S9 抗肿瘤药物的非临床评价

人用药品注册技术要求国际协调会

抗肿瘤药物的非临床评价（S9）

ICH三方协调指导原则

2009年10月29日进入ICH进程第四阶段

按照ICH程序，该指导原则由相关ICH专家工作组起草，已提交给各管理当局征求建议。在第4步的草稿形成后被推荐给欧盟、日本和美国管理当局采纳使用。

S9

历史记录

现行第四阶段版本

抗肿瘤药物的非临床评价

ICH三方协调指导原则

在2009年10月29日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。

目录

1. 前言 (4)

1.1 指导原则目的 (4)

1.2 背景 (4)

1.3 范围 (4)

1.4 一般原则 (5)

2. 支持非临床评价的研究 (5)

2.1 药理学 (5)

2.2 安全药理学 (6)

2.3 药代动力学 (6)

2.4 一般毒理学 (6)

2.5 生殖毒性 (7)

2.6 遗传毒性 (7)

2.7 致癌性 (7)

2.8 免疫毒性 (8)

2.9 光毒性试验 (8)

3. 支持临床试验设计和上市的非临床数据 (8)

3.1 人体首次用药的起始剂量 (8)

3.2 临床试验中的剂量递增和最高剂量 (8)

3.3 支持初期临床试验的毒理学研究期限和方案 (8)

3.4 支持后续临床试验和上市的毒理学给药期限 (9)

3.5 药物联合应用 (10)

3.6 支持在儿童群体中试验的非临床研究 (10)

4. 其他考虑 (10)

4.1 共轭结合药物 (10)

4.2 脂质体产品 (10)

4.3 药物代谢物评价 (11)

4.4 杂质评价 (11)

5. 注释 (11)

1. 前言

1.1指导原则目的

本指导原则的目的是提供信息以帮助在抗肿瘤药物研发中设计合适的非临床研究

计划。本指导原则也为非临床评价提供了建议，以支持抗肿瘤药物开展用于治疗晚期且治疗选择有限的患者的临床试验。

本指导原则旨在促进和加速抗肿瘤药物研发，避免给患者造成不必要的不良作用，同时避免不必要使用动物（遵循3R原则（减少/优化/替代））和其它资源的使用。

适当情况下，在抗肿瘤药物研发中应考虑其他ICH指导原则中所描述的原则。本文件中描述了与其他指导原则不一致的非临床试验推荐的特殊情况。

1.2 背景

由于恶性肿瘤危及生命，死亡率较高，而现有治疗措施的疗效有限，因此迫切需要为患者提供新的有效的抗肿瘤药。

关于支持抗肿瘤药物开展用于治疗晚期且治疗选择有限的患者临床试验所需的非

临床试验设计和实施，目前尚没有国际可接受的意向（objective）或建议。进行非临床评价可用于：

1）确定药物的药理学特性

2）确定一个首次人体暴露的安全起始剂量水平

3）了解药物的毒理学特征（例如：确定靶器官、暴露-反应关系和可逆性）。

在抗癌药的研发中，临床试验常纳入病情进展性且致命性的肿瘤患者。此外，这些临床试验中的剂量水平常常接近或者等于不良反应剂量水平。鉴于这些原因，抗肿瘤药物非临床研究设计中所需的试验类型、时间安排和灵活性可能与其它药物的研究设计不同。

1.3 范围

本指导原则为拟用于治疗严重和威胁生命的肿瘤患者的药物提供信息。鉴于此目的，患者人群通常是指晚期癌症患者。

本指导原则适用于小分子和生物技术药物，不论其给药途径如何(任何给药途径的

小分子和生物技术药物？)。本指导原则中描述了与用于晚期肿瘤患者的抗肿瘤药物研

发相关的非临床研究类型和时间安排，并且在合适时，参考了其他指导原则。本指导原则也描述了在现有治疗无效或耐药，或者现有治疗被认为无法带来获益的晚期患者人群

上进行早期临床试验时所需的最基本考虑。支持I期临床试验的非临床资料和I期临床资料通常足以充分支持进行II期临床试验，并支持进入晚期癌症患者的一线或二线治疗。该指导原则也描述了在用于晚期肿瘤患者的后续临床试验期间进一步收集非临床研究

资料。当抗肿瘤药物要在预期生存期较长的肿瘤患者人群进一步研究时（如为降低肿瘤复发风险而进行长期给药的制剂），其他非临床试验的推荐和时间安排依赖于已有的非临床和临床资料，以及已观察到的毒性特征。

本指导原则不适用于拟用于预防癌症，改善症状或化学疗法的副作用，拟在健康志愿者中进行研究的药物，疫苗，细胞或基因治疗。如果临床试验纳入了健康志愿者，应遵循ICH M3指导原则。本指导原则不包含放射性药物，但其中的一些原则可用于此类

药物。

1.4 一般原则

每种新药研发都要求根据拟定人体使用来设计试验，以阐明其药理学和毒理学特性。为了阐述与药物相关或与人体使用方式相关的新特性，可能需要对“标准”的非临床试验方案进行调整。

在研发过程中生产工艺可能会发生改变。但是非临床研究中所用的活性药物应明确描述其特性，并且应能够代表临床受试品。

一般来说，用于支持药物研发的非临床安全性研究应按照药物非临床研究质量管理规范进行。

2. 支持非临床评价的研究

2.1 药理学

在I期研究之前，应当进行作用机理、给药方案依存性(schedule defendencies)以及抗肿瘤活性的初步研究。应当根据作用靶标和作用机理选择合适模型，但是不必采用与临床研究相同的肿瘤类型。

这些研究可以：

●提供机制的非临床证据

●指导给药时程（schedule）和剂量递增计划

●为试验动物种属选择提供信息

●帮助起始剂量的选择，适宜的情况下还有助于研究性生物标记的选择。

●当相关时，证明药物联合应用的合理性