药剂学：第十九章 缓控迟释制剂

缓控释制剂的缺点 ➢ 剂量调节的灵活性降低 ➢ 给药方案无法灵活调节 ➢ 价格较贵
第二节 缓释控释制剂的制备和评价
缓控释制剂释药原理与方法
缓控释制剂的基本分类
1）骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等）
2）贮库型、膜控型或包衣型（微孔膜、半透 膜等）
3）其它（渗透泵、植入型、透皮、脉冲式和 自调式等）
❖ 缓释制剂(Sustained Release)：
缓慢地非恒速释放
给药频率↓, 患者顺应性↑
通常每24小时用药次数为1-2次的制剂
❖控释制剂(Controlled Release)：
恒速或接近恒速释放 血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围
给药频率↓, 患者顺应性↑
USP24版的缓控释制剂的定义
❖ 缓释(sustained release)、控释(controlled release) 长效（prolonged release） 视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次 数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的 制剂。
奏或定时释药，或者是靶向定位药物到特定的胃 肠部位。
❖ 研究重点: 每日一次的缓控释制剂，复方缓控释 制剂，液体缓控释制剂
❖ 慎重考虑: 半衰期很短的药物，作用强的药物， 抗生素药物，成瘾性药物等制成的缓控释制剂,
药物浓度
缓释制剂的血药浓度和时间的关系
最低毒性浓度 治疗范围
最低有效浓度
时间
理想血液或组织中药物的持续浓度和时间的关系
缓控释制剂的研发
研究周期较短，成功率较高
缓
控
释
经济风险小，投资回报率高
制
剂Leabharlann Baidu
技术含量高，便于市场宣传
学习要求
掌握缓控释制剂概念 掌握缓控释制剂释药原理 熟悉缓控释制剂的设计要求 熟悉缓控释制剂体内外评价 了解国内缓控释制剂的动态 了解新型缓控释制剂技术
第一节 缓释及控释制剂概述
缓释及控释制剂的概念
制剂的创新
由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著
提高，化合物新药开发相对放缓
药物研发进入了制剂创新时代
新型释药系统的研究已成为药物创新的前沿
药物释放系统市场
其它 2%
透皮制剂 8%
口服缓控释制剂 60%
植入型 10%
吸入型 20%
Source: IMS America - Drug delivery based products
❖ 骨架材料（skeletal material): 是用于载体骨架 的材料
❖ 包衣材料（Coating material）：是能成膜的高分 子材料， 对于药物的释放起膜控作用
❖ 增稠剂（Thickening agents）：是一类水溶性高 分子材料，溶于水后， 其溶液的粘度随浓度而增大
缓控释制剂释药原理
第十九章 缓控迟释制剂
我国药物制剂产业发展现状
低水平重复仿制制剂 低端制剂产品国际化 低等市场产品创新性
怎么办
？
新药开发的代价
❖ 平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行人 体临床试验，而仅有一种可以被批准。
❖ 市场上开发的新药的平均花费是八亿美元。 ❖ 发现和开发一种新药耗时 12-15 年。
❖ 调释(modified release)制剂 是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相 比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制 剂（delayed release），后者即通常意义上的肠溶制剂。
口服缓控释给药系统
❖ 缓控释技术的目的: 保持长时间的在作用部位
较稳定的血药浓度，确保治疗安全，达到节
制备工艺：材料粉末与药物混合后直接压片
溶蚀性骨架缓控释片
➢ 由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成， 借助蜡质类材料的逐渐溶蚀而释放药物 ➢ 其释药过程是一种磨蚀-扩散-溶出过程，呈一级速 率释药。 ➢ 常用的蜡质骨架材料有巴西棕榈蜡(carnauba wax) 、硬脂醇、硬脂酸、甘油三酯等 制备工艺：①溶剂蒸发技术；②熔融技术；③药物与 十六醇在60℃混合，团块用玉米朊醇溶液制粒。
1 溶出原理: 药物的释放受溶出速度的限制
2
扩散原理: 药物先溶解成溶液后再从制剂 中扩散出来进入体液
3 溶蚀与扩散, 溶出结合
4 渗透压原理
5 离子交换作用
不同的缓控释制剂 具有不同释药原理
不溶性骨架型缓控释片
❖ 以不溶于水的高分子聚合物或无毒塑料为材料制 成的片剂。
❖ 常用的不溶性骨架材料有乙基纤维素 (EC) 、聚 乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物 (methyl acrylate-methacrylate copolymer) 等
亲水性凝胶骨架缓控释片
✓其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合过程
✓药物的水溶性不同，其释放机制也不同：
对难溶性药物则以骨架溶蚀为主 对于水溶性药物，主要以药物的扩散为主
✓很多亲水性高分子材料都可作为骨架材料, 如
HPMC
骨架片的缓释机理：溶蚀 骨架片
药物
高聚物 骨架释药技术是通过单一或混合型亲水高分子来控制骨架药片 的溶蚀以达到控释药物的效果
缓控释制剂的类型
微丸， 胶囊剂， 骨架片， 包衣小丸, 包衣骨架片， 薄膜包衣药物树脂控释制剂， 微孔膜包衣控释制剂， 胃内滞留漂浮型控释片， 滲透泵控释片，定位控释制剂， 控释液体制剂， 控释干混悬剂， 口服缓释膜剂等。
缓控释制剂的常用辅料
❖ 阻滞剂 (Retardant)： 是一大类疏水性强的脂肪 类或蜡类材料。如动物脂肪，蜂蜡，巴西棕榈蜡，单 硬脂酸甘油脂等
常规制剂、缓释制剂与零级控释 制剂的血药浓度-时间曲线
缓控释制剂毒性范围
最低毒性浓度
`
最低有效浓度
缓控释制剂的优点
▪ 在作用部位较稳定的血药浓度 ▪ 血药浓度的峰值和谷值差最小, 确保治疗 安全 ▪ 避免由于剂量过大和服药频率过高而导致 的不良反应 ▪ 减少剂量, 减少药物治疗中的失误 ▪ 减少用药频率, 方便患者服用 ▪ 提高患者顺应性
薄膜包衣型缓控释制剂
❖ 通过薄膜包衣技术也可以制备口服缓释制剂 （包括
片剂、胶囊、颗粒、小丸等），此类制剂在释药机理上 属于扩散控制
❖ 常用的薄膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚丙烯酸
酯、PVA等；随着包衣技术的发展，水分散体型包衣材 料及品种不断增多，如聚丙烯酸树脂水分散体、EC水 分散体（Surlease和Aquacoat两种商品）、醋酸纤维 素胶乳等。