辟一条新的途径。
本文就巨噬细胞的异质性及其在肿瘤发展中作用的研究进展做一综述。
标签:巨噬细胞异质性肿瘤免疫我们知道,恶性肿瘤以其转移能力为特征,那就是侵犯解剖意义上的远处正常组织,于该处接种并且生长。
在这个复杂并且高度选择性的过程中,肿瘤细胞离开他们原始的生长部位,通过如血型途径和淋巴管途径等不同的途径进行播散[1]。
不是所有的肿瘤细胞都可以转移,因为成功的转移依靠肿瘤细胞内在的特征及源自肿瘤微环境的一些因素。
而巨噬细胞是侵润性肿瘤细胞微环境(tumor microenvironment)的重要组成成分[2]。
肿瘤与其微环境之间的交流是十分活跃,可通过各种因子来调控细胞生长和癌症进程。
研究人员发现,在侵润性胰腺癌、乳腺癌以及肺癌中,巨噬细胞能够产生组织蛋白酶B和S,这类蛋白酶能够促进肿瘤生长和侵润。
而且,研究人员还发现,如果增强组织蛋白酶B和S的活性,肿瘤还能释放白细胞介素-4(IL-4),参与组织的重构和创伤的修复,分泌生长因子,细胞因子,补体成分等等[3]。
本文就巨噬细胞的异质性和肿瘤相关肿瘤细胞在肿瘤发展中的研究进展做一综述。
1 肿瘤相关巨噬细胞的来源和功能肿瘤相关巨噬细胞是人体自身具有的一种活性蛋白,具有激活人体肿瘤免疫功能,进而参与杀灭和控制肿瘤细胞,促进人体骨髓造血干细胞增生,治疗和预防放化疗引起的骨髓抑制、白细胞和血小板减少症等临床作用[1]。
肿瘤相关巨噬细胞来源于外周循环血中的单核细胞的招募,在肿瘤细胞来源的一些细胞因子的刺激作用下,被招募到肿瘤组织的单核细胞分化、存活和增殖,便促成了肿瘤相关巨噬细胞形成。
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展
绝 M2 型 巨噬细 胞 的产 生 ?此 外 ,也 有 研 究 证 明T AMs 中的 I L -1 0 在t 1  ̄ 4 , 细 胞 癌 中高表 达 ,I L —l 0 的mRNA 的 增加表 达 也与淋 巴结 转 移 ,淋 巴 侵 略 ,胸膜 浸 润 和 低 分 化 有 关 系。 那 么 作为 免 疫 抑制 因 子 的I L -1 0 ,在 肿 瘤演 进过 程 中到底 起什 么作 用 ?T A Ms 产 生的I L -l O 与其 他炎 症细 胞 产生 的I L 一 1 0 是 否 完全相 同? 相信随 着时 间的推 移和 基 因、 蛋 白 质研 究 技术 水平 的提 高 ,有关 T A Ms 的 研 究会 为人类 治疗 肿瘤提 供新 的线索 。
D O I :1 0 . 3 9 6 9 / j . i s s n . 1 0 0 1 - 8 9 7 2 . 2 0 1 3 . 0 9 . 0 7 1
肿瘤相 关巨噬细胞的研究 进展
王 继 蕊 中 国 医科 大 学
摘 要 巨噬 细 胞 来 源 于血 液 中 的单 核 细 胞 ,可 以 在 不 同 刺 激 因素 作 用下 分化 为经 典 激 活 的
3展望
TAMs 在 肿 瘤 成 长 、 演 进 、转 移 中都 起 到 重 要 作 用 。 由于 其 表 型 的 可 塑性 , 以 T AMs 为 靶点 ,通 过对 其 基 因表达 的修 饰 、 转 化条 件的诱 导 、免疫 功能 的调节 ,将 为 肿 瘤 的 治疗 提供 线索 。但 是 ,有 关T AMs 仍有 些 问题 尚未阐 明 。如 在 巨噬细 胞活化 过程 中 ,除 了受 肿瘤微 环境 的影 响 ,基 因调 控 在 M1 和 M2 分 型 中起 到 什 么作用 ?调 控两 者 的 基 因是 否 相 同? 如 果 调 控 两者 的表 达 基 因 是 不 同的 ,能 否 通 过 基 因 敲 除 从根 本上 杜
巨噬细胞在肺癌转移中的作用
巨噬细胞在肺癌转移中的作用最新流行病学数据显示,肺癌的死亡人数长期高居全球恶性肿瘤首位,而约90% 的死亡由转移引起,因此积极防治转移成为改善肺癌患者预后的关键。
随着免疫检查点抑制剂的临床应用,晚期肺癌的临床疗效取得突破,调控机体免疫已经成为引领肺癌治疗与研究的重要方向。
然而肺癌转移的防控效率未得到有效提高,促使肿瘤免疫领域的研究热点逐渐从适应性免疫转向固有免疫。
巨噬细胞是固有免疫系统中含量最丰富的免疫细胞之一,具有复杂的表型和极强的可塑性,参与了肺癌转移的全过程,因此靶向巨噬细胞治疗肺癌转移具有极大的潜力和研究价值。
一、巨噬细胞概述巨噬细胞是机体固有免疫系统中重要的细胞组分,正常组织中的巨噬细胞包括组织驻留巨噬细胞和从外周血中招募的单核巨噬细胞。
通常认为,组织驻留巨噬细胞来源于胚胎发育时期的卵黄囊,如肺-肺泡巨噬细胞,肝脏-库普弗细胞,脑-小胶质细胞等,而单核巨噬细胞的前体是来源于骨髓的单核细胞。
组织驻留巨噬细胞大量参与组织的维护和修复过程,维持环境稳态,当稳态受到破坏时即从外周血中招募单核巨噬细胞以加速免疫应答。
有研究发现,单核巨噬细胞相较于组织驻留巨噬细胞具有更强的免疫效应。
受周围环境因素影响,巨噬细胞可极化为多种亚群,经典激活的巨噬细胞(M1)和替代激活的巨噬细胞(M2)是巨噬细胞的两个主要亚群。
M1 型巨噬细胞分泌INF-γ、LPS、GM-CSF、TNF、IL-1β、IL-12、IL-18 等促炎细胞因子,高表达CD68 和MHC-II 及CD80 和CD86 共刺激分子,介导对病原体的抵抗作用。
而巨噬细胞在TGF-β、IL-4、IL-10、IL-12、IL-13 等细胞因子的刺激下可极化为M2 型,高表达CD206,与肺癌的发生和进展关系密切。
二、巨噬细胞促进肺癌转移的发生巨噬细胞全程参与肺癌转移级联过程。
肿瘤转移的发生是一个连续动态的过程,包括肿瘤细胞从原发灶脱落、进入外周循环成为循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)、发生血管外渗进入靶器官定植成为播散肿瘤细胞(disseminated tumor cells,DTCs)。
肿瘤相关巨噬细胞及其与胰腺癌关系的研究进展
高诊 疗效果 是改 善胰腺 癌预后 的关键 。
近年来 , 人们 开始 关 注 由众 多 非 肿瘤 细 胞 组 成
的微环 境在胰 腺癌发 生 中的作用 。肿瘤 微环境 包括
细胞外基 质 、 质 细 胞 以及 浸 润炎 性 细胞 J 它是 基 , 肿 瘤发生 发展过 程 中所 处 的 内环 境 , 中巨 噬 细胞 其
辅 助疗法 。2 1 0 0年 的美 国 临床 肿 瘤 学 会 的 讨 论 会 上研究 者提 出 ]一 期 I 提示 抑 制 胰 岛素 样 生 长 : 临床
参考文 献 :
1 Krso h rP. o me S ia Jy rma Chitp e . c lc t, t itp e Cro , hv aaa n, rso h rM S ha ha e
控 因素 , 在肿 瘤 细 胞 的诱 导 下 , 巨噬 细 胞 可 促 进 肿瘤 细胞 增 殖 , 制 T细胞 、 抑 自然杀 伤 细 胞 的抗 肿
瘤活性 , 这些 细胞 即被称 为 T M。 A
肿 瘤 为逃 避 巨 噬细 胞 的杀 伤 作用 , 肿瘤 微 环 在
境 的作用 下 , 使其 活化表 型发 生改 变 , 而 向着有 迫 从 利 于肿瘤 发展 的方 向演变 。 目前认 为 活化 的巨噬细
所 属于炎 性 浸 润 细 胞 。本 文对 肿瘤 相关 巨 噬 细 胞
胞至少 包 括 2种 表 型 l : 1 经 典 活 化 的 巨 噬 细 5 () J 胞, 又称 M1巨 噬细 胞 , 要 参 与 T l型免 疫 应 答 , 主 h
杀伤感染病原体和肿瘤细胞 ;2 替代性活化的巨 ()
a . r o e a ie B lay Dr i a ef rCa c ro e He d o ePa c e 1 P e p r t iir an g o n e f h a ft n r — v t h
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【摘要】Macrophage which surrounds tumor cells is termed tumor associated macrophage(TAM). TAM takes part in tumorinitiation,invasion,metastasis and suppression of anti - tumor immune response. The amount of TAM,to a certain de-gree,can predict the prognosis of cancer patients. So far,some new medicine had been used in clinical treatment targeting TAM.%浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。
肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤发生、侵袭与转移、及抑制机体抗肿瘤免疫等。
肿瘤相关巨噬细胞的数量在一定程度上可作为判断肿瘤患者预后的指标。
目前,已有一些针对肿瘤相关巨噬细胞实现抗肿瘤作用的新药在临床投入使用。
【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2016(035)004【总页数】3页(P237-239)【关键词】肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤微环境;分子机制;临床应用【作者】李佳妮;王卓;孙瑞;杨勇【作者单位】中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心,江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心,江苏南京 211198;中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心,江苏南京 211198【正文语种】中文【中图分类】R730.3肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophage,简称TAM)是泛指在肿瘤发生过程中浸润于肿瘤并影响其发展转归的巨噬细胞[1-2]。
肿瘤相关巨噬细胞在乳腺癌中的研究进展
MC P 一 1 是乳 腺 癌 间质 中趋 化 能力 最强 的趋化 因子 , 来 源于 T AMs , 因此 , T A Ms 的募 集 存在 自分 泌 的正 反
馈机 制 。
肿 瘤 免 疫 的第 一 道 防线 。T A Ms 也 是 重 要 的抗 原 提 呈细 胞 , 将处 理 加工 后 的肿瘤 特异 抗 原提 呈 给淋 巴细
・
综 述 ・
肿瘤相关 巨噬细胞在乳腺癌 中的研 究进展
金 香, 谢 明均
[ 摘要] 巨噬 细胞是 机 体免 疫 细 胞 中的 重要 组 成成 份 , 其 在机 体 抗肿 瘤 反应 中发挥 重要 作 用 。近 年 来人
们 发 现 一 部 分 巨噬 细胞 通 过 分 泌 细胞 因子 等 , 可促 进 肿 瘤 的 发 展 , 我 们 称 之 为 肿 瘤 相 关 巨噬 细 胞 ( T AMs ) 。
杀灭 微 生 物 和肿 瘤 细 胞 的作 用 ; M2 型 即替 代 活化 的
巨噬细 胞 , 具 有抑 制 炎症 和促 肿 瘤生 长 的作 用 。最
腺癌 中的作用及其作为肿瘤治疗靶点的研究 。
1 T AMs 被诱 导至 肿瘤
早人 们 认 为在 肿瘤 中 T A Ms 扮 演抗 肿瘤 的角 色 , 他 们
T AMs 来 源 于血液 循 环 中的单 核 细胞 , 倾 向 M2 型, 其 特 点是 分化 不 完全 、 可 塑性 高 。在 乳腺 癌 中, T AMs 具 有促 进肿瘤生长、 浸润、 转移、 血 管生成 和 淋 巴管 生成 的作 用 。 由 于T A Ms 在募集、 分化 、 促血管、 淋 巴管生成 和促 基 质 降解 等过 程 中需要 大量 的 生长 因子 、 细胞 因子 和趋 化 因子 , 因此 , 可 以把 这 些 因子作 为治 疗靶 点 , 为未 来治 疗
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展
2 T A M s 与肿 瘤
研 究显示 , T A Ms对肿 瘤 的演进 有 多方 面的促 进作 用。
T A Ms 通过 释 放 大 量 的 细 胞 因子 , 加 快 细 胞 生 长周 期 而促 进
T A Ms ) 。因此, 针对 T A Ms 在肿瘤 演变过程 中各 种生物 学行
为 的干 预 成 为 目前 肿 瘤 防 治 的 新 靶 点 ; 而T A Ms 向 肿 瘤 组 织 的 归 巢 能 力 也 为靶 向 抗 癌 药 物 的 研 制 和 应 用 提 供 了 新 的 策略 。
肿 瘤细胞 的增 殖; 促进 多种 生长因子 、 血管/ 淋 巴管 生成 因子
及 生物酶 等的生成 而诱 导血 管和 淋 巴管 的生成 ; 破 坏基 底
膜。 诱导免疫抑制 , 促进肿 瘤细胞 的增 殖、 侵 袭和转 移 , 进 而
促 进 肿 瘤 的发 生发 展 J 。
1 T A M s 的 表 型及 生物 学 特 性
作 为 肿 瘤 微 环 境 主要 免 疫 细 胞 的 巨噬 细 胞 被 发 现 可促 进 肿
的性 能 J , 因此具有 M2型 巨噬细胞 的生物学特性。但 最新
的研 究认为 , T A Ms 并不是 一个均 一的种群 ; 而是 由多个不 同 的促肿瘤和抗肿瘤亚群组成 , 且根据各种外部 因素具有 重叠
C D 3 4 骨 髓 髓样 前 体 细胞 进 入 血 液 循 环 形 成 的 单 核 细
2 . 1 T A Ms 在肿瘤 中的分布
K U R A H A R A等 对胰腺癌 患
胞移行 到组织 中后 即成为 巨噬细胞 , T A Ms则是 在肿瘤 组织
中某 些 趋化 因子 的作 用 下 , 聚 集 并 浸 润到 实体 肿 瘤 组 织 的 巨
211105467_肿瘤相关巨噬细胞(TAMs):从基础到临床
肿瘤相关巨噬细胞(TAMs ):从基础到临床罗从周 刘雨佳① 陈 俊② (中山大学中山医学院免疫学与微生物学系,广州 510080)中图分类号 R392 文献标志码 A 文章编号 1000-484X (2023)03-0449-10[摘要] 巨噬细胞是肿瘤微环境(TME )的重要组成,对肿瘤的发生发展至关重要。
免疫系统对癌前突变细胞进行免疫监视,抑制肿瘤发生发展,巨噬细胞在其中发挥不可或缺的功能。
然而,大量证据表明肿瘤相关巨噬细胞(TAMs )在肿瘤进展过程中发生功能转换,变成有利于肿瘤的免疫抑制状态,促进肿瘤免疫逃逸。
很多研究尝试通过不同方法理清巨噬细胞功能转换的机制,同时运用这些机制探索靶向TAMs 的癌症免疫治疗新策略。
本文将阐述巨噬细胞分类方法的演变,结合临床信息介绍靶向TAMs 的癌症免疫疗法的新进展。
[关键词] 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs );肿瘤微环境(TME );免疫疗法;肿瘤免疫微环境的重编程Tumor associated macrophages (TAMs ): from mechanisms to therapeutic implicationsLUO Congzhou , LIU Yujia , CHEN Jun. Department of Immunology and Microbiology , Zhongshan School of Medicine , Sun Yat -sen University , Guangzhou 510080, China[Abstract ] Macrophages are important components of the tumor microenvironment (TME ) and are critical for tumor develop⁃ment. The immune system maintains immune surveillance of precancerous mutant cells to suppress tumor development , where macro⁃phages play indispensable functions. However , there are abundant evidences demonstrating that tumor -associated macrophages(TAMs ) undergo functional transition during cancer progression and become immunosuppressive in favor of tumor progression. The mechanisms of the functional transition of TAMs have been investigated by different approaches , and these mechanisms have been used to explore novel strategies for cancer immunotherapy targeting TAMs. In this paper , we will describe the evolution of macrophage classification methods and present new advances in cancer immunotherapy targeting TAMs with clinical information.[Key words ] Tumor -associated macrophages (TAMs );Tumor microenvironment (TME );Cancer immunotherapy ;Reprogra -mming of tumor immune microenvironmentdoi :10.3969/j.issn.1000-484X.2023.03.001①共同第一作者。
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破裂的基底膜上和恶性肿瘤侵袭的前沿。注射肺癌细胞株 H A R A- B进入小鼠左心室后, 运用氯膦酸盐脂质体清除外 周血或肿瘤组织中的巨噬细胞显著降低了骨转移以及肌转
[ 4 , 6 ] 、 T G F- 。这些趋化因子主要由肿瘤细胞或肿瘤中 α β等 基质细胞分泌。
除趋化因子外, 尚有一些细胞因子( 肿瘤细胞或基质细
㊀基金项目: 国家自然科学基金( N o . 8 1 4 7 3 2 3 0 )
㊀作者简介: 李佳妮, 女, 研究方向: 肿瘤药理学研究和肿瘤发病机制研究, E- m a i l : 8 2 6 4 0 1 9 5 0 @q q . c o m ㊀通信作者: 杨勇, 男, 教授, 博士生导师, 研究方向: 肿瘤发病机制及个体化治疗新策略的研究, T e l : 1 3 9 1 3 9 6 3 0 4 7 , E- m a i l : v a l i a n t y @h o t m a i l . c o m
1 9 ] 多种蛋白参与到巨噬细胞表型转化的调控中 [ 。
在巨噬细胞表型转化中, N F- B 、 S T A T 、 I R F及 S O C S家 κ
2 0 ] 。能够诱导巨噬细胞 M 1表型的 族蛋白发挥了核心作用 [
L P S 作用于 T L R 4 , 激活 I R A K 1 / T R A F 6 / N F- B ( p 6 5 / p 5 0 ) 信 κ 号通路, 从而启动 T N F- 、 I L- 6 、 S O C S 3等促炎因子基因转 α
6 ] M 2表型特 征 的 T A M, 促 进 巨 噬 细 胞 的 存 活 和 分 裂[ 。此
T A M 不仅来源于循环单核细胞, 还可来源于卵黄囊, 胚胎 外,
7 ] 干细胞及造血干细胞 [ 。研究表明, 在某些情况下荷瘤小鼠
A M 的主要特点, 分别从 T A M 的来源、 分化、 维持 本文围绕 T 肿瘤微环境的作用、 分子信号转导机制, 创新药物设计等方 面介绍 T A M 的性质与功能, 并为未来开发以 T A M 为靶点的 新型抗肿瘤药提供一些建议。 1 ㊀T A M 的来源 早期研究表明, 循环单核细胞受到包括趋化因子( C C L ) 在内的多种分子刺激被募集到肿瘤组织中并与肿瘤产生的
药学研究·J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l R e s e a r c h 2 0 1 6Vo l . 3 5 , N o . 4
·2 3 7 ·
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用
李佳妮, 王卓, 孙瑞, 杨勇
( 中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心, 江苏 南京 2 1 1 1 9 8 ) 摘要: 浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞( T A M) 。肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤发 生、 侵袭与转移、 及抑制机体抗肿瘤免疫等。肿瘤相关巨噬细胞的数量在一定程度上可作为判断肿瘤患者预后的 指标。目前, 已有一些针对肿瘤相关巨噬细胞实现抗肿瘤作用的新药在临床投入使用。 关键词: 肿瘤相关巨噬细胞; 肿瘤微环境; 分子机制; 临床应用 中图分类号: R 7 3 0 . 3 ㊀文献标识码: A ㊀文章编号: 2 0 9 5- 5 3 7 5 ( 2 0 1 6 ) 0 4- 0 2 3 7- 0 0 3 d o i : 1 0 . 1 3 5 0 6 / j . c n k i . j p r . 2 0 1 6 . 0 4 . 0 1 4
[ 1 4 ]
促进 I R F 5的表达, 促进炎症。对于 S O C S 1发挥促炎还是抑 炎作用, 目前尚无定论。促进 M 2表型分化的 I L- 4 、 I L- 1 3 分别作用于相应的受体, 激活 S T A T 6完成 M 2巨噬细胞的抑
2 0 ] 炎表型分化 [ 。促炎与抑炎分子之间存在相互调控的关系
肿瘤发生。 3 ㊀T A M 促进新血管生成 肿瘤从良性转化为恶性的显著特点之一是新血管生成 增多。新血管生成是一个复杂的过程, 需要多种细胞相互作
7 ] 用[ 。单核吞噬细胞系( 特别是巨噬细胞) 在新血管生成中 1 , 1 2 ] 发挥了重要作用 [ 。首先, 肿瘤微环境中的细胞因子介导
6 ㊀T A M 表型转化的分子机制
5 ] [ 1 ] A M[ 。最初只鉴定出 C C L 2 , 后 细胞因子作用, 分化成 T
及肿瘤患者的 T A M 来源于造血干细胞和具有特殊表型的脾
7 ] 脏前体细胞 [ 。因此, 循环单核细胞并不是 T A M 的唯一来
源, 在某些特定条件下, 特殊的免疫细胞亚群或干细胞也能 A M。由此可见, 深入探究 T A M 的细胞来 浸润肿瘤, 分化为 T A M 的生 源, 以及在不同条件下的细胞分化与转归对阐明 T 物学本质以及开发针对 T A M 的抗肿瘤新药具有重要意义。 2 ㊀T A M 介导的炎症促进肿瘤发生 慢性炎症能够显著增加肿瘤的发病率。由幽门螺旋杆 菌感染引起的萎缩性胃炎会显著增加患胃癌的概率。感染 乙型, 丙型肝炎病毒的患者患肝细胞癌的概率远高于非感染
· ·2 3 8 癌模型是让小鼠接触化学致癌剂偶氮甲烷( A O M) 以及促炎
1 0 ] 剂右旋葡聚糖硫酸钠( D S S ) 致癌 [ 。A O M 引发结肠上皮细
药学研究·J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l R e s e a r c h 2 0 1 6V o l . 3 5 , N o . 4 p G激活 T L R 4信号通路, 同时 I L- 1 0抗体阻断 I L- 伤力。C 1 0 的免疫抑制作用。在大多数肿瘤中, 免疫抑制创造了一种 促进肿瘤生长的微环境。虽然 T A M 以及类似的抑制性细胞 如骨髓来源抑制性细胞和肿瘤相关树突状细胞介导免疫抑 制的机制尚不清楚, 但是目前已确定免疫抑制的机制主要是 L- 1 2 、 I L- 1 8 , 同时 T L R s 激活免疫的细胞因子受到下调, 如I
) 。 ( 见图 1
。
另外, 肿瘤微环境中的低氧状态也能够引发 T A M 促进 新血管生成。研究表明, 多数巨噬细胞聚集在肿瘤缺氧坏死
1 5 ] 的区域 [ 。巨噬细胞通过趋化因子( 特别是 C C L 2 ) 以及内
皮素( e n d o t h e l i n s ) 被招募, 到达低氧区域后表达低氧诱导因 ( H I F-α ) 。H I F-α促进与新血管生成有关的基因表 子α E G F 。 达, 其中包括 V 4 ㊀T A M 促进肿瘤的侵袭与转移 大量研究表明肿瘤的侵袭和转移是肿瘤微环境与肿瘤
A b s t r a c t : M a c r o p h a g ew h i c hs u r r o u n d s t u m o r c e l l s i s t e r m e dt u m o r a s s o c i a t e dm a c r o p h a g e ( T A M) . T A Mt a k e s p a r t i n t u m o r i n i t i a t i o n , i n v a s i o n , m e t a s t a s i s a n ds u p p r e s s i o no f a n t i - t u m o r i m m u n e r e s p o n s e . T h e a m o u n t o f T A M, t o a c e r t a i nd e g r e e , c a np r e d i c tt h ep r o g n o s i so fc a n c e rp a t i e n t s . S of a r , s o m en e wm e d i c i n eh a db e e nu s e di nc l i n i c a lt r e a t m e n t t a r g e t i n gT A M. K e yw o r d s : T u m o r a s s o c i a t e dm a c r o p h a g e ; T u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t ; M o l e c u l a r m e c h a n i s m ; C l i n i c a l a p p l i c a t i o n s ㊀㊀肿瘤相关巨噬细胞 ( T u m o r a s s o c i a t e dm a c r o p h a g e , 简称 T A M) 是泛指在肿瘤发生过程中浸润于肿瘤并影响其发展转
C S F可促进荷瘤小鼠肿瘤中新血管生成以及加速肿瘤恶化。 在移植瘤小鼠模型中运用氯膦酸盐脂质体清除 T A M, 能够显 著降低肿瘤恶变程度并且减少新血管生成。以上研究有力 证明肿瘤的恶变速度与 T A M 介导的新血管生成关系密切。 T A M 产生的 V E G F 、 E G F 、 C C L 1 8 、 C C L 2 、 C X C L 1 2等分子 其次, 也能够显著增加肿瘤中新血管生成
1 8 ] 信号通路被抑制 [ 。
胞发生基 因 突 变 需 要 D S S导 致 的 慢 性 炎 症。促 炎 因 子 如 T N F- F-κ B信号通路, α激活上皮细胞及巨噬细胞中的 N 从而促进上皮细胞分裂以及炎症反应。研究表明在上述的 临床病例以及动物模型中, 介导炎癌转化过程最重要的免疫
1 1 ] 。因此, T A M 介导的炎症能够促进 细胞亚群是巨噬细胞 [
2 1 ] 录翻译, 促进炎症反应 [ 。另有研究证明 S O C S 3通过 J A K/ 2 2 ] 。同样, I F N-γ激活 S T A T 1 , S T A T通路达到抑炎的目的 [
T A M 促新血管生成, 如其中最重要的 C S F 。研究表明, 在人