肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞
对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞（Tumour—associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞,在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。
以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。
这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。
对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。
1.TAM 的来源自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后，有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。
目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分，主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中， TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30％～50％左右.TAM 来源于外周循环血中的单核细胞.单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。
单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 （ CC chemokines ligand 2, CCL2，又名 MCP - 1 ）、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现， CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。
Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用，而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力. 则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM.单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。
肿瘤相关成纤维细胞 巨噬细胞极化
肿瘤相关成纤维细胞巨噬细胞极化随着医学研究的不断深入，人们对肿瘤的认识也越来越深刻。
作为一种复杂的疾病，肿瘤的发生和发展涉及到许多细胞和因素的相互作用。
其中，成纤维细胞和巨噬细胞的极化现象备受关注，因为它们在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。
本文将探讨肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞极化的相关机制和意义。
一、成纤维细胞1. 肿瘤相关成纤维细胞的概念成纤维细胞是一种具有分泌纤维蛋白、胶原蛋白和其他细胞外基质分子能力的细胞，广泛存在于各种组织中。
在肿瘤的微环境中，成纤维细胞不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，还能够调节免疫应答和药物抵抗。
2. 肿瘤相关成纤维细胞的来源和识别肿瘤相关成纤维细胞通常来自于局部组织中的活化或转化的成纤维细胞、间质细胞和骨髓间充质干细胞。
它们被识别为CD90、α平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I等标志物阳性细胞，和具有趋化性和趋化因子的等特殊功能。
3. 肿瘤相关成纤维细胞的功能和机制肿瘤相关成纤维细胞通过分泌细胞因子、细胞外基质分子和表观遗传学调控等多种途径影响肿瘤细胞和肿瘤免疫应答。
它们在肿瘤的发生、发展和治疗过程中起到了重要的调节作用。
二、巨噬细胞1. 肿瘤相关巨噬细胞的概念巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在肿瘤微环境中扮演着重要的双重作用。
与成纤维细胞相比，巨噬细胞的极化现象对肿瘤的病理生理过程有着更加显著的影响。
2. 肿瘤相关巨噬细胞的来源和识别肿瘤相关巨噬细胞可以来自于局部组织中的巨噬细胞前体细胞、外周血单核细胞、骨髓细胞和肿瘤细胞本身。
它们通常被识别为CD68、CD163和CD206等标志物阳性细胞，以及具有吞噬、分泌和抗原呈递等特殊功能。
3. 肿瘤相关巨噬细胞的功能和机制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中可以通过不同的极化状态（M1型和M2型）对肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫应答产生显著的影响。
它们参与了肿瘤的发生、发展和治疗，并成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。
三、成纤维细胞和巨噬细胞的相互作用1. 成纤维细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞之间存在着复杂的相互作用。
瘤社会的无间道——肿瘤相关巨噬细胞（TAM）
瘤社会的无间道——肿瘤相关巨噬细胞（TAM）展开全文编译：广东省肺癌研究所孙浩作为排除异己，保护人体健康的监护体系——免疫系统，就如同现实世界的警察机构，通过识别和杀伤害群之马，维护社会和谐。
但是肿瘤之所以被称为众病之王，至今让我们疲于应对，就是因为他们不仅自身武装实力强悍，还具有巧妙的伪装和潜逃能力。
不仅如此，在“瘤社会”中，肿瘤还能“策反”免疫细胞为其所用，不仅使其丧失杀伤功能，反而成为其帮凶。
今天，我们就来谈一谈，瘤社会的无间道——肿瘤相关巨噬细胞（TAM，tumor-associated macrophage）。
什么是TAM细胞？如何在“瘤社会”中有效识别TAM细胞TAM细胞是浸润或邻近肿瘤组织区域内，从属巨噬细胞系的一类肿瘤相关免疫细胞。
也有将其中发挥免疫抑制及促肿瘤作用的特定M2形态巨噬细胞定义为狭义的TAM。
识别TAM是开展研究的第一步，目前，对于TAM的研究，主要利用流式细胞分析技术而非免疫组化。
通常用来识别人类巨噬细胞的标记为CD68，但是在肿瘤组织中，某些间质细胞，甚至某些肿瘤细胞本身也会表达CD68，所以在进行相关研究结果分析中，一定要充分考虑各种可能性。
在TAM群体中，M2形态作为被肿瘤细胞“策反”的群体，发挥免疫抑制及促肿瘤作用，研究M2形态细胞所占比及其影响因素，是探讨可能影响肿瘤免疫环境的重要内容，通常用CD163作为M2形态TAM细胞的特异性标记物。
TAM细胞从何而来在很长一段时间内，普遍认为，肿瘤炎性环境的巨噬细胞，是受趋化作用由外周募集而来，并由单核前体细胞在局部环境生成的。
但是目前研究表明，在部分器官，巨噬细胞（例如，大脑中的小胶质细胞）是由胚胎期和胚胎发育过程中定植局部前体细胞生成，而不是起源于外周循环的单核细胞。
虽然局部胚胎前体细胞发育而来的巨噬细胞对于TAM社群的构成、功能影响尚不明确，但已有研究表明这种来源途径并不能维持肿瘤炎性环境中TAMs的数量，也就是说TAM如果需要持续对肿瘤进展产生影响，就必须依靠不断从外周循环中募集。
巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用
巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，主要起到吞噬、杀伤细菌、病毒等异物或变异细胞以维护人体免疫系统的作用。
除此之外，巨噬细胞还具有调节炎症、创伤修复等多种功能。
目前在疾病治疗中，巨噬细胞应用越来越广泛，下面我们来了解一下巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用。
一、巨噬细胞在治疗肿瘤中的作用与应用巨噬细胞是人体免疫系统中的重要成员，对肿瘤细胞也起到了重要的作用。
研究发现，在肿瘤早期阶段，巨噬细胞会吞噬并消灭大部分肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。
而在肿瘤晚期阶段，肿瘤细胞会通过不同途径（如细胞间介质、新生血管转化等）来抑制巨噬细胞对其的作用，从而形成免疫逃逸。
针对这种情况，目前科学家们正在进行巨噬细胞活化疗法的研究。
该疗法主要利用激活巨噬细胞的能力，使其重新发挥对肿瘤细胞的作用。
具体而言，利用某些化合物或药物刺激巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子、干扰素等，来抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移。
有研究也发现，在导入充足的巨噬细胞后，也能有效地增强免疫系统对肿瘤的识别和消除，达到治疗肿瘤的目的。
二、巨噬细胞在治疗炎症性疾病中的作用与应用除了在肿瘤治疗中的应用，巨噬细胞在炎症性疾病治疗中也有非常重要的作用。
临床上常见的炎症性疾病包括淋巴瘤、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等。
在这些疾病中，巨噬细胞被认为是炎症反应的主要调节细胞。
它主要通过释放一些炎症反应体，如白介素1和肿瘤坏死因子等，来调节细胞的免疫反应，从而抗击病原体和炎症因素。
有研究还发现，针对一些病变区域严重的炎症性疾病，如关节炎，可以直接注射巨噬细胞。
这样可以使免疫系统在受伤部位更快地反应，从而迅速抑制病变区域的炎症反应。
通过这种方法，可以缓解炎症性疾病对身体的影响，使患者恢复健康。
三、巨噬细胞在创面修复和再生治疗中的作用与应用除了上述两个方面，巨噬细胞在创面修复和再生治疗中也有着非常重要的作用。
当身体遭受外部损伤或创伤时，巨噬细胞会在创面处聚集，发挥起调节、修复作用。
肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中的重要成分之一，其分泌的细胞因子在肿瘤生长、扩散、转移等过程中起着重要作用。
近年来，关于肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中的作用的研究取得了许多突破，为肿瘤治疗和预防提供了新的思路和方法。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子在肿瘤微环境中的作用的研究进展进行综述。
一、肿瘤相关巨噬细胞的来源和功能巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，其主要功能是清除体内的病原微生物和细胞垃圾，调节炎症反应等。
在肿瘤微环境中，巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞，其来源包括循环中的单核细胞、组织中的巨噬细胞等。
肿瘤相关巨噬细胞的主要功能包括分泌细胞因子、吞噬肿瘤细胞、调节肿瘤微环境等。
二、肿瘤相关巨噬细胞分泌的重要细胞因子肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）、巨噬细胞炎症蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等。
这些细胞因子在肿瘤微环境中起着重要的调节作用，能够影响肿瘤生长、血管生成、免疫逃避等多个方面。
1.影响肿瘤生长和转移：肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子能够促进肿瘤细胞生长和转移。
IL-6能够激活肿瘤细胞中的信号传导途径，促进肿瘤细胞的增殖和转移。
MCP-1也能够通过促进血管生成和肿瘤细胞迁移来促进肿瘤生长和转移。
2.调节肿瘤微环境：肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子能够调节肿瘤微环境的免疫应答。
IL-10和TGF-β能够抑制T细胞的免疫应答，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。
TNF和IL-6等细胞因子也能够影响肿瘤周围的炎症反应，促进肿瘤的生长和扩散。
3.影响肿瘤治疗效果：肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子也能够影响肿瘤治疗的效果。
IL-6和TGF-β能够促进肿瘤细胞对放疗和化疗的耐药性，从而降低治疗效果。
针对肿瘤相关巨噬细胞分泌的细胞因子对肿瘤生长和治疗的影响，研究人员提出了一些抑制策略。
巨噬细胞介绍及其与肿瘤细胞的关系
巨噬细胞介绍及其与肿瘤细胞的关系巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在机体的免疫系统中起着重要的作用。
它们属于嗜中性的粒细胞系列，广泛存在于体内各个组织中，尤其是在血液、肝脏、脾脏、肺、淋巴结等器官中数量较多。
巨噬细胞的主要功能是吞噬并消化它们周围的异物，包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等微生物，以及死亡或异常的细胞。
巨噬细胞通过识别和结合特定的受体，将这些异物或细胞包围、吞噬形成吞噬体。
吞噬体内的胞浆中存在有一种酸性酶，它能将吞噬体内的物质降解，并将降解产物释放出来。
这种消化活动有助于清除并降解有害的微生物，防止它们对人体产生伤害。
除了吞噬作用，巨噬细胞还能分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）等。
这些细胞因子能够刺激其他免疫细胞的活化和增殖，促进炎症反应的发生，并参与免疫调节和修复组织的过程。
巨噬细胞与肿瘤细胞之间存在复杂的相互关系。
在早期的肿瘤发生和发展过程中，巨噬细胞通常为抗肿瘤作用。
巨噬细胞能够通过吞噬和杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和扩散。
此外，它们还能够分泌一系列的细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN），这些细胞因子能够直接抑制肿瘤细胞的增殖和生长。
因此，巨噬细胞在肿瘤的抑制和免疫监视中扮演着重要的角色。
然而，随着肿瘤的发展，肿瘤细胞开始产生一系列的免疫逃避机制，以抵抗巨噬细胞的攻击。
肿瘤细胞能够产生一些抑制巨噬细胞活性的细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-10（IL-10），从而抑制巨噬细胞的活化和增殖。
此外，肿瘤细胞还能够表达一些抑制巨噬细胞的受体，如程序性死亡配体-1（PD-L1），它与巨噬细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）结合，从而抑制巨噬细胞的活性。
此外，肿瘤微环境对巨噬细胞的功能也有一定影响。
肿瘤组织中存在一种被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的亚群巨噬细胞，这些细胞主要通过分泌生长因子、促血管生成因子等来促进肿瘤的生长和扩散。
肿瘤相关巨噬细胞 铁
肿瘤相关巨噬细胞铁1.引言1.1 概述概述:肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，目前仍然是全球范围内造成许多死亡的主要原因之一。
巨噬细胞作为免疫系统中的重要组成部分，在肿瘤的发展和治疗中扮演着重要的角色。
巨噬细胞能够清除病理性细胞，释放细胞毒素，调节免疫应答，并且参与肿瘤微环境的形成和塑造。
然而，肿瘤相关巨噬细胞的功能和表型可以受到多种因素的影响，其中一个重要的因素是铁。
铁是人体必需的微量元素之一，对细胞代谢和功能发挥着重要的调节作用。
然而，过量的铁对巨噬细胞的功能和稳定性产生不利影响，进而影响其在肿瘤微环境中的作用。
本文将重点探讨巨噬细胞在肿瘤中的作用以及巨噬细胞与铁之间的关系。
首先，我们将介绍巨噬细胞在肿瘤发展和治疗过程中的重要作用，并分析其参与的具体机制和调控因素。
其次，我们将探讨铁在肿瘤相关巨噬细胞中的含义和调控机制，以及其对巨噬细胞功能的影响。
最后，我们将总结巨噬细胞与肿瘤治疗的潜力，以及铁在肿瘤相关巨噬细胞中的影响，并指出未来进一步研究的方向和意义。
通过对肿瘤相关巨噬细胞和铁之间关系的深入研究，我们有望更好地理解肿瘤发展的机制，同时为肿瘤治疗提供新的思路和靶点。
此外，对巨噬细胞与铁之间关系的探索还有助于我们深入了解其他疾病的发生和发展机制，为新的治疗策略的开发提供科学依据。
1.2 文章结构文章结构的部分是用来介绍整篇长文的组织结构和主要内容安排。
本文的结构分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分将提供一个关于肿瘤相关巨噬细胞和铁的背景概述，明确本文的目的和意义。
其下分为三个小节:概述、文章结构和目的。
在概述中我们将简要介绍肿瘤相关巨噬细胞和铁这两个主题的重要性和研究现状。
接着，文章结构部分将说明本文的组织结构，可以简要描述每个部分的主要内容。
最后，在目的部分，我们将明确本文的目标是什么，即阐述肿瘤相关巨噬细胞和铁之间的关系及其在肿瘤治疗中的潜力。
正文部分将着重介绍巨噬细胞在肿瘤中的作用以及与铁的关系。
肿瘤相关巨噬细胞极化
肿瘤相关巨噬细胞极化
肿瘤相关巨噬细胞极化是一种重要的免疫现象，它在肿瘤的发展过程中起着至关重要的作用。
巨噬细胞是免疫系统中的重要成分，它们具有清除病原体、调节免疫应答和促进组织修复等重要功能。
然而，在肿瘤的微环境中，巨噬细胞的功能会发生改变，从而影响肿瘤的生长和转移。
正常情况下，巨噬细胞可以分为两种极化状态：M1型和M2型。
M1型巨噬细胞具有杀伤肿瘤细胞、产生炎症因子和抗肿瘤免疫应答等特点。
而M2型巨噬细胞则具有促进肿瘤生长、抑制免疫应答和促进血管生成等特点。
肿瘤相关巨噬细胞极化的过程受到多种因素的调控，包括肿瘤细胞释放的细胞因子、生长因子和化学物质等。
这些因素会影响巨噬细胞的信号转导途径，进而改变巨噬细胞的功能和极化状态。
在肿瘤微环境中，M2型巨噬细胞的数量明显增加，而M1型巨噬细胞的数量则减少。
这种巨噬细胞极化失衡会导致肿瘤生长的促进和免疫抑制，从而为肿瘤的发展提供了有利条件。
研究表明，调控肿瘤相关巨噬细胞极化可能成为肿瘤治疗的新策略。
一些研究已经发现，通过干预巨噬细胞的极化状态，可以抑制肿瘤的生长和转移。
例如，一些药物可以抑制M2型巨噬细胞的极化，从而增强巨噬细胞的抗肿瘤功能。
此外，一些免疫疗法也可以激活
M1型巨噬细胞，增强肿瘤的免疫杀伤效应。
肿瘤相关巨噬细胞极化在肿瘤的发展过程中起着重要的作用。
了解巨噬细胞的极化状态和相应的调控机制，有助于开发新的肿瘤治疗策略。
通过干预巨噬细胞的极化状态，可以抑制肿瘤的生长和转移，从而提高肿瘤治疗的效果。
肿瘤相关巨噬细胞 代谢重编程
肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程一、巨噬细胞在肿瘤微环境中的功能巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，具有吞噬和清除异物、细菌等病原体的功能。
在正常情况下，巨噬细胞可以被激活为M1型巨噬细胞，发挥抗肿瘤和抗病原体的作用；也可以被激活为M2型巨噬细胞，发挥抗炎和修复组织的作用。
在肿瘤微环境中，巨噬细胞的功能常常受到抑制，呈现出一种类似于M2型或未激活状态的表型，这种现象被称为肿瘤相关巨噬细胞。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中起着重要作用，其主要功能包括促进肿瘤细胞的生长和扩散、抑制免疫细胞的活化和增殖、促进肿瘤血管生成等。
肿瘤相关巨噬细胞的功能状态对于肿瘤发展具有重要影响。
近年来的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞的代谢状态发生了明显的改变，表现为代谢重编程。
在正常情况下，巨噬细胞主要依赖氧气和葡萄糖进行能量代谢，通过线粒体呼吸产生ATP。
而在肿瘤微环境中，由于氧气供应不足和代谢产物的积累等因素，肿瘤相关巨噬细胞的代谢方式发生了转变。
一方面，肿瘤相关巨噬细胞往往呈现出一种高度糖酵解的特征，即利用葡萄糖通过糖酵解途径产生能量。
糖酵解产物乳酸的积累不仅可以提供肿瘤细胞生长所需的能量，同时还可以促进肿瘤细胞的浸润和转移。
肿瘤相关巨噬细胞还可以通过脂质代谢途径产生ATP，以满足其在肿瘤微环境中的能量需求。
肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程还包括谷氨酸代谢、胆固醇合成等过程的改变。
这些代谢通路的变化不仅可以支持肿瘤相关巨噬细胞的生长和增殖，还可以影响肿瘤微环境中其他免疫细胞的功能状态。
肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程对肿瘤发展具有重要影响。
代谢重编程可以改变肿瘤微环境中细胞代谢的平衡，从而促进肿瘤细胞的生长、扩散和侵袭。
代谢重编程还可以抑制免疫细胞的功能活化和增殖，从而破坏免疫细胞对肿瘤的清除作用。
最重要的是，肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程可以促进新血管的生成，为肿瘤的营养和氧气供应提供条件，从而助长肿瘤的生长和发展。
肿瘤与巨噬细胞的关系
04
CATALOGUE
肿瘤与巨噬细胞的相互作用对治疗的影响
针对巨噬细胞的肿瘤治疗方法
巨噬细胞靶向药物
通过药物抑制巨噬细胞的活性或 调节其功能，降低其对肿瘤的促 进效应，从而抑制肿瘤生长。
巨噬细胞免疫疗法
利用巨噬细胞作为载体，将肿瘤 抗原或免疫调节分子导入体内， 激发机体免疫反应，提高抗肿瘤 效果。
肿瘤与巨噬细胞的 关系
目 录
• 肿瘤与巨噬细胞概述 • 巨噬细胞在肿瘤发展中的作用 • 肿瘤对巨噬细胞的影响 • 肿瘤与巨噬细胞的相互作用对治疗的影响 • 总结与展望
01
CATALOGUE
肿瘤与巨噬细胞概述
肿瘤的形成与特性
01
肿瘤是由异常细胞不断增殖形成的肿块，可能影响 人体的正常功能。
02
肿瘤细胞具有无限增殖、多潜能分化、局部浸润和 远处转移等特性。
巨噬细胞在肿瘤细胞扩散和转移过程中也起到关键作用。肿瘤细胞通过诱导巨噬细胞分泌基 质金属蛋白酶（MMPs）等降解酶，破坏细胞外基质和基底膜，为肿瘤细胞的浸润和转移创 造条件。
同时，巨噬细胞还能促进肿瘤细胞与内皮细胞的黏附和穿越血管内皮，帮助肿瘤细胞在远处 形成转移灶。
综上所述，巨噬细胞在肿瘤发展过程中具有复杂的作用，既有抑制肿瘤发展的作用，也能促 进肿瘤的发展和扩散。因此，深入研究巨噬细胞与肿瘤的关系，有望为肿瘤治疗提供新的靶 点和策略。
肿瘤与巨噬细胞相互作用的概述
1
肿瘤细胞可以刺激巨噬细胞聚集到肿瘤组织中， 形成肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。
2
TAM在肿瘤的发展、侵袭和转移过程中发挥重要 作用，可以促进肿瘤血管生成、细胞外基质降解 等。
3
巨噬细胞可以通过分泌细胞因子、生长因子等生 物活性物质，影响肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡 和迁移等过程。
肿瘤相关巨噬细胞研究背景
肿瘤相关巨噬细胞研究进展0．引言巨噬细胞是人体免疫系统中重要的组成部分。
既往人们曾认为，巨噬细胞在抗肿瘤的免疫调节过程中起到重要作用。
但近来研究表明，巨噬细胞具有很强的可塑性。
暴露于肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages，TAM）并非发挥抗肿瘤作用，而是在调节肿瘤进展中的各个关键步骤中发挥效用，进而起到促进肿瘤生长、转移等作用，目前有临床证据显示TAM与恶性肿瘤的不良预后相关。
1．肿瘤相关巨噬细胞概述巨噬细胞来源于人体血液循环中成熟的单核细胞。
血液循环中的单核细胞穿过毛细血管内皮，进而迁移到不同的组织中分化成为组织特异性的巨噬细胞。
在单核细胞分化成为巨噬细胞的过程中，细胞的形态和功能发生了很大的改变。
目前我们将这一分化过程分为如下几类：（1）M1型巨噬细胞，又称经典活化途径的巨噬细胞(classically activatedmacrophage)M1巨噬细胞的产生需要IFN-γ和细菌或其分解产物（e.g., LPS）的双信号诱导，它的表型特征为IL-12high、IL-23 high、IL-10 low。
这类巨噬细胞能高水平地表达杀伤分子(e.g., NO, ROI etc.)，分泌多种细胞因子(e.g., TNF, IL-1β, IL-6 etc.)，表达细胞因子受体(e.g., IL-7R，IL-15R)，分泌趋化因子(e.g., CCL2, CCL5, CXCL8)以及共刺激分子(e.g., CD80, CD86)。
M1型巨噬细胞在Thl型免疫应答中分泌大量的细胞因子，激活人体免疫反应，作为诱导细胞和效应细胞参与杀伤病原体和肿瘤细胞。
（2）M2型巨噬细胞，又称替代活化途径的巨噬细胞(alternatively activatedmacrophage)M2型巨噬细胞在不同的诱导信号下将分化为不同的亚型，这包括：由IL-4与IL-13诱导的M2a型，由免疫复合物/TLR配体诱导的M2b型，由IL-10和糖皮质激素诱导的M2c 型。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关[1],所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。
1 TAM的来源与募集TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS）,这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化[2];还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM）,不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。
肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。
巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。
现已明确起募集作用的主要因子有CC・趋化因子配体-2（CC1-2）、CC1-3、CC14CC1-5、CC1・7、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（∣1-4）、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y（IFN-γ）、转录生长因子B（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子。
（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）等。
Hamnton［4］的研究说明，起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1（CSF-1）,是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。
李颜君等［5］认为，M-CSF 与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。
已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM 数量显著减少［6］。
肿瘤相关巨噬细胞研究进展
肿瘤相关巨噬细胞研究进展肿瘤微环境中，免疫细胞的浸润活化是大多数肿瘤恶化的标志之一。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）作为众多肿瘤浸润免疫细胞中最重要的亚群之一，在免疫系统和肿瘤细胞的相互作用过程中发挥着至关重要的作用。
肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种免疫细胞，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润及其相关基因的表达上调严重影响肿瘤的预后和治疗效果。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。
1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：有研究表明，巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后，肿瘤细胞DNA 被并入巨噬细胞的细胞核中，这些巨噬细胞会受到肿瘤细胞DNA 的影响，并转变成具有致瘤能力的类似于肿瘤干细胞的细胞，但在这类细胞的表面，仍含有巨噬细胞标记。
研究人员把这类受到肿瘤细胞DNA影响而获得肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞，称之为Tumacrophage4。
肿瘤相关巨噬细胞可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子 VEGF，后者促进肿瘤的血管生成和血源性细胞转移过程，从而可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长。
此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促进肿瘤发生、发展的效果。
如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFβ、PGE2 等，其中 IL-10 通过抑制化疗药物的抗肿瘤免疫反应从而显著降低抗肿瘤治疗效果。
在前列腺癌中，较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润预测总体生存率较差，但无生化复发或无复发生存；相反，巨噬细胞清道夫受体 1 的水平升高与无复发生存率更高有关。
华盛顿大学的研究者发现，在胰腺癌小鼠模型肿瘤相关巨噬细胞来源于单核细胞和胚胎巨噬细胞。
肿瘤相关巨噬细胞分型与血液中的单核细胞并无相关性；损伤血液中的单核细胞并不会影响胰腺癌的进展。
胚胎来源的巨噬细胞在胰腺癌进展过程中不断扩增；这种扩增是在肿瘤间质内进行的，会影响间质重塑的蛋白质，且胰腺癌组织内的 TAM 与胚胎来源的巨噬细胞更为相像。
M1、M2型肿瘤相关巨噬细胞与胃癌淋巴结转移的关系
M1、M2型肿瘤相关巨噬细胞与胃癌淋巴结转移的关系胃癌是一种常见的消化系统肿瘤，其中淋巴结转移是其主要的转移方式之一。
与此同时，巨噬细胞是机体中最重要的免疫细胞之一，其对于M1型和M2型肿瘤有着截然不同的反应。
因此，在研究胃癌淋巴结转移机制的过程中，M1型和M2型肿瘤相关巨噬细胞的差异也日益受到关注。
首先，M1型巨噬细胞是指在机体受到刺激后分泌促炎性细胞因子，促进炎症反应及抗菌作用。
M1型巨噬细胞主要产生NO、IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子，进而诱导T细胞的活化和增殖。
研究表明，M1型巨噬细胞可以通过对肿瘤细胞的吞噬、抗肿瘤细胞免疫反应和产生炎性因子等方式，起到直接杀伤和防治肿瘤的作用。
相反，M2型巨噬细胞的主要作用是局部防止炎症反应的过度发生，适度发挥免疫调节作用。
M2型巨噬细胞产生的IL-10、TGF-β等因子可抑制M1型巨噬细胞对肿瘤细胞的直接杀伤作用，并促进肿瘤细胞的生长和转移。
在肿瘤细胞的微环境中，M2型巨噬细胞占据着主导地位。
这与胃癌淋巴结转移密切相关。
据研究表明，在淋巴结转移的初期，M2型巨噬细胞可以促进肿瘤细胞在淋巴结内生根、生长和扩散，进而促进胃癌向远处器官转移。
因此，通过控制M2型巨噬细胞的数量和功能，有可能阻止胃癌淋巴结转移过程的发生。
例如利用一些药物对M2型巨噬细胞进行定向干预，可以减少它们对肿瘤细胞的推进作用，从而降低淋巴结转移的风险。
总之，M1型和M2型肿瘤相关巨噬细胞在胃癌淋巴结转移机制中发挥着不同的作用。
对于未来的治疗方案设计，可以针对这一差异性，通过开发相应的靶向药物，实现对胃癌淋巴结转移的有效控制。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发展中的作用
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发展中的作用人体有一种可刺激巨噬细胞和树突细胞等抗原递呈细胞增殖、分化和成熟的细胞因子—粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF,用GM-CSF基因修饰树突状细胞制成GV AX瘤苗,可在患者肿瘤周围分泌GM-CSF,吸引大量多核细胞、巨噬细胞和树突细胞聚集浸润,进而溶解、杀灭肿瘤细胞。
试验表明,其对前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏肿瘤及黑素瘤等都具有抗癌活性。
因而阐明巨噬细胞的不同分化机制可能会为未来肿瘤的治疗开辟一条新的途径。
本文就巨噬细胞的异质性及其在肿瘤发展中作用的研究进展做一综述。
标签：巨噬细胞异质性肿瘤免疫我们知道,恶性肿瘤以其转移能力为特征,那就是侵犯解剖意义上的远处正常组织,于该处接种并且生长。
在这个复杂并且高度选择性的过程中,肿瘤细胞离开他们原始的生长部位,通过如血型途径和淋巴管途径等不同的途径进行播散[1]。
不是所有的肿瘤细胞都可以转移,因为成功的转移依靠肿瘤细胞内在的特征及源自肿瘤微环境的一些因素。
而巨噬细胞是侵润性肿瘤细胞微环境(tumor microenvironment)的重要组成成分[2]。
肿瘤与其微环境之间的交流是十分活跃,可通过各种因子来调控细胞生长和癌症进程。
研究人员发现,在侵润性胰腺癌、乳腺癌以及肺癌中,巨噬细胞能够产生组织蛋白酶B和S,这类蛋白酶能够促进肿瘤生长和侵润。
而且,研究人员还发现,如果增强组织蛋白酶B和S的活性,肿瘤还能释放白细胞介素-4(IL-4),参与组织的重构和创伤的修复,分泌生长因子,细胞因子,补体成分等等[3]。
本文就巨噬细胞的异质性和肿瘤相关肿瘤细胞在肿瘤发展中的研究进展做一综述。
1 肿瘤相关巨噬细胞的来源和功能肿瘤相关巨噬细胞是人体自身具有的一种活性蛋白,具有激活人体肿瘤免疫功能,进而参与杀灭和控制肿瘤细胞,促进人体骨髓造血干细胞增生,治疗和预防放化疗引起的骨髓抑制、白细胞和血小板减少症等临床作用[1]。
肿瘤相关巨噬细胞来源于外周循环血中的单核细胞的招募,在肿瘤细胞来源的一些细胞因子的刺激作用下,被招募到肿瘤组织的单核细胞分化、存活和增殖,便促成了肿瘤相关巨噬细胞形成。
肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤耐药及治疗研究进展
肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤耐药及治疗研究进展摘要：肿瘤耐药是肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）相互作用的结果。
TME中含有多种基质细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是其主要组成部分。
作为具有可塑性的异质性群体，TME中的巨噬细胞在成熟分化过程中通过两种不同的激活途径呈现两种极化状态，即经典活化型（M1型）和替代活化型（M2型），其中M2型TAMs被认为在肿瘤耐药与疾病进展过程中发挥关键作用，预示着总生存期的缩减和不良预后。
关键词：肿瘤；巨噬细胞；肿瘤耐药；治疗一、TAM分型与肿瘤耐药的关系在化疗药物方面， M2型TAM促进了胃癌对顺铂的耐药性并揭示了其潜在机制。
他们通过微RNA（microRNA，miRNA）表型分析和M2型细胞裂解液成分分析，发现二者中外泌体miR21水平显著升高。
功能性研究表明，外泌体miR21可以直接从巨噬细胞转移到胃癌细胞，进而抑制细胞凋亡，并通过下调同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）而增强磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路。
Jagged1-Notch通路在芳香化酶抑制剂耐药的乳腺癌细胞中表达增高，进而调控TAM向M2型转换。
在靶向治疗药物方面，在成胶质细胞瘤体外实验中表现突出的多靶点酪氨酸激酶抑制剂多韦替尼和瓦他拉尼，在体内实验中的抗肿瘤效果甚微，这可能归因于肿瘤微环境导致耐药的产生。
在联合应用CSF-1受体（CSF-1receptor，CSF-1R）抑制剂后可提高疗效。
巨噬细胞的分化和存活依赖于CSF-1，利用CSF-1R抑制剂靶向TAM可以在一些肿瘤中实现延缓肿瘤生长的作用。
这一作用的实现不依赖于减少TAM负荷，而是下调M2型相关基因如mrc1，stab1和ccl22的水平，促进TAM向M1型分化，提高T细胞攻击肿瘤的免疫功能。
二、TAM增强肿瘤细胞抵抗与肿瘤耐药的关系在非小细胞肺癌中活化的M2型TAM可以使癌细胞多药耐药相关蛋白1表达增加，从而参与肺癌化疗耐药，其可能的作用机制是TAM分泌TNF-α诱导NF-κB激活，促使肺癌细胞建立快速防御机制，导致细胞凋亡耐受，从而介导多药耐药。
肿瘤相关巨噬细胞代谢
肿瘤相关巨噬细胞代谢引言：肿瘤是一种常见的疾病，其发生和发展与细胞代谢异常有关。
巨噬细胞作为免疫系统中的重要成员，参与了肿瘤的免疫监视和清除过程。
在肿瘤相关巨噬细胞中，代谢途径的改变对其功能发挥起着重要的调控作用。
本文将就肿瘤相关巨噬细胞的代谢进行探讨，以期加深对肿瘤发生机制的理解，并为肿瘤治疗提供新的思路。
一、巨噬细胞的代谢途径1.1 糖酵解途径糖酵解途径是巨噬细胞产生能量的重要途径之一。
在肿瘤相关巨噬细胞中，由于肿瘤微环境的特殊性，糖酵解途径常被激活。
通过糖酵解途径产生的乳酸不仅为巨噬细胞提供能量，还可以调节肿瘤微环境，促进肿瘤的生长和转移。
1.2 三羧酸循环三羧酸循环是巨噬细胞代谢的核心环节之一。
在肿瘤相关巨噬细胞中，由于肿瘤微环境的酸化，三羧酸循环的进行受到了一定程度的抑制。
这导致巨噬细胞无法通过三羧酸循环产生足够的能量，进而影响其功能的发挥。
1.3 脂质代谢脂质代谢是巨噬细胞代谢的另一个重要组成部分。
在肿瘤相关巨噬细胞中，脂质代谢的异常常常导致细胞功能的紊乱。
例如，过多的脂质积累会影响巨噬细胞的吞噬能力，从而削弱其对肿瘤的免疫监视和清除作用。
二、肿瘤相关巨噬细胞代谢的调控机制2.1 肿瘤细胞的分泌物肿瘤细胞通过分泌多种因子和细胞外囊泡，对周围的巨噬细胞代谢进行调控。
例如，肿瘤细胞分泌的乳酸可以促进巨噬细胞的糖酵解途径，从而提供足够的能量支持肿瘤生长。
2.2 免疫刺激分子免疫刺激分子可以通过激活巨噬细胞的代谢途径，增强其对肿瘤的免疫监视和清除能力。
例如，一些免疫刺激分子可以促进巨噬细胞通过三羧酸循环产生更多的能量，从而增强其吞噬能力。
2.3 肿瘤相关基因的突变肿瘤相关基因的突变可以导致巨噬细胞代谢的异常。
例如，某些肿瘤相关基因的突变会导致巨噬细胞糖酵解途径的过度激活，从而使巨噬细胞产生大量的乳酸，进而促进肿瘤的生长和转移。
三、肿瘤相关巨噬细胞代谢与肿瘤治疗的关系肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点为肿瘤治疗提供了新的思路。
肿瘤相关巨噬细胞的分离鉴定
肿瘤相关巨噬细胞的分离鉴定肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一类存在于肿瘤微环境中的巨噬细胞，其在肿瘤的发展和治疗中起到重要的作用。
因此，对肿瘤相关巨噬细胞的分离和鉴定具有重要意义。
本文将介绍一种常用的方法，以及其在肿瘤免疫治疗中的应用。
我们需要分离肿瘤相关巨噬细胞。
目前，常用的方法是通过肿瘤组织的消化和巨噬细胞的分离纯化来获取高纯度的肿瘤相关巨噬细胞。
在肿瘤相关巨噬细胞的鉴定过程中，我们通常会使用一系列的免疫学方法。
其中，最常用的是免疫荧光染色和流式细胞术。
通过特异性的抗体标记，我们可以检测和鉴定巨噬细胞的表面标记物，如CD68、CD163等。
此外，我们还可以使用聚合酶链式反应（PCR）等技术来检测巨噬细胞特异性基因的表达水平，如CD206、Arginase-1等。
这些方法的综合应用可以准确鉴定肿瘤相关巨噬细胞，并评估其在肿瘤微环境中的数量和功能状态。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤的发展和治疗中起到了重要的作用。
研究表明，TAMs可以通过多种途径促进肿瘤的生长、侵袭和转移。
例如，TAMs可以分泌多种生长因子和细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等，来促进肿瘤新生血管的形成和肿瘤细胞的增殖。
此外，TAMs还可以抑制免疫反应，减弱T细胞的活性，从而使肿瘤免疫逃逸。
因此，抑制或改变肿瘤相关巨噬细胞的功能可能成为肿瘤治疗的一种策略。
近年来，肿瘤免疫治疗备受关注。
针对肿瘤相关巨噬细胞的治疗策略也逐渐被开发出来。
一种常用的方法是通过抑制巨噬细胞的活性来抑制肿瘤的生长。
例如，可以使用抗体药物来抑制TAMs分泌的生长因子，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
此外，还可以针对TAMs表面的特异性标记物，开发针对性的免疫治疗药物，如CAR-T细胞治疗等。
这些治疗策略旨在改变肿瘤相关巨噬细胞的功能，从而增强对肿瘤的免疫杀伤效应。
肿瘤相关巨噬细胞的分离和鉴定对于研究肿瘤的发展机制和开发肿瘤治疗策略具有重要意义。
肿瘤相关巨噬细胞 代谢重编程-定义说明解析
肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程是肿瘤微环境中一个备受关注的研究领域。
巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。
随着研究的深入，科学家们发现肿瘤相关巨噬细胞在代谢上具有明显的特点，与正常巨噬细胞有所不同。
这种代谢重编程不仅影响着巨噬细胞自身的功能和活性，还对肿瘤微环境的形成和发展产生重要影响。
因此，深入了解肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点和调控机制，对于揭示肿瘤发生、发展的机制，并寻找新的肿瘤治疗策略具有重要意义。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程的相关内容进行介绍和讨论。
1.2 文章结构文章结构部分的内容包括了对整篇文章的框架和组织方式进行介绍。
在这一部分，我们将会详细讨论本文的整体结构，包括各个章节的内容和重点，以及它们之间的逻辑关系。
具体来说，我们将会首先介绍文章的第一部分——引言部分，包括概述、文章结构和目的，旨在引导读者对本文的主题有一个整体的了解。
然后会进入第二部分——正文部分，分别对肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点、在肿瘤微环境中的作用以及代谢重编程的调控机制进行详细的阐述。
最后，我们会在结论部分总结本文的主要内容，并探讨其对肿瘤治疗的意义以及未来研究的展望。
通过本文的结构，读者可以清晰地了解到本文的逻辑脉络和重点内容，以便更好地把握文章的主题和思路。
1.3 目的在本文中，我们的主要目的是探讨肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程，以及其在肿瘤微环境中的作用。
我们将深入分析巨噬细胞代谢特点，并探讨肿瘤相关巨噬细胞代谢重编程的调控机制。
通过对这些内容的深入了解，我们旨在为肿瘤治疗和未来研究提供新的理论基础和思路。
我们希望通过本文的研究，促进对肿瘤治疗的深入理解，并为未来的治疗方法和策略提出有益的建议和展望。
2.正文2.1 肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点是指在肿瘤微环境中，巨噬细胞的代谢活动发生了明显的改变。
肿瘤相关巨噬细胞:调节肿瘤微环境的新靶点
肿瘤相关巨噬细胞：调节肿瘤微环境的新靶点周银雪;任敦强;毕焕焕;易冰倩;张彩;王红梅;孙家兴【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2024(27)3【摘要】肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)在肺癌免疫微环境中扮演着重要的角色。
它们通过自身的表型和吞噬功能的变化,在肺癌的发生和进展中发挥作用,通过促进肺癌免疫抑制型微环境的形成和肿瘤异常血管的生长加速肺癌的侵袭和扩散。
巨噬细胞在应对不同刺激时,可以极化为具有不同功能和特征的亚型,分为抗肿瘤M1型和促肿瘤的M2型。
在肿瘤组织中,TAM通常极化为交替活化型的M2表型,表现出对肿瘤免疫的抑制作用。
本文综述了抗血管生成药物在调节TAM表型方面的作用,它们可以通过将M2型TAM重编程为M1型来发挥抗肿瘤作用。
同时,TAM的功能改变在抗血管生成治疗和免疫治疗策略中也起到重要作用。
研究证实,TAM通过极化及功能改变可能成为调节肿瘤微环境的新靶点,开辟肺癌治疗的新途径。
【总页数】10页(P231-240)【作者】周银雪;任敦强;毕焕焕;易冰倩;张彩;王红梅;孙家兴【作者单位】青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科;青岛大学医学部【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.结直肠癌的治疗:以肿瘤相关巨噬细胞为靶点的新观点2.肿瘤相关巨噬细胞的免疫重塑——中药抗肿瘤治疗的新靶点3.肿瘤微环境:多糖抗肿瘤治疗的新靶点4.肿瘤细胞来源的外泌体在肿瘤微环境中的调控作用及其与肿瘤相关巨噬细胞的关系5.肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞极化的影响因素及其意义因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞，在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。
以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。
这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。
对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。
1.TAM 的来源自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后 ,有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。
目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分 ,主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中, TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30% ～50%左右。
TAM 来源于外周循环血中的单核细胞。
单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。
单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 ( CC chemokines ligand 2, CCL2, 又名 MCP - 1 )、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现, CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。
Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用, 而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力。
则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM。
单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。
其中，肿瘤细胞或间质细胞分泌的L-10起到了开关作用，它能诱导单核细胞分化成TAM而不是树突状细胞。
2.巨噬细胞的活化类型在不同的环境中，巨噬细胞可以发生不同性质的活化，成为具有不同分子和功能特征的亚群。
活化的巨噬细胞至少包括2种类型：(1)经典活化的巨噬细胞( classically activated macrophage, caMphi) ,又称 M1 巨噬细胞。
caMphi 需要双信号：IFN-γ和外源性TNF或内源性TNF诱导剂。
caMphi能分泌NO、反应氧中介物等杀伤分子，以及多种炎症因子 ( I 2 、I2、L2、I2和TNF等)和趋化因子，还能表达大量的 MHCⅡ和B7分子，可以高呈递抗原, 从而参与Th1型免疫应答, 杀伤感染病原体和肿瘤细胞。
(2)替代性活化的巨噬细胞 ( alternatively activated macrophage, aaMphi) , 又称M2 巨噬细胞。
aaMphi不需要双信号, 但需要有合适的诱导剂，如L-4，L-13，L-10糖皮质激素、维生素D3和TGF-β等。
最近，sica等将M2巨噬细胞又分为3类：（1）M2a 型：刺激信号是L-4和L-13，诱导TH2 型免疫反应，在过敏性反应和寄生虫感染免疫中起主要作用。
（2）M2b型：刺激信号是免疫复合物和Toll样受体或L-IR配体，介导TH2型活化和免疫调控。
( 3 ) M2c型：刺激信号是L-10，介导免疫调控,参与基质沉积和组织修复。
3.直接或间接诱导表型改变TAM(M2)转变为M1有研究者报道，由于一种在活化的T淋巴细胞高表达的分子CIM0配体(CIMO ligand，CIMOL即CDl54)与单核一巨噬细胞CD40的相互作用可促使后者产生促炎性细胞因子，通过阻断T淋巴细胞和巨噬细胞之间CD40一CD40L相互作用可导致巨噬细胞IL—lB的产生受到抑制。
因此推测CIMOL的表达对巨噬细胞的类型有重要的影响。
他们将腹腔巨噬细胞分别与CD40L高表达和低表达的脾细胞共孵育，然后检测M1型和M2型巨噬细胞相关基因表达水平和其NO分泌水平，以观察CIMOL对巨噬细胞类型的影响。
结果提示CD40L高表达细胞可使巨噬细胞向M1型转化。
所以高表达CD40L可激活巨噬细胞的抗感染和促炎功能，增强巨噬细胞的抗感染和抗肿瘤能力。
由于这种方法的特异性比较好，因此可能是一个肿瘤防治的新靶点。
另外，还可以通过恢复NF．KB的功能来影响巨噬细胞的表型。
因为NF—KB是大多数n1型细胞因子表达所需的转录因子，而TAMs表现出NF—KB功能缺陷，从而呈现M2表型。
而且对于TAM中特征性核中大量NF—KB亚基p50抑制子的二聚体的出现，并缺乏M1功能，以及M2型诱导剂可以上调NF．KB亚基pSO的量这些现象发现，在TAM中NF．KB通路可能逐渐受到抑制拉J。
也有学者认为，在肿瘤发生前位置的炎症细胞中NF-KB是完全激活的，从而可以加剧局部的M1炎症效应，有利于肿瘤发生。
随着肿瘤的生长，可能会导致侵人肿瘤组织的白细胞NF-KB通路的渐进性抑制，从而逐渐发展成为M2炎症效应。
因此针对这些支持M2型炎症效应信号通路，和信号通路中分子的治疗策略将会是很有可能的治疗靶点。
除此之外，还可以直接逆转TAMs的活化表型。
已有报道显示，使用腺病毒运输的细胞因子CCLl6在肿瘤植入处招募巨噬细胞和树突细胞，再联合Toll样受体9(T011 like receptor-9，TLR-9)的配体CpG和全身使用抗IL—10的单克隆抗体注射人小鼠体内，可以治愈植有肿瘤的小鼠，在数小时内，就可以使定居的和招募的巨噬细胞从M2型转换为M1型，并诱导出有效的固有免疫反应使肿瘤在治疗后16 h就开始消退。
另外，诱导树突状细胞上调一些共刺激分子，并分泌炎症细胞因子。
这些炎症反应不仅导致肿瘤细胞的坏死，也可以诱导树突细胞迁移至引流淋巴结，从而引肿瘤特异性免疫反应，进而可以清除残余的肿瘤细胞。
4.TAM的功能（1）TAM与肿瘤发生 TAM主要与一些癌前病变有关。
如引起慢性萎缩性胃炎的幽门螺杆菌 ,可以上调胃上皮细胞释放前列腺素 E2 ( pros2taglandinE 2, PGE2) ,从而加重病灶部位的巨噬细胞浸润。
这些炎症细胞可被反复激活并释放活性氧 ,造成组织细胞损伤、转化以至癌变。
另外 ,在结核所致的瘢痕附近 ,有损伤和致畸作用的活化巨噬细胞 ,常与肿瘤被同时发现。
（2）TAM与肿瘤生长在乳腺癌、子宫内膜癌和肾癌等多种肿瘤中已经证实, TAM浸润程度与肿瘤生长呈正相关。
TAM主要通过分泌以下生长因子来促进肿瘤细胞增殖和存活: EGF、 PDGF、 HGF、 bFGF和 TGF2 β等。
将TAM与部分肿瘤细胞共培养时发现, T AM分泌的生长因子能明显促进肿瘤细胞增殖;外源性去除 TAM实验证实 , TAM对于它们的生长是必不可少的。
此外 ,有作者发现 TAM可以通过精氨酸酶途径来促进肿瘤细胞增殖。
（4）TAM与肿瘤侵袭 TAM参与了肿瘤细胞向周围正常组织侵袭的过程。
对乳腺癌和其它肿瘤的研究发现,TAM是通过上调蛋白水解酶 (如组织蛋白酶 B)、MMP、纤溶酶、uPA及其受体等表达,破坏基底膜,溶解细胞外基质,从而增强肿瘤细胞的侵袭性。
在 T AM高表达 MMP 的过程中,C2 JNK和 NF2 κ B信号通路得以激活。
此外,体外实验表明,肿瘤细胞表达的CSF2 1可以通过促进 TAM表达 EGF来促进肿瘤侵袭 ,但其具体机制尚待进一步研究。
（5）TAM与肿瘤转移 AM不仅参与了原发肿瘤释放转移性肿瘤细胞的过程 ,而且在远处器官形成转移灶的过程中起重要作用。
T AM至少通过 3条途径参与了原发肿瘤释放转移性肿瘤细胞的过程: ( 1) T AM增强了肿瘤细胞从原发肿瘤逃逸的活力: ( 2) T AM促进了肿瘤细胞侵入血管系统; (3) T AM表达 VEGF2 C促进淋巴管生成。
CSF2 1和 EGF通路参与了前 2个过程。
多项研究表明 , TAM与远处器官转移灶的形成和生长密切相关;临床分析也证实 ,转移性区域性淋巴结中的 T AM数量与患者预后明显相关。
（6）TAM与肿瘤免疫抑制 TAM提呈抗原的能力很弱 ,能抑制 T细胞和 NK细胞的活化和增殖 ,因此难以发挥有效的抗肿瘤效应。
研究表明 ,肿瘤细胞可以通过释放 I L2 4、I L2 6、I L2 10、 PGE2和 TGF2 β等分子来抑制 T AM的细胞毒性 ,而且I L2 10、 PGE2和 TGF2 β还可以抑制 TAM 表达 MHC Ⅱ分子。
此外,在肿瘤局部低氧的微环境中 , TAM也能通过分泌 PGE2、 I L2 10和吲哚胺加双氧酶 ( indoleamine di oxigenase,I DO)代谢产物来产生这种抑制效应 ,同时分泌 I L2 12明显减少,而后者恰恰是一种促进 T细胞和 NK细胞杀伤作用的重要分子。
5.结论近年研究证实 ,肿瘤微环境中的大量 TAM在肿瘤的发生、生长、侵袭和转移过程中扮演着十分重要的角色。
肿瘤为逃避巨噬细胞的杀伤作用而迫使其活化表型发生改变 ,从而向着有利于肿瘤发展的方向演变。
在此过程中 ,巨噬细胞已经不是机体防御的效应细胞 ,反过来 ,它们表达炎症因子、趋化因子、促血管生长因子和促淋巴管生长因子等等。
然而, T AM 具体是如何形成的, TAM是否就是aaMphi, TAM的表型变化是如何调控的, TAM如何发挥促肿瘤发生、生长、侵袭和转移的作用, TAM如何导致免疫抑制,肿瘤细胞和TAM之间的生物学行为关系如何等问题目前仍未解决。
相信随着基因组学和蛋白质组学研究的逐步深入 ,以及目前可利用的差异性表达技术 ,我们可以实现对肿瘤间质细胞 (包括TAM)基因型和表型的鉴定 ,并跟踪 TAM在肿瘤发生、生长、侵袭和转移过程中多种基因表达谱的变化 ,从而了解 TAM与肿瘤细胞间的相互关系 ,最终找到对肿瘤进行有效干预的新的治疗措施。