水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎发病机制中的作用

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视神经脊髓炎谱系疾病

视神经脊髓炎谱系疾病视神经脊髓炎是视神经与脊髓同时或相继受累的脱髓鞘病变。

该病由Devic于1894年首次描述，故又称为Devic 病或Devic综合征。

NMO和多发性硬化均为原发性炎症性脱髓鞘性疾病中的经典疾病，长期以来，NMO与MS的关系存在争议，NMO曾经被划分为MS的亚型。

直至2004年，Lemnon等学者发现了水通道蛋白4抗体后，越来越多证据支持NMO是一种独立于MS的疾病，具有不同的发病机制，需要不同的干预手段以预防复发和延缓神经功能丧失。

但是否存在NMO向MS转化的过渡型仍有待进一步研究。

2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定了新的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。

自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD。

IPND进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则。

病因和发病机制研究究表明，HLA基因仍然是NMOSD的主要易感基因。

然而，东西方患者存在差异，高加索NMOSD可能与HLA-DRB1*03及HLA-DQB1*04基因多态性有关，而亚洲NMOSD与HLA-DPB1*0501等位基因相关。

AQP4抗体(主要为IgGl)在NMOSD发病机制中可能起到重要作用。

AQP4抗体通过血-脑屏障与星形胶质细胞足突上的AQP4结合，激活补体，动员中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，造成CNS组织破坏。

然而，目前关于AQP4抗体作用机制有待进一步研究：①20%~30%的NMOSD患者为AQP4-IgG抗体阴性，这部分患者的发病机制如何；②AQP4-IgG如何通过完整的血-脑屏障进入CNS;③AQP4-IgG 是否破坏丰富表达AQP4的外周器官(如肾脏)。

NMOSD病理表现为累及脊髓数个节段的广泛性脱髓鞘与轴索损伤，灰白质均可受累，伴有空洞及坏死。

活动性病变内巨噬细胞浸润，伴随血管周围大量粒细胞、嗜酸性粒细胞，血管周围有明显的免疫球蛋白(主要为IgM)及补体抗原沉积，支持体液免疫在NMOSD发病机制中的作用。

最新：单克隆抗体药物治疗视神经脊髓炎谱系疾病的临床试验研究进展

最新：单克隆抗体药物治疗视棉经脊髓炎谱系疾病的临床试验研究避展视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders , NMOSD）是一种体液免疫介导的中枢禅经系统炎性脱髓鞠疾病，多累及视神经和脊髓，真高高复发、高致残的特点，主要的致病抗体为抗水通道蛋白4( A QP4）抗体。

约70%的NMOSD患者AQP4抗体阳性，女性较男性高发（9 : 1 ），平均发病年龄为40岁。

NMOSD急性期的治疗方法包括大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白冲击治疗和血浆置换等。

经典的缓解期预防复发药物包括口服糖皮质激素、硫瞠瞟岭、他克莫司、环抱素等免疫抑制剂。

虽然这些药物仍是当前不可替代的治疗NMOSD的常用药物，但部分患者难以忍受真带来的广泛的免疫抑制、骨髓抑制等不良反应，因此开发安全高效的药物，对阜期治疗、预防复发以及提高NMOSD患者的生活质量尤为重要。

近年来，己再多种单克隆抗体药物用于治疗NMOSD 因真靶点相对明确，作用效应较集中，不良反应相对较少，为该疾病的治疗带来新希望。

为确定这些药物的中远期疗效、安全性和不良反应等，已开展了一系列临床t鹉金。

本文就单克隆抗体药物治疗NMOSD的作用机制和临床试验的最新进展进行综述。

01、NMOSD的发病机制AQP4抗体在NMOSD的发生发展中起重要作用。

AQP4是一种位于细胞膜的转运蛋白，可根据渗透压的变化控制水分子进出细胞，在整个中枢神经系统（包括脊髓、视神经和脑）的星形胶质细胞中表达。

AQP4抗体主要由外周的B细胞产生。

真在一定的条件下可通过血脑屏障（BBB）并与血管周围的星形胶质细胞足突表面的AQP4抗原结合，来诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；前者指AQP4抗体和抗原结合后激活补体经典途径，形成膜攻击复合物，对星型胶质细胞发挥裂解效应；ADCC是指AQP4抗体和抗原结合后，抗体的Fe段与杀伤细胞（NK细胞、巨睦细胞等）表面的Fe受体结合，杀伤细胞通过程放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质直接杀伤星型胶质细胞。

视神经脊髓炎患者血清中的AQP4抗体检测

可能在人视神经脊髓炎的发病过程起重要作用。关键词：ＡＱＰ４；视神经脊髓炎；免疫荧光
中图分类号：Ｒ３９２文献标识码：Ａ
ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＡＱＰ４ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａｓｅｒｕｍＧＵＡＮＸｉｎ — ｇａｎｇ，ＳＵＷｅｉ — ｈｅｎｇ，ＨＡＯＦｅｎｇ，ｅｔａ１．（ＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒｆｏｒＬｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＢｅｉｈｕａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｌｉｎ１３２０１３，Ｃｈｉｎａ）
ｉｎｔｈｉｓｓｔｕｄｙ．ＲｅｓｕｌｔｓＮＭＯ— ＩｇＧｃａｎｔａｒｇｅｔｔＯＦＲＴｃｅｌｌｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇＡＱＰ４ｐｒｏｔｅｉｎｓｂｕｔｎｏｔｉｎＦＲＴｃｅｌｌｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄｅｍｐ — ｔｙｖｅｃｔｏｒｓ；ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔａｎａｌｙｓｉｓｃａｎａｌｓｏｄｅｔｅｃｔＡＱＰ４ｐｒｏｔｅｉｎ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＡＱＰ４ｉｓａｎｔｉｇｅｎｏｆａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙＮＭＯ－ＩｇＧ

血清水通道蛋白4抗体测定对视神经脊髓炎的诊断及预后判断价值

血清水通道蛋白4抗体测定对视神经脊髓炎的诊断及预后判断价值厉向;童巧文;柯建明;叶莉萍;戚飞腾;万真;夏君慧【摘要】目的:探讨血清水通道蛋白4(AQP4)抗体检测对视神经脊髓炎(NMO)诊断及预后判断的临床价值.方法:收集2010年1月至2013年12月在温州医科大学附属第一医院神经内科住院或门诊就诊的48例NMO、33例脊髓炎(TM)[包括26例长节段脊髓炎(LETM)和7例复发性脊髓炎(rLETM)]、30例视神经炎(ON)[包括25例双眼视神经炎(BON)和5例复发性视神经炎(RION)]、52例多发性硬化(MS)及16例其它神经系统疾病(OND)的患者血清及相关临床资料.采用细胞免疫荧光法检测血清AQP4抗体.分析各组患者血清AQP4抗体的阳性率及抗体滴度,比较AQP4抗体阳性NMO患者与AQP4抗体阴性患者的临床特征.通过绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线),评价AQP4对NMO诊断的敏感性和特异性.应用Kaplan-Meier曲线分析血清AQP4抗体阳性患者进展为NMO的累计概率.结果:NMO组AQP4抗体阳性率最高(87.50％),其后依次为rLETM组(85.71％)、RION组(80.00％)、LETM组(30.70％)、BON组(8.00％)和MS组(3.85％),OND组抗体检测为阴性.NMO组中血清AQP4抗体阳性患者在性别构成比、确诊为NMO时间及伴有严重神经炎的比例等方面,与抗体阴性患者相比差异有统计学意义(P＜0.05).ROC曲线提示血清AQP4抗体对诊断NMO的敏感性为87.5％,特异性为85.4％.KaplanMeier曲线提示AQP4抗体阳性患者进展为NMO的累积概率明显高于抗体阴性的患者(P＜0.05).结论:血清AQP4抗体检测对诊断NMO具有较高的敏感性及特异性,且有助于NMO预后和转归的判断.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2014(030)011【总页数】6页(P1974-1979)【关键词】视神经脊髓炎;水通道蛋白4抗体;多发性硬化【作者】厉向;童巧文;柯建明;叶莉萍;戚飞腾;万真;夏君慧【作者单位】温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000;温州医科大学第三临床学院神经内科,浙江温州325000;温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000;烟台市毓璜顶医院重症监护室,山东烟台264000;温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000;温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000;温州医科大学附属第一医院神经内科,浙江温州325000【正文语种】中文【中图分类】R446.62视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种特发性炎性脱髓鞘疾病，病变主要侵犯视神经和脊髓，导致严重的视神经炎和横贯性脊髓炎[1]。

中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南

病因和发病机制：
病因主要与水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）相关，是不同于多发性硬化（MS）的独立疾病实体。是体液免疫为主、细胞免疫为辅的CNS炎性脱髓鞘疾病。
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概念的演变过程：
传统概念：病变仅局限于视神经和脊髓。
非视神经和脊髓表现：
多分布于室管膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。
（2）血清及CSF AQP4-IgG：公认的特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法（CBA）及流式细胞法，其特异度高达90％以上，敏感度高达 70％。酶联免疫吸附法测定（ELISA）AQP4-IgG较敏感，但有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争议。推荐采用CBA法检测AQP4IgG或两种以上方法动态反复验证。
神经指南：中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南
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简介：
定义：
视神经脊髓炎（NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病。临床上多以严重的视神经炎（ON ）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM）为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高。
进展迅速，视力多显著下降，甚至失明，多伴段可大于1/2视神经长度。急性期可表
有眼痛，也可发生严重视野缺损。部分病例治现为视神经增粗、强化，部分伴有视神
疗效果不佳，残余视力<0.1
经鞘强化等，慢性期可以表现为视神经
萎缩，形成双轨征。
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（2）
疾病
急性脊髓炎
临床表现
MRI影像特征
多起病急，症状重，急性期多脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长表现为严重截瘫或四肢瘫，尿节段横贯性损害是其特征性影像表现，便障碍，脊髓损害平面常伴有矢状位多表现为连续病变，其纵向延根性疼痛或Lhermitte睁，高伸往往超过3个椎体节段以上，少数病颈髓病变严重者可累及呼吸机例可纵贯全脊髓，颈髓病变可向上与导致呼吸衰竭。恢复期较易发延髓最后区病变相连。轴位病变多累生阵发性痛性或非痛性痉挛，及中央灰质和部分白质，呈圆形或H型，长时间瘙痒、顽固性疼痛等。脊髓后索易累及。急性期，病变可以

视神经脊髓炎的研究进展

体，即ＮＭＯ— Ｇ［Ｉｇ。该抗体特异性与水通道蛋白４ａｕｐ．（ｑａｏ
ｒ一，ＱＰ）ｉ４Ａ４结合，并激发一系列反应从而导致疾病的发生。ｎＮＭＯＩＧ的发现支持ＮＭＯ是一种独立的疾病，而非ＭＳ的亚．ｇ型。近年来，ＮＭＯ— Ｇ引起国内外专家的广泛关注，并希望Ｉｇ能从中找到早期诊断治疗ＮＭＯ的方法。现我们就ＮＭＯ的研究
焦点做一综述。１ＮＯ与ＭＳ的区别Ｍ
ＮＭＯ选择性地累及视神经和脊髓，出现脊髓炎和（视神或）
经炎的症状，其导致的脊髓损害可出现不同程度的肢体无力或
与ＭＳ别的重要依据。治疗上，目前临床上治疗ＮＭＯ主要鉴采用激素冲击疗法、丙种球蛋白冲击疗法和血浆置换法，而
ｌ中图分类号ｌＲ４．Ｉ７４５文献标识码】Ａ【文章编号】１０ —７１２１）００３ —２０６９７（０２１ —９９０
Ｉ本文著录格式ｌ谢圣瑞．视神经脊髓炎的研究进展［．Ｊ中国康复理论与实践，０２１（０：３．４．］２１，８１）９９９０
经内科疾病。
９０４
中国康复理论与实践２１年１月第１卷第ｔｎｈＲｈｂｈｏｒｃＯｔ２１，ｏ１，ｏ１Ｏ２Ｏ８ｏＣｉＪｅａｉｅｒＰａｔｃ．０２Ｖ１８Ｎ．０ｎｌＴｙ，．
２ＮＭＯ－ｇＧＩ
ｔｍｆｎｕｏｅｉｓｏｔａ［］ａｃｔｕｏ，２０，（）ｒｏｅｒｍｙｌｉｐｉＪｕｔｃ．ＬｎｅＮｅｒｌ０７６９

视神经脊髓炎的流行病学与诊断

视神经脊髓炎
NMOSD的定义
视神经脊髓炎（ＮＭＯ）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统（CNS)性脱髓鞘疾病。ＮＭＯ的病因主要与水通道蛋白４抗体（APQ4-IgG）相关，是不同于多发性硬化（ＭＳ）的独立疾病实体。ＮＭＯ临床上多以严重的视神经炎（ＯＮ）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM）为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高。
图1 视神经脊髓炎发病机制及药理靶点。
a AQP4-IgG主要由外周的浆细胞和浆母细胞产生，通过内皮细胞转运或在血脑屏障相对通透或损伤的区域渗透到CNS。IgG与星形胶质细胞表面的AQP4结合可诱导炎症和反应性应激反应，随后的转录和翻译事件导致粒细胞早期招募到中枢神经系统，从而放大免疫反应。AQP4- IgG结合也会干扰水通道功能，导致AQP4内化和降解，而不一定会破坏星形胶质细胞(早期视神经脊髓炎病变)。AQP4-IgG结合后星形胶质细胞损伤的其他机制包括抗体依赖性细胞毒性(主要由自然杀伤细胞介导)。补体依赖的细胞毒性也会发生，这两种机制都会放大炎症，并导致额外的少突胶质细胞损伤、脱髓鞘和神经元损失。Eculizumab靶向C5补体成分，阻断补体介导的细胞毒性。
Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: From Basic Research to Clinical Perspectives.
Fig 2 AQP4-IgG 相关的NMOSD及治疗策略。AQP4多肽被T细胞识别，之后极化成TH17（辅助T淋巴细胞亚型），帮助B细胞（通过整个AQP4蛋白）。这些B细胞分化为浆母细胞，分泌AQP4-IgG，这一过程是在CNS系统外发生的。AQP4 IgG在血液循环中循环，最终到达CNS，在CNS中，与AQP4蛋白互相作用（18号染色体编码，星形胶质细胞终足处表达），通过经典的C1 q绑定毒经激活补体。AQP4超分子结构聚集物，主要由M23组成，通过M1装载在终足中，当与AQP4IgG作用时，更容易绑定C1q，激活补体。AQP4绑定可以通过激活激活导致细胞溶解损伤，激活星形胶质细胞，由于NF-κB信号通路导致的炎症反应。不同的通路可以有不同的药物及干预手段。

视神经脊髓炎中抗水通道蛋白4抗体检测进展

种人易感、预后差、脊髓上超过３个节段以上的融合病灶以及ＣＳＦ — ＩｇＧ寡克隆带阳性率低等，且在免疫病理、发病机制、临表现、治疗及预后方面都与
Ｍｓ（经典型）明显不同，有其独立的诊
断标准 Ⅲ 。２００４年在ＮＭＯ患者血清中
（ｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＭＳ）的特征，如非白
ｉｍｍｕｎｏｌｆｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ，ＩＩＦ１测定ＮＭＯ．ＩｇＧ
是最早用于测定ＮＭＯ特异性抗体的
方法。此方法最初用于临床实验室，以
异的自身标志性抗体，可将ＮＭＯ与ＭＳ区分开来［１＇２］。后经免疫荧光组化技术证实ＮＭ０一ＩｇＧ即为抗水通道蛋白４（ａｑｕａｐｏｒｉｎ４，ＡＱＰ４）抗体，同时提示ＮＭＯ可能是由某些病因导致机体产
６２
ＮｅｕｒａｌＩｎｊｕｒｙａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，Ｊａｎｕａｒｙ２０１３．Ｖｏ１．８．Ｎｏ．１
【ＤＯＩ］１０．３８７０／ｓｊｓｓｃｊ．２０１３．０８．０１５
【中图分类号】Ｒ７４１；Ｒ７４１．０２【文献标识码】Ａ【文章编号】１００１ — １１７Ｘ（２０１３）０１ — ００６２ — ０４

水通道蛋白4在中枢神经系统疾病中的研究进展

㊃综述㊃通信作者:曹磊,E m a i l :C a o _L e i 1988@163.c o m水通道蛋白4在中枢神经系统疾病中的研究进展吝娜1,曹磊2(1.石家庄心脑血管病医院神经内二科,河北石家庄050000;2.河北医科大学第三医院放射科,河北石家庄050051) 摘要:水通道蛋白(a q u a po r i n s ,A Q P s )是一跨膜蛋白家族,主要调节体内水的转运,A Q P 4是水通道蛋白家族成员,在中枢神经系统主要表达于星形胶质细胞终足㊂近年来,A Q P 4在多种神经系统疾病发生发展中的作用机制备受关注,通过深入研究A Q P 4在中枢神经系统疾病中的变化,有助于在分子层面阐明疾病的发生机制,从而为中枢神经系统疾病的诊疗提供新的思路和方法㊂关键词:水通道蛋白质4;脑水肿;视神经脊髓炎;阿尔茨海默病;帕金森病;癫痫中图分类号:R 742 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0567-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.017 水通道蛋白(A Q P s )是一种膜转运蛋白,它可以转运水分子通过细胞膜,可根据渗透梯度促进双向水转运㊂在哺乳动物中,已经有13个水通道蛋白(A Q P 0-A Q P 12)被发现[1]㊂A Q P 的相对分子质量约30000[2],其中A Q P 4是中枢神经系统A Q P s 家族的主要成员,参与了多种神经系统疾病㊂A Q P 4于1994年在同源克隆大鼠的肺组织中发现㊂在结构上,A Q P 4存在8个膜嵌入域,其中包括6个跨膜结构和面向胞质的氨基酸与羧基端㊂A Q P 4在所有表达的细胞中,主要表现为两种亚型,包括以选择性拼接产生的较长的M 1亚基型,其含有M e t -1位点翻译起始区,由323个氨基酸残基构成;以及较短的M 23亚型,其含有M e t -23位点翻译起始区,由301个氨基酸残基构成[1]㊂A Q P 4分子密集聚集形成正交粒子阵列(O A P s ),其大小取决于A Q P 4-m 1与A Q P 4-m 23的比例,而A Q P 4-m 23则来稳定O A P 以及促进形成更宽的阵列[3]㊂A Q P 4在侧脑室和导水管的室管膜细胞㊁脉络丛上皮㊁软脑膜㊁下丘脑㊁视上核㊁海马齿状回和小脑浦肯野细胞均有显著表达,与神经兴奋㊁神经元兴奋后细胞外K +清除㊁细胞迁移和水运动等有关[1]㊂1 A QP 4与脑水肿1.1 脑水肿脑水肿的特征在于脑组织中水的净增加引发组织肿胀㊂在头骨的有限空间中脑组织体积的增加直接导致血液灌注减少,导致缺血事件和颅内压增加[4]㊂目前脑水肿分为3类:细胞毒性脑水肿,离子性脑水肿,血管源性脑水肿㊂细胞毒性脑水肿的特点为细胞内水分子聚集而不伴有血脑屏障破坏㊂离子性脑水肿是内皮功能障碍的早期阶段,其仍保持血脑屏障的完整㊂血管源性脑水肿是离子性脑水肿之后内皮功能障碍的第二阶段,其伴有血脑屏障的破坏[3]㊂1.2 A Q P 4与脑水肿尽管在各种脑部疾病中经常观察到脑水肿,但是目前仍然不完全了解水肿形成和消退的分子和细胞机制㊂虽然脑水肿定义很简单,但脑水肿形成的过程非常复杂,取决于脑部疾病的类型㊁严重程度和大脑的发育阶段[5],作为位于星形胶质细胞上的水通道,A Q P 4可能在脑水肿过程中起到相关作用,然而,A Q P 4的作用在很大程度上取决于损伤后的时间和大脑区域等[3]㊂在啮齿类动物卒中模型中,A Q P 4早期表达增加与离子性脑水肿和星形胶质细胞肿胀相一致[3]㊂在系统性低渗应激后,A Q P 4敲除小鼠显示大脑水摄取减少了31%[6]㊂在大脑中动脉(M C A O )短暂闭塞的卒中小鼠模型中,血管周围星形胶质细胞的A Q P 4表达迅速上调,其中位于梗死核心和缺血半暗带中的A Q P 4在卒中后1小时达到峰值㊂但在更严重的卒中模型中没有观察到A Q P 4表达的增加,说明在严重缺血情况下,大脑在再灌注早期不能合成A Q P 4[3]㊂A k d e m i r 等[7]对全脑缺血模型进行的研究显示,在全脑缺血后第3天和第5天A Q P 4基因敲除小鼠脑脑含水量显著低于野生型小鼠㊂说明A Q P 4的表达促进了脑水肿的形成㊂此外,有研究表明,给予A Q P 4基因敲除大鼠脑内注入生理盐水可以导致颅内压显著升高[8]㊂然后,增加的A Q P 4表达的时间分布与体内水肿的消退相关㊂在大多数脑损伤模型研究中,在损伤发生48小时后检测到A Q P 4表达增加,同时发现A Q P 4表达增多的部位位于损伤部位附近血管周㊃765㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.围星形胶质细胞终足和胶质界膜[9],这些变化表明,此时过量的A Q P4可能是通过蛛网膜下腔促进水肿液消除[10]㊂T a n g等[11]通过向小鼠纹状体注射5m l 自体全血建立脑出血动物模型,发现A Q P4未敲除小鼠的A Q P4表达明显增高,而A Q P4-/-小鼠的神经功能缺失程度㊁血肿周围脑组织含水量㊁毛细血管超微结构损害程度等均明显增高,因此认为A Q P4表达有利于脑出血后脑水肿的消退㊂A Q P4对于脑水肿有双重作用:在水肿形成过程中起到有害作用,在水肿消退过程中起到水清除的有利作用[3,6]㊂A Q P4与其他的跨膜结构共表达,共同参与了脑水肿的过程,其包括:内向整流钾通道(k i r4.1),参与缝隙连接形成的连接蛋白43(C X43),以及复合体中的S U R1-T R P M4[3]㊂A Q P4和K i r4.1共同存在于星形胶质细胞的终足,这与星形胶质细胞在神经元活动后缓冲空间钾和水稳态有关[3]㊂与野生型小鼠相比,A Q P4-/-小鼠在受刺激后K+的升高和清除时间明显较慢[6]㊂A Q P4缺失后,会引起K+在细胞内外不均衡分配,这可能是A Q P4破坏后星型胶质细胞肿胀的因素之一㊂A Q P4和缝隙连接非常紧密,c x43是一种参与缝隙连接形成的蛋白质,可以促进水和溶质在星形胶质细胞中的扩散,而A Q P4m i R N A调控则会影响C x43的表达水平㊂同时,在A T P释放后A Q P4可能通过激活嘌呤能受体参与细胞内C a2+信号传导[3]㊂星形胶质细胞在脑水肿形成过程中迅速膨胀,于此同时脑肿胀又引发星形胶质细胞中C a2+的信号传导,而这种信号在缺乏A Q P4的小鼠中减少㊂因此,低渗透压是以A Q P4依赖的方式启动星形胶质细胞C a2+峰值[12],而C a2+的变化很可能影响星形胶质细胞在维持血脑屏障中的某些基本功能,从而影响脑水肿[3]㊂A Q P4和S U R1-T R M P4单价阳离子复合物在脑损伤后出现上调,并集合在一起形成水/离子通道复合体使水快速进入星形胶质细胞㊂这种复合物的堵塞减少了冷损伤模型中的星形胶质细胞肿胀[3],因此,S U R1-T R M P4复合物的阻塞可减少脑部病变中的水肿形成㊂S t o k u m等[13]研究表明,A Q P4减轻水肿的机制可能与S U R1-T R M P4的阻塞有关㊂2A Q P4与视神经脊髓炎(n e u r o m y e l i t i so p t i c a, N M O)NMO是一种严重的㊁特发的㊁复发的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,主要影响视神经㊁脊髓和室周器系统[14],主要表现为视神经炎和急性脊髓炎㊂研究显示NMO谱系疾病患者的中枢神经系统炎性反应发生的部位恰恰与高度表达的A Q P4的部位大致吻合[15]㊂NMO-I g G存在于星形胶质细胞足突中,有研究表明NMO-I g G与NMO具有相关性,其作为高度特异性的生物标志物(大于95%),用于区分NMO与多发性硬化(m u l t i p l es c l e r o s i s,M S)以及其他炎性神经系统疾病,而NMO-I g G的靶抗原即为A Q P4[16]㊂NMO-I g G通过与星形胶质细胞质膜中的A Q P4结合,可引发多种不同的结果,包括通过内溶酶体途径的A Q P4再分配㊁内化和降解,炎症细胞的聚集,血脑屏障的破坏和水流出受损[17]㊂并在补体存在的情况下,患者I g G与表面A Q P4的选择性结合可启动补体的活化,并使靶膜迅速丧失完整性[16]㊂患者的I g G与A Q P4的结合,致使兴奋性氨基酸转运体2(谷氨酸转运体1)从细胞表面通过内溶酶体途径的易位和谷氨酸稳态的破坏,从而导致周围神经元和少突胶质细胞的兴奋毒性大于星形胶质细胞,而这可能足以损伤或杀死少突胶质细胞,导致脱髓鞘[18]㊂通过与I g G结合阻断或丢失A Q P4可减少跳跃脉冲传导过程中积聚在轴突周围空间的水流出,从而合理地解释了NMO病变特征性的髓鞘性水肿[17]㊂A Q P4在NMO的发病机制中起到关键作用㊂目前A Q P4-I g G(NMO-I g G)的检测已成为评价中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病患者的重要实验室指标,A Q P4-I g G血清阳性具有诊断㊁判断预后和指导治疗等意义㊂目前已有学者开发了非病原性重组单克隆抗A Q P4抗体,其选择性地阻断NMO-I g G 与A Q P4的结合,在NMO的离体脊髓切片模型中阻止了补体和细胞介导的细胞毒性以及NMO损伤的发展[19],从而为治疗NMO的研究提供了一定基础㊂3A Q P4与阿尔茨海默病(A l z h e i m e r sd i s e a s e, A D)A D是一种神经退行性疾病,表现为中老年人的渐进性认知能力下降[19]㊂A D是由脑实质的β-淀粉样蛋白(β-a m y l o i d,Aβ)清除缺陷所导致的[12],其中Aβ-42是A D中存在的主要类型㊂星形胶质细胞在Aβ的清除和降解中起到保护作用,而在培养的星形胶质细胞中A Q P4缺乏会导致Aβ-42诱导的星形胶质细胞活化降低,星形胶质细胞中的A Q P4被认为是治疗A D的分子靶点㊂近年来发现脑内血管周围㊃865㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.存在类淋巴系统,其主要作用是清除Aβ等间质蛋白㊂有实验证明A Q P4-/-的A D大鼠Aβ清除速度减慢,说明类淋巴系统的清除作用可能依赖于血管周围的A Q P4表达[20]㊂B u r f e i n d等[21]在A D患者尸检中发现,分布于血管周围的A Q P4丢失程度可以预测A D病情进展程度㊂应用A Q P4敲除小鼠模型中,证明星形胶质细胞中A Q P4与谷氨酸转运体1(g l t-1)存在相互作用,A Q P4和g l t-1在星形胶质细胞中的协同作用对Aβ引起的谷氨酸诱导的神经元损伤具有保护作用,这对调节不同细胞在A D 的神经保护反应中起到关键作用[12]㊂A D动物模型中的认知功能受损可能与突触前囊泡蛋白突触蛋白(S y p)和突触后密度蛋白95(P S D-95)的表达下降有关,胆碱能系统也与A D的认知缺陷有关,而研究表明,Aβ和脑氧化应激的增加与s y p㊁p s d-95和胆碱能神经元的减少是因为A Q P4的缺失所引起[19]㊂A Q P4在A D中起到一定作用,但其确切机制尚需进一步研究㊂4A Q P4与帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e,P D) P D的临床特征是黑质中多巴胺能(D A)神经元进行性㊁选择性和不可逆的缺失导致神经功能减退,表现为静止性震颤㊁僵硬㊁运动迟缓和姿势不稳等[12]㊂与健康对照组比较,P D患者的血A Q P4降低[19]㊂研究显示,在采用甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(M P T P)干预后,A Q P4-/-小鼠较野生型小鼠表现出更强烈的炎症反应㊁更大数量的多巴胺能神经元丢失,以及星形胶质细胞和小胶质细胞增多㊂A Q P4可能是P D中免疫系统的关键调节因子[19]㊂目前的研究表明,在急性和慢性P D模型中, A Q P4缺乏使黑质(S N)D A神经元和腹侧被盖区(V T A)神经元具有相同的敏感性,S N和V T A之间D A神经元易损性不是神经元本身固有的,可能是因为神经胶质细胞和星形胶质细胞的复杂关系增加了S N-D A神经元的易损性[22]㊂也有研究表明,反应性小胶质细胞增生参与D A神经元的神经变性,当然,尽管A Q P4在静息和活化的小胶质细胞中都不存在,但S u n等[23]研究表明,A Q P4参与星形胶质细胞释放炎性细胞因子和A T P,然后间接调节小胶质细胞激活,从而影响D A神经变性,这为研究P D发病的分子机制提供了一定基础㊂5A Q P4与癫痫癫痫是一组以神经元异常同步活动引起的周期性发作和不可预测的发作为特征的疾病㊂在人类海马体中,海马角和齿状回区域均发现了A Q P4㊂研究显示水稳态是调节癫痫发作易感性的一个重要因素[24]㊂而钾离子通道参与调节细胞膜静息电位及动作电位的复极化过程,决定动作电位的发放频率和幅度,阻断或下调钾通道可增加神经元的兴奋性㊂星形胶质细胞的内向钾离子通道(K i r4.1)在维持神经元内环境K+稳态中具有重要的作用㊂在正常生理情况下,K i r4.1通道在细胞外K+浓度升高时开放,K+内流,缓冲细胞外过度的钾负荷,当此平衡失调时,细胞外局部K+浓度大幅升高,K+的缓冲作用受损,引起癫痫的发作㊂有实验显示,在硬化性海马中,星形胶质细胞具有较少的K i r4.1通道,并且免疫组织学研究表明,在颞叶癫痫患者的硬化海马中,血管周末足的K i r4.1受到损失㊂而A Q P4与K i r4.1通道共定位,参与了K+的清除,同时有研究也表明,与野生型比较,A Q P4-/-小鼠延长了电诱导癫痫发作的持续时间㊂而在海马内注射红藻氨酸癫痫模型中,A Q P4-/-小鼠每天的癫痫发作次数比野生小鼠多㊂A Q P4-/-小鼠在红藻酸诱导的癫痫持续状态模型中也表现出更大的组织水肿[19]㊂也有研究表明,A Q P4在癫痫过程中表达增加,从而诱导了癫痫时大脑的细胞毒性水肿㊂同样也有实验证明,与正常小鼠比较,在颞叶大鼠模型中的A Q P4水平显著增加[25]㊂使用免疫组织化学,逆转录聚合酶链反应(R T-P C R)和基因芯片等分析方法证实,硬化性癫痫组织中A Q P4的表达总体上是增加的,然而使用定量免疫金电子显微镜发现A Q P4在血管周围膜表达减少,并且他们认为血管周围A Q P4表达的减少会导致癫痫时海马体的水和K+失调,从而导致过度兴奋[6]㊂而多种实验证明,抑制A Q P4可以通过减少海马中的促炎细胞因子来削弱癫痫发生时的兴奋毒性[26]㊂当然,尽管在有些文献中显示,A Q P4-/-小鼠K i r4.1表达和基线K+动力学未改变,但在电刺激或皮质扩散抑制后观察到延迟的K+动力学,在癫痫患者中,A Q P4的失调可能减缓了癫痫发作后细胞外K+的衰变[19]㊂A Q P4在癫痫中起到重要作用,但A Q P4与癫痫的发生发展的具体机制需要进一步研究㊂6A Q P4的其他作用A Q P4除了与以上疾病相关外,A Q P4还参与了星形胶质细胞的迁移[27-28];A Q P4可以保护大脑由于血液中N H3水平的升高所带来的伤害,同时允许二氧化碳通过[12];A Q P4可以通过影响长时程增强㊃965㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.(L T P)和长时程抑制(L T D)来影响海马和杏仁核的学习和记忆[12];由慢病毒介导的A Q P4基因沉默可抑制创伤性脑损伤(T B I)后胶质瘢痕的形成,有利于神经功能的恢复[29-30];A Q P4下调可改善大鼠缺血性卒中(I S)模型的脑水肿㊁梗死体积和减少神经损伤[31];A Q P4通过直接调整干细胞的增殖而调整成人海马神经的形成,从而可以介导某些药物(如氟西汀)的抗抑郁作用[32];在脑出血后的血肿周围区域,星形胶质细胞A Q P4极性丧失,而A Q P4极性的丧失促成了脑水肿[33]等㊂A Q P4是构成离子通道分子复合体的一部分,通过A Q P4产生了水运动的渗透驱动力,从而使A Q P4在多种疾病的发生发展中均起到一定作用㊂但其参与某些中枢神经系统疾病的确切机制尚需进一步研究㊂同时A Q P4的抑制剂是否可以成为治疗某些中枢神经系统疾病的新型药物也需进一步探索㊂尽管目前缺乏特定的抗A Q P4通道阻滞剂,但是s i-A Q P4的开发为在不同时间点和解剖位置定位该通道的功能提供了一个有价值的工具,从而为通过分子机制研究以及治疗相关疾病提供了一定基础㊂参考文献:[1] M u b a r i zF,B r y a n t J L,N i mm a g a d d aV K C,e t a l.A Q P4a n dH I V A N[J].E x p M o l P a t h o l,2018,105(1):71-75.[2] R o d r i g u e z-G r a n d eB,K o n s m a nJP,B a d a u tJ.B r a i ne d e m a[M].S a l tL a k eC i t y:A c a d e m i cP r e s s,2017:163-181.[3] C lém e n tT,R o d r i g u e z-G r a n d e B,B a d a u tJ.A q u a p o r i n si nb r a i ne d e m a[J].JN e u r o sc iR e s,2018,N o v15.[E p u ba h e a do f p r i n t].[4] L e i n o n e n V,V a n n i n e n R,R a u r a m a a T.R a i s e di n t r a c r a n i a lp r e s s u r e a n db r a i ne d e m a[J].H a n d bC l i nN e u r o l,2017,145:25-37.[5]J h aR M,K o c h a n e k P M,S i m a r dJ M.P a t h o p h y s i o l o g y a n dt r e a t m e n to fc e r e b r a le d e m ai nt r a u m a t i cb r a i ni n j u r y[J].N e u r o p h a r m a c o l o g y,2019,145(P tB):230-246. [6] H u b b a r d J A,B i n d e r D K.A s t r o c y t e s a n d e p i l e p s y[M].N e t h e r l a n d s:E l s e v i e r,2016:171-195.[7] A k d e m i r G,R a t e l a d e J,A s a v a p a n u m a s N,e t a l.N e u r o p r o t e c t i v ee f f e c to fa q u a p o r i n-4d e f i c i e n c y i n a m o u s em o d e l o f s e v e r e g l o b a l c e r e b r a l i s c h e m i a p r o d u c e db y t r a n s i e n t4-v e s s e l o c c l u s i o n[J].N e u r o s c i L e t t,2014,574:70-75. [8] P a p a d o p o u l o sM C,M a n l e y G T,K r i s h n aS,e t a l.A q u a p o r i n-4f a c i l i t a t e sr e-a b s o r p t i o n o fe x c e s sf l u i di n v a s o g e n i cb r a i ne d e m a[J].F A S E BJ,2004,18(11):1291-1293.[9] F u k u d a AM,B a d a u tJ.A q u a p o r i n4:a p l a y e ri n c e r e b r a le d e m a a n d n e u r o i nf l a mm a t i o n[J].J N e u r o i n f l a mm a t i o n,2012,9:279.[10] T o u r d i a sT,M o r iN,D r a g o n u I,e t a l.D i f f e r e n t i a l a q u a p o r i n4e x p r e s s i o nd u r i n g e d e m ab u i l d-u p a n dr e s o l u t i o n p h a s e so fb r a i n i n f l a mm a t i o n[J].JN e u r o i n f l a mm a t i o n,2011,8:143.[11] T a n g Y,W uP,S uJ,e t a l.E f f e c t so f a q u a p o r i n-4o ne d e m af o r m a t i o n f o l l o w i ng i n t r a c e r e b r a lh e m o r r h a g e[J].E x p N e u r o l,2010,223(2):485-495.[12]I k e s h i m a-K a t a o k a H.N e u r o i mm u n o l o g i c a l i m p l i c a t i o n s o fA Q P4i na s t r o c y t e s[J].I n t JM o l S c i,2016,17(8):E1306.[13]S t o k u mJ A,K w o n M S,W o oS K,e ta l.S U R1-T R P M4a n dA Q P4f o r m ah e t e r o m u l t i m e r i cc o m p l e xt h a ta m p l i f i e si o n/w a t e r o s m o t i c c o u p l i n g a n dd r i v e s a s t r o c y t e s w e l l i n g[J].G l i a, 2018,66(1):108-125.[14] M a j e d M,F r y e rJ P,M c K e o n A,e ta l.C l i n i c a lu t i l i t y o ft e s t i n g A Q P4-I g Gi nC S FG u i d a n c e f o r p h y s i c i a n s[J].N e u r o lN e u r o i mm u n o lN e u r o i n f l a mm,2016,3(3):e231. [15]韩冰,朱辉,刘晶瑶.A Q P4与NMO-I g G在视神经脊髓炎谱系疾病发病机制中的作用[J].中风与神经疾病杂,2017,34(11):1045-1046.[16] P i t t o c kS J.A u t o a n t i b o d i e s[M].3r d e d.N e t h e r l a n d s:E l s e v i e r,2014:605-611.[17] H i n s o n S R,L e n n o n V A,P i t t o c k S J.A u t o i mm u n e A Q P4c h a n n e l o p a t h i e sa nd ne u r o m y e l i t i so p t i c as p e c t r u m d i s o r d e r s[J].H a n d bC l i nN e u r o l,2016,133:377-403.[18] H i n s o n S R,M c k e o n A,L e n n o n V A.N e u r o l o g i c a la u t o i mm u n i t y t a r g e t i n g a q u a p o r i n-4[J].N e u r o s c i e n c e,2010,168(4):1009-1018.[19] H u b b a r d J A,S z uJ I,B i n d e rD K.T h er o l eo f a q u a p o r i n-4i ns y n a p t i c p l a s t i c i t y,m e m o r y a n dd i s e a s e[J].B r a i nR e sB u l l, 2018,136:118-129.[20] Z e p p e n f e l dD M,S i m o n M,H a s w e l l J D,e t a l.A s s o c i a t i o no fp e r i v a s c u l a rl o c a l i z a t i o n o f a q u a p o r i n-4w i t h c o g n i t i o n a n dA l z h e i m e rd i s e a s e i na g i n g b r a i n s[J].J AMA N e u r o l,2017,74(1):91-99.[21] B u r f e i n d K G,M u r c h i s o n C F,W e s t a w a y S K,e t a l.T h ee f f e c t s o f n o n c o d i n g a q u a p o r i n-4s i n g l e-n u c l e o t i d eo l y m o r p h i s m s o n c o g n i t i o n a n d f u n c t i o n a l p r o g r e s s i o n o fA l z h e i m e r'sd i s e a s e[J].A l z h e i m e r sD e m e n t(N Y),2017,3(3):348-359.[22] Z h a n g J,Y a n g B,S u n H,e t a l.A q u a p o r i n-4d e f i c i e n c yd i m i n i s he s t h e d if f e r e n t i a l d eg e n e r a t i o n o f m i d b r a i nd o p a m i ne r g i c n e u r o n s i n e x p e r i m e n t a l P a r k i n s o n s d i s e a s e[J].N e u r o s c i e n c eL e t t e r s,2015,614:7-15.[23]S u n H,L i a n g R,Y a n g B,e t a l.A q u a p o r i n-4m e d i a t e sc o mm u n i c a t i o nb e t w e e na s t r o c y t ea nd m i c r o g l i a:i m p l i c a t i o n so f n e u r o i n f l a mm a t i o n i ne x p e r i m e n t a l P a r k i n s o n s d i s e a s e[J].N e u r o s c i e n c e,2016,317:65-75.[24]S a l m a n MM,S h e i l a b i MA,B h a t t a c h a r y y a D,e t a l.T r a n s c r i p t o m ea n a l y s i s s u g g e s t s a r o l ef o rt h e d i f f e r e n t i a le x p r e s s i o no fc e r e b r a la q u a p o r i n sa n dt h e MA P K s i g n a l l i n gp a t h w a y i nh u m a n t e m p o r a l l o b e e p i l e p s y[J].E u r JN e u r o s c i, 2017,46(5):2121-2132.㊃075㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.[25] D u a n L,D i Q.A c e t a z o l a m i d e s u p p r e s s e s m u l t i-d r u gr e s i s t a n c e-r e l a t e d p r o t e i n1a n dP-g l y c o p r o t e i ne x p r e s s i o nb yi n h i b i t i n g a q u a p o r i n s e x p r e s s i o n i nam e s i a l t e m p o r a l e p i l e p s yr a tm o d e l[J].M e dS c iM o n i t,2017,23:5818-5825. [26]陈丽,余涵,周玉波,等.乙酰唑胺对戊四氮致慢性癫痫大鼠海马水通道蛋白4表达的影响[J].华中科技大学学报,2015, 44(5):510-514.[27] T h a m D K L,M o u k h l e sH.T o w a r d s ab e t t e ru n d e r s t a n d i n g o fA Q P4ᶄs r o l e i na s t r o c y t i c p r o c e s s e x t e n s i o n:A nE d i t o r i a l f o rI n v o l v e m e n t o f a q u a p o r i n-4i n l a m i n i n-e n h a n c e d p r o c e s sf o r m a t i o n o f m o u s e a s t r o c y t e s i n2D c u l t u r e:R o l e s o fd y s t r o g l y c a na n da-s y n t r o p h i ni na q u a p o r i n-4e x p r e s s i o n'o np a g e495[J].JN e u r o c h e m,2018,147(4):436-438. [28] V e r k m a nA S,S m i t hA J,P h u a nP W,e t a l.T h ea q u a p o r i n-4w a t e r c h a n n e l a s a p o t e n t i a l d r u g t a r g e ti n n e u r o l o g i c a ld i s o r de r s[J].E x p e r tO p i nT h e rT a r g e t s,2017,21(12):1161-1170.[29] Y o n g Y X,L iYM,L i a n J,e t a l.I n h i b i t o r y r o l e o f l e n t i v i r u s-m e d i a t e da q u a p o r i n-4g e n es i l e n c i n g i nt h ef o r m a t i o no f g l i a l s c a ri n ar a t m o d e lo ft r a u m a t i c b r a i ni n j u r y[J].J C e l lB i o c h e m,2019,120(1):368-379.[30]J h a R M,K o c h a n e k P M,M a r c S J.P a t h o p h y s i o l o g y a n dt r e a t m e n to fc e r e b r a le d e m ai nt r a u m a t i cb r a i ni n j u r y[J].N e u r o p h a r m a c o l o g y,2019,145(P tB):230-246. [31] L iY,L i u S L,Q iS H.A L D H2p r o t e c t sa g a i n s ti s c h e m i cs t r o k e i n r a t s b y f a c i l i t a t i n g4-HN E c l e a r a n c e a n dA Q P4d o w n-r e g u l a t i o n[J].N e u r o c h e m R e s,2018,43(7):1339-1347.[32] K o n g H,S h aL L,F a n Y,e ta l.R e q u i r e m e n to fA Q P4f o rA n t i d e p r e s s i v eE f f i c i e n c y o fF l u o x e t i n e:I m p l i c a t i o ni n A d u l tH i p p o c a m p a l N e u r o g e n e s i s[J].N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y,2009,34(5):1263-1276.[33]张英翠,储照虎.脑出血后血肿周围水肿的形成机制[J].国际老年医学杂志,2015,36(2):81-85.收稿日期:2019-03-06编辑:武峪峰㊃175㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

多种方法检测视神经脊髓炎患者血清及脑脊液中水通道蛋白4抗体的临床应用

多种方法检测视神经脊髓炎患者血清及脑脊液中水通道蛋白4抗体的临床应用李敏;秦新月【摘要】目的：讨论并分析采用不同方法检测视神经脊髓炎患者血清及脑脊液中水通道蛋白4抗体的临床应用价值。

方法分别采用组织间接免疫荧光检测（IIF）、细胞免疫荧光法（CBA）及酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测我院2014年1月至2014年12月收治的视神经脊髓炎患者（NMO 组）、多发性硬化患者（MS 组）的血清及脑脊液中水通道蛋白4抗体的表达，同时测定健康受试者（对照组）的血清水通道蛋白4抗体的表达，分析3组间的差异。

结果3种方法检测对照组血清中 AQP4-Ab 的表达阳性率均为0．0％。

3种方法在 NMO 组与 MS 组患者血清及脑脊液中AQP4-Ab 的阳性结果显示 NMO 组检出率均显著高于 MS 组（P ＜0．05），其中，CBA 在 NMO 组 AQP4-Ab 的阳性检出率最高，分别为血清中73．1％与脑脊液中85．1％。

比较3种方法的敏感性：CBA＞IIF＞ELISA；比较3种方法的特异性：CBA＞ELISA＞IIF。

其中，3种方法的敏感性有差异（χ2＝7．115，P ＝0．029），3种方法的特异性无差异。

结论细胞免疫荧光法检测神经脊髓炎患者的血清及脑脊液中水通道蛋白4抗体的阳性率、敏感性高，适于临床应用。

%Objective To analyze the use of different methods to detectAQP4-Ab in serum and cerebrospinal fluid of nuromylitis optica patients.Methods Using IIF,CBA,ELISA to detect expression of AQP4-Ab in serum of three groups of patients (NMO group,MS group and control group)and in cerebrospinal fluid of NMO group plus MS group,the analysis of the differences among the three groups were made after.Results The control group had no posi-tive result in serum detection of all themethods above.The NMO group had the significant higher positive rates on AQP4-Ab of both serum and cerebrospinal fluid among three groups than MS group(P < 0.05).And the CBA for AQP4-Ab-positive detection had the highest rate(73.1% in serum,85.1% in cerebrospinal fluid).The comparison of the sensitivity:CBA> IIF> ELISA,which had statistical significance (χ2 = 7.115,P = 0.029);specificity :CBA>ELISA>IIF,which didn’t have statistical sign ificance.Conclusion Immunofluorescence assay provides high sensitivi-ty,high positive rate of AQP4-Ab detection in serum and cerebrospinal fluid of patients with nuromylitis optica,which is suitable for clinical application.【期刊名称】《中国实验诊断学》【年(卷),期】2015(000)008【总页数】3页(P1261-1263)【关键词】视神经脊髓炎;血清;脑脊液;水通道蛋白4抗体;检测【作者】李敏;秦新月【作者单位】重庆市第七人民医院神经内科，重庆 400054;重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016【正文语种】中文【中图分类】R446.61水通道蛋白4抗体（anti－aquaporins 4，AQP4－Ab）是近年来发现的对于视神经脊髓炎（nuromylitis optica，NMO）有较高特异性及敏感性的检验指标［1］，可用于与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的鉴别。

水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎发病机制中的作用

虫旦
鱼瘗堂神
学植
；ｌ— １ｏ１１月第１卷第６８期ＣｉＪｅｒｉｍｎｌＮｕｏ２１，ｏ１，ｏ６ｈＮｕｏｕｏ＆ｅｒｌ０１Ｖ１８Ｎ．ｎｍ．
水通道蛋白４抗体在视神经脊髓炎发病机制中的作用
内ＡＱ４的表达以Ｍ１ｍＲＰ一ＮＡ为主，在视神经、且
不断深入，究者发现ＡＱＰ抗体不但是ＮＭＯ特研４异的血清生物学标记物，而且在ＮＭＯ的发病中具
有重要的作用。该文就ＡＱＰ４抗体在ＮＭＯ发病机制中的作用进行综述。
脊髓和脑干的表达明显高于皮质和小脑；非而ＣＮＳ组织则以表达Ｍ２一ＮＡ为主，肺组织同３ｍＲ但
时也有Ｍ１ｍＲ一ＮＡ的较高表达。Ｍ１ｍＲＮＡ与一
Ｍ２一３ｍＲＮＡ之比，视神经和脊髓最高，干次在脑之，然后是大脑皮质和小脑，Ｃ非ＮＳ组织由于以表达Ｍ２ — ＩＮＡ为主，此Ｍ１ｒＲＮＡ与Ｍ２一３１ＲＴ因一ｌｒ３ｍＲＮＡ之比显著低于ＣＮＳ组织，恰与临床上这
视神经脊髓炎（ＮＭＯ）主要累及视神经和脊是
髓的中枢神经系统（ＮＳ自身免疫性脱髓鞘疾病，Ｃ）
构，者是ＡＱＰ后４抗体结合的靶点，ＡＱＰ４形成
ＯＡｓＡＱ４抗体与之相结合的前提。Ｐ是ＰＳｉｉ＿通过ｒＰＲ技术研究发现，体肺ａｎ等７ｔＣ — 人和脑组织ＡＱＰ４总ｍＲＮＡ表达最高，次是周围其血中白细胞，心脏、在肾脏、脾脏和肝脏也有一定表达；Ｃ在ＮＳ内，神经和脊髓ＡＱＰ视４总ｍＲＮＡ的表达明显高于脑干、大脑皮质和小脑。这与临床上ＮＭＯ病变易于受累部位相一致，同部位或不同不

视神经脊髓炎西医治疗

视神经脊髓炎西医治疗视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是选择性损害视神经和脊髓的自身免疫性脱髓鞘疾病,临床症状以视力下降和肢体瘫痪为主,本文主要就视神经脊髓炎西医治疗进行有意探讨。

标签：视神经脊髓炎;西医治疗;NMO目前认为NMO是某些病因引起针对水通道蛋白-4产生特异性自身抗体NMO—IgG的离子通道性自身免疫性疾病,其西医治疗方案主要如下。

1常规治疗目前广泛认可的NMO常规治疗包括急性期的激素冲击治疗或免疫球蛋白冲击治疗,或血浆置换(plasma exchange,PE)疗法。

缓解期以小剂量激素配合硫唑嘌呤口服维持。

尽管认为IFN-β是治疗多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的有效药物,但是它对于NMO患者或合并有严重视神经和脊髓病变的MS(疑似NMO)患者有使复发次数增多的危险。

Watanabe S等通过随机交叉试验证实,用低剂量20mg/d甲强龙维持治疗可使患者年复发率从平均1.48次/年降至0.49次/年。

有研究人员回顾分析了7例用IFN-β治疗和19例用免疫抑制剂(包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)治疗的患者,发现免疫抑制剂治疗患者生存期明显长于IFN-β治疗组,复发次数明显减少,因复发所导致的残疾时间明显短于IFN-β治疗组,提示免疫抑制剂在治疗NMO方面疗效优于IFN-β。

研究人员用丙种球蛋白0.4g/(kg·d)每月1次间断冲击治疗1例40岁的NMO 患者,令其在冲击治疗的4年间不再复发。

而IVIG前的8年间,患者先后接受β一干扰素、硫唑嘌呤、甲强龙冲击等治疗,仍复发了5次。

研究者认为每月1次的IVIG对NMO患者复发有明显的保护作用,该作用可能通过调节体液免疫,中和AQP4抗体实现,并推荐长节段脊髓病灶(>3个节段)者或AQP4抗体阳性、对激素冲击治疗和免疫抑制剂反应欠佳者,可选用间歇性丙种球蛋白冲击治疗。

2PE疗法Watanabe S等用PE治疗出现下丘脑病灶的NMO患者,每次置换2L血浆,治疗4次,显著改善了患者视力,并消除了下丘脑病灶所致的低钠血症,MRI显示的下丘脑和脊髓病灶亦明显缩小,通过对6例血浆AQP4抗体阳性的NMO患者行PE 治疗(每次置换2～3L,治疗5次),其中3例在治疗1～2次后症状有明显改善,1例轻微改善,另外2例对治疗无反应。

视神经脊髓炎相关抗体

视神经脊髓炎相关抗体范欣;冯丽莎【摘要】视神经脊髓炎是主要累及视神经和脊髓的自身免疫性中枢神经系统疾病,水通道蛋白4是主要靶抗原,其特异性抗体NMO-IgG阳性患者以女性多见,临床症状较重,同时出现双侧视神经炎或视神经炎和脊髓炎,受累脊髓节段较长.而在NMO-IgG阴性患者血清中可以检出抗水通道蛋白1(AQP1)抗体和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体,抗AQP1抗体阳性患者女性少见,长节段脊髓病变多见,视神经炎少见;抗MOG抗体阳性患者男性多见,视神经炎多见,尤其是双侧视神经同时受累,胸腰髓受累多见.【期刊名称】《中国现代神经疾病杂志》【年(卷),期】2016(016)010【总页数】5页(P660-664)【关键词】视神经脊髓炎;水通道蛋白质4;水通道蛋白质1;髓鞘;少突神经胶质;糖蛋白类;综述【作者】范欣;冯丽莎【作者单位】300120 天津市中医药研究院附属医院神经内科;300120 天津市中医药研究院附属医院神经内科【正文语种】中文视神经脊髓炎（NMO）是临床少见的中枢神经系统疾病，由Devic于1894年率先描述［1］，主要影响视神经和脊髓，病程中可复发，复发时不完全缓解，可出现病残积累，导致失明和截瘫，因此，很长一段时间内被认为是多发性硬化（MS）的亚型。

近年来，随着临床、影像学、神经病理学研究的深入，特别是特异性抗体NMO⁃IgG（75%～90%视神经脊髓炎患者呈阳性）的发现［2⁃3］，证实视神经脊髓炎是有别于多发性硬化的自身免疫性中枢神经系统疾病。

这种免疫反应的主要目标抗原是水通道蛋白4（AQP4）［3］。

此后，陆续在NMO⁃IgG阴性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs）患者血清中发现抗水通道蛋白1（AQP1）抗体和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体，其临床特征有别于NMO⁃IgG阳性患者，但发病机制尚不明确。

本文拟对近年新发现的视神经脊髓炎相关抗体进行综述，总结不同抗体在疾病发生与发展中的作用和临床意义，以为视神经脊髓炎谱系疾病的临床诊断与治疗提供帮助。

(水通道蛋白生理学功能的研究进展)

Journal of Physiology Studies 生理学研究, 2014, 2, 19-32 Published Online November 2014 in Hans. /journal/jps /10.12677/jps.2014.24004The Physiological Functions of AquaporinsXiaoqiang Geng, Baoxue Yang *Department of Pharmacology, School of Basic Medical Sciences, Peking University, Beijing Email: ****************, ****************.cn Received: Jan. 20th , 2015; accepted: Feb. 2nd , 2015; published: Feb. 5th , 2015 Copyright © 2014 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). /licenses/by/4.0/AbstractThe aquaporins (AQPs) are a family of 13 small hydrophobic integral transmembrane water channel proteins involved in transcellular and transepithelial water movement and fluid transport. The study of aquaporins has experienced from discovery to the exploration of their physiological func-tions. It has been found that aquaporins are expressed in various tissues and organs and they have different physiological functions, including urine concentration, exocrine gland secretion, hydra-tion of brain, transduction of neuronal signaling and metabolism. The studies on aquaporins can provide novel ideas to the mechanism and therapy of related diseases. This review article dis-cusses the recent researches on the physiological functions of AQPs in different tissues and or-gans. KeywordsAquaporin, Integral Transmembrane Protein, Water Channel, Water Transport水通道蛋白生理学功能的研究进展耿晓强，杨宝学*北京大学基础医学院药理学系，北京 Email: ****************, ****************.cn收稿日期：2015年1月20日；录用日期：2015年2月2日；发布日期：2015年2月5日*通讯作者。

B淋巴细胞在视神经脊髓炎谱系疾病发病中的作用

B淋巴细胞在视神经脊髓炎谱系疾病发病中的作用韩露;李梅;朱德生;李则挚;刘明媛;管阳太【摘要】视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrumdisorder,NMOSD)是以体液免疫介导为主的一类中枢神经系统自身免疫性疾病谱系,特异性表达水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP-4)抗体,常以视神经和脊髓受累为主要表现.但临床中AQP-4抗体表达水平与疾病活动度和复发率往往不呈正比,提示其他途径介导了疾病的发生.临床和基础研究中均有许多现象提示B淋巴细胞在NMOSD的发病机制中发挥了重要作用.该文主要对B淋巴细胞在NMOSD发病机制中的作用进行综述,从B淋巴细胞的抗原提呈、体液免疫、调节性B淋巴细胞效应及免疫耐受等角度阐述B淋巴细胞介导NMOSD的发病过程.%The neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) are a spectrum of central nervous system autoimmune diseases caused by humoralmediated immunity.NMOSD is characterized by specific expression of aquaporin-4 (AQP-4) antibody and involvement of optic nerve and spinalcord.However,the expression level of AQP-4 antibody is not directly proportional to disease activity and recurrence rate,suggesting that multiple mechanisms have been involved in mediating the process of disease.Many evidences of clinical and basic experiments indicated that B lymphocytes play an important role in the pathogenesis of NMOSD.This paper mainly summarized the role of B lymphocytes in the pathogenesis of NMOSD,including aspects of antigen presentation,humoralimmunity,regulatory B cell effect and B cell immune tolerance.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(038)001【总页数】5页(P112-116)【关键词】视神经脊髓炎谱系疾病;B淋巴细胞;发病机制【作者】韩露;李梅;朱德生;李则挚;刘明媛;管阳太【作者单位】上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科,上海200001;第二军医大学附属长海医院神经内科,上海200433;上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科,上海200001;第二军医大学附属长海医院神经内科,上海200433;上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科,上海200001【正文语种】中文【中图分类】R593.2视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是以体液免疫介导为主的一类中枢神经系统自身免疫性疾病谱系，常以视神经和脊髓受累为表现，中青年女性中多见，复发率及致残率较高，严重影响患者生活质量[1-2]。

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水通道蛋白４抗体在视神经脊髓炎发病机制中的作用武雷黄德晖吴卫平摘要：视神经脊髓炎（ＮＭＯ）是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病，既往在其与多发性硬化的关系上一直存有争议，水通道蛋白４（　ＡＱＰ４）抗体的发现，不但为ＮＭＯ是独立于ＭＳ的疾病实体提供了新的证据支持，而且把ＮＭＯ的研究推上了一个新的水平。

该文就ＡＱＰ４抗体在ＮＭＯ发病机制中的作用，包括介导星形胶质细胞损伤、血－脑脊液屏障破坏、炎性反应细胞浸润、少突胶质细胞损伤和髓鞘破坏等方面进行综述。

视神经脊髓炎；水通道蛋白４抗体；星形胶质细胞Ｒ７４４．５＋２Ａ１００６－２９６３（２０１１）０６－０４３１－０４１０．３９６９／ｊ．　ｉｓｓｎ．　１００６－２９６３．　２０１１．０６．　０１４１００８５３　解放军总医院神经内科万方数据·４３２·万方数据·４３３·万方数据＠＠［１］　ｄｅ　Ｓｅｚｅ　Ｊ，　Ｌｅｂｒｕｎ　Ｃ，　Ｓｔｏｊｋｏｖｉｃ　Ｔ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｓ　Ｄｅｖｉｃ＇ｓ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ａ　ｓｅｐａｒａｔｅ　ｄｉｓｅａｓｅ？　Ａ　ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ　ｗｉｔｈ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｍｕｌｔ　Ｓｃｌｅｒ，２００３，９：５２１－５２５．＠＠［２　］　Ｇａｌｅｔｔａ　ＳＬ，　Ｂｅｎｎｅｔｔ　Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ｉｓ　ａ　ｖａｒｉａｎｔ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ａｒｃｈ　Ｎｅｕｒｏｌ，　２００７，　６４（６）：９０１－９０３．＠＠［３　］　Ｍｉｓｕ　Ｔ，　Ｆｕｊｉｈａｒａ　Ｋ，　Ｋａｋｉｔａ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｌｏｓｓ　ｏｆ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ　４　ｉｎ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ：　ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ　ｆｒｏｍ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｂｒａｉｎ，　２００７，１３０　：　１２２４－１２３４．＠＠［４　］　Ｌｅｎｎｏｎ　ＶＡ，　Ｗｉｎｇｅｒｃｈｕｋ　ＤＭ，　Ｋｒｙｚｅｒ　ＴＪ　，　ｅｔ　ａｌ．　Ａ　ｓｅｒｕｍ　ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ　ｍａｒｋｅｒ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ：　ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎ　ｆｒｏｍｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｌａｎｃｅｔ，　２００４，３６４　：　２１０６－２１１２．＠＠［５］　Ｌｅｎｎｏｎ　ＶＡ，Ｋｒｙｚｅｒ　ＴＪ　，Ｐｉｔｔｏｃｋ　ＳＪ　，　ｅｔ　ａｌ．　ｌｇＧ　ｍａｒｋｅｒ　ｏｆ　ｏｐｔｉｃｓｐｉｎａｌ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　ｂｉｎｄｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ｗａｔｅｒ　ｃｈａｎｎｅｌ［Ｊ］．　Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２００５，２０２：４７３－４７７．＠＠［６］　Ａｍｉｒｙ－Ｍｏｇｈａｄｄａｍ　Ｍ，　Ｆｒｙｄｅｎｌｕｎｄ　ＤＳ，　Ｏｔｔｅｒｓｅｎ　ＯＰ．　Ａｎｃｈｏｒｉｎｇ　ｏｆ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ｉｎ　ｂｒａｉｎ：　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｗａｔｅｒ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ［Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，１２９　：９９９－１０１０．＠＠［７　］　Ｓａｉｎｉ　Ｈ，　Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ　Ｇ，　Ｋｅｒｒ　Ｄ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ｉｓｏｆｏｒｍｓ　ｌｏｃａｌｉｚｅｓ　ｗｉｔｈ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，２０１０，２２１．．６８－７２．＠＠［８］　Ｒｏｓｓｉ　Ａ，　Ｐｉｓａｎｉ　Ｆ，　Ｎｉｃｃｈｉａ　ＧＰ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｖｉｄｅｎｃｅｓ　ｆｏｒ　ａ　ｌｅａｋｙｓｃａｎｎｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｈｏｒｔｅｒ　Ｍ２３　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓｏｆｏｒｍｏｆ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ　ａｒｒａｙ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　［Ｊ　］．　ＪＢｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　２０１０，２８５：４５６２－４５６９．＠＠［９］　Ｎｉｃｃｈｉａ　ＧＰ，　Ｍａｓｔｒｏｔｏｔａｒｏ　Ｍ，　Ｒｏｓｓｉ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ　ａｒｒａｙｓ　ｏｆ　ｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ａｒｅ　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓｏｐｔｉｃａ　ａｕｔｏａｎｔｉｈｏｄｉｅｓ［Ｊ］．　Ｇｌｉａ，　２００９，５７　：　１３６３－１３７３．＠＠［１０］　Ｌｕｃｃｈｉｎｅｔｔｉ　ＣＦ，　Ｍａｎｄｌｅｒ　ＲＮ，　ＭｃＧａｖｅｒｎ　Ｄ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒｈｕｍｏｒａｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｄｅｖｉｃ＇ｓ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ［Ｊ］．　Ｂｒａｉｎ，２００２，１２５　：１４５０－１４６１．＠＠［１１］　Ｍｉｓｕ　Ｔ，　Ｆｕｊｉｈａｒａ　Ｋ，　ＮａｋａｍｕｒａＭ，ｅｔ　ａｌ．　Ｌｏｓｓ　ｏｆ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４ｉｎ　ａｃｔｉｖｅ　ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ：　ａ　ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．　Ｔｏｈｏｋｕ　Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２００６，２０９：２６９－２７５．＠＠［１２］　Ｔａｋａｎｏ　Ｒ，　Ｍｉｓｕ　Ｔ，　Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｔ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ　ｄａｍａｇｅ　ｉｓｆａｒ　ｍｏｒｅ　ｓｅｖｅｒｅ　ｔｈａｎ　ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎ　ＮＭＯ：　ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ＣＳＦ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０１０，７５：２０８－２１６．＠＠［１３］　Ｈｉｎｓｏｎ　ＳＲ，　Ｒｏｅｍｅｒ　ＳＦ，　Ｌｕｃｃｈｉｎｅｔｔｉ　ＣＦ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４－ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａｉｍｐａｉｒ　ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｂｙ　ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ＥＡＡＴ２［Ｊ］．　Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２００８，２０５：　２４７３－２４８１．＠＠［１４］　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　Ｍ，　Ｎａｋａｔｓｕｊｉ　Ｙ，　Ｍｏｒｉｙａ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ａｎｔｉ－ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｓｅｒｕｍ［Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，　２００９，２０．：５０８－５１２．＠＠［１５］　Ｓａｂａｔｅｒ　Ｌ，　Ｇｉｒａｌｔ　Ａ，　Ｂｏｒｏｎａｔ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　（ＮＭＯ－ＩｇＧ）　ｔｏ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ：　ａｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，２１５：３１－３５．＠＠［１６］　Ｖｉｎｃｅｎｔ　Ｔ，　Ｓａｉｋａｌｉ　Ｐ，　Ｃａｙｒｏｌ　Ｒ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ－ＩｇＧ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｏｎ　ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ　ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ　［Ｊ］．　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，１８１：５７３０－５７３７．＠＠［１７］　Ｚｈｏｕ　Ｊ，　Ｋｏｎｇ　Ｈ，　Ｈｕａ　Ｘ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｌｔｅｒｅｄ　ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒｉｎｔｅｇｒｉｔｙ　ｉｎ　ａｄｕｌｔ　ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ｋｎｏｃｋｏｕｔ　ｍｉｃｅ　［　Ｊ］．　Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，　２００８，１９：　１－５．＠＠［１８］　Ｓａｉｋａｌｉ　Ｐ，　Ｃａｙｒｏｌ　Ｒ，　Ｖｉｎｃｅｎｔ　Ｔ．　Ａｎｔｉ－ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ａｕｔｏ－ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ［Ｊ］．　Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ　Ｒｅｖ，２００９，９：１３２－１３５．＠＠［１９］　Ｐｉｔｔ　Ｄ，　Ｗｅｒｎｅｒ　Ｐ，　Ｒａｉｎｅ　ＣＳ．　Ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　ａｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．　Ｎａｔ　Ｍｅｄ，　２０００，　６：　６７－７０．＠＠［２０］　Ｍａｔｕｔｅ　Ｃ，　Ｄｏｍｅｒｃｑ　Ｍ，　Ｓáｎｃｈｅｚ－Ｇóｍｅｚ　ＭＶ．　Ｇｌｕｔａｍａｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｇｌｉａｌ　ｉｎｊｕｒｙ：　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｇｌｉａ，２００６，５３　：　２１２－２２４．＠＠［２１］　Ｍａｒｉｇｎｉｅｒ　Ｒ，　Ｎｉｃｏｌｌｅ　Ａ，　Ｗａｔｒｉｎ　Ｃ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓａｒｅ　ｄａｍａｇｅｄ　ｂｙ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　Ｇ　ｖｉａａｓｔｒｏｃｙｔｅ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．　Ｂｒａｉｎ，　２０１０，１３３　：　２５７８－２５９１．＠＠［２２］　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　Ｍ，　Ｎａｋａｔｓｕｊｉ　Ｙ，　Ｋｉｍｕｒａ　Ｔ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ：　Ｐａｓｓｉｖｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｔｏ　ｒａｔｓ　ｂｙ　ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ［Ｊ］．　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２００９，３８６：６２３－６２７．＠＠［２３］　Ｂｒａｄｌ　Ｍ，　Ｍｉｓｕ　Ｔ，　Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｔ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ：ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　［Ｊ］．　ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ，　２００９，６６　：　６３０－６４３．＠＠［２４］　Ｂｅｎｎｅｔｔ　ＪＬ，　Ｌａｍ　Ｃ，　Ｋａｌｌｕｒｉ　ＳＲ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ　ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ　ａｎｔｉ－ａｑｕａｐｏｒｉｎ－４　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ｉｎ　ｅａｒｌｙ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｎｅｕｒｏｌ，　２００９，６６　：　６１７－６２９．＠＠［２５］　Ｓａａｄｏｕｎ　Ｓ，　Ｗａｔｅｒｓ　Ｐ，　Ｂｅｌｌ　ＢＡ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｔｒａ－ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　Ｇ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ　ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｐｒｏｄｕｃｅｓ　ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ　ｏｐｔｉｃａ　ｌｅｓｉｏｎｓ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．　Ｂｒａｉｎ，２０１０，１３３：３４９－３６１．＠＠［２６］　Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ　Ｍ，　Ｎａｋａｔｓｕｊｉ　Ｙ，　Ｋｉｍｕｒａ　Ｔ，　ｅｔ　ａｌ．　Ａｎｔｉ－ａｑｕａｐｏｒｉｎ４　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆＣＮＳ　ａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，２０１０，３９４　：　２０５－２１０．２０１１－０３－０４万方数据水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎发病机制中的作用作者：武雷，黄德晖，吴卫平作者单位：100853,解放军总医院神经内科刊名：中国神经免疫学和神经病学杂志英文刊名：Chinese Journal of Neuroimmunology and Neurology年，卷(期)：2011,18(6)1.Amiry-Moghaddam M;Frydenlund DS;Ottersen OP Anchoring of aquaporin-4 in brain:Molecular mechanisms andimplications for the physiology and pathophysiology of water transport 20042.Lennon VA;Kryzer TJ;Pittock SJ lgG marker of opticspinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel [外文期刊] 20053.Lennon VA;Wingerchuk DM;Kryzer TJ A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis[外文期刊] 20044.Misu T;Fujihara K;Kakita A Loss of aquaporin 4 in lesions of neuromyelitis optica:distinction from multiple sclerosis[外文期刊] 2007(pt 5)5.Saikali P;Cayrol R;Vincent T Anti-aquaporin-4 auto-antibodies orchestrate the pathogenesis in neuromyelitis optica [外文期刊] 2009(2)6.Zhou J;Kong H;Hua X Altered blood-brain barrier integrity in adult aquaporin-4 knockout mice[外文期刊] 2008(1)7.Vincent T;Saikali P;Cayrol R Functional consequences of neuromyelitis optica-IgG astrocyte interactions on blood-brain barrier permeability and granulocyte recruitment 20088.Nicchia GP;Mastrototaro M;Rossi A Aquaporin-4 orthogonal arrays of particles are the target for neuromyelitis optica autoantihodies[外文期刊] 20099.Rossi A;Pisani F;Nicchia GP Evidences for a leaky scanning mechanism for the synthesis of the shorter M23 protein isoformof aquaporin-4:implication in orthogonal array formation and neuromyelitis optica antibody interaction 2010 10.Saini H;Fernandez G;Kerr D Differential expression of aquaporin-4 isoforms localizes with neuromyelitis optica disease activity 201011.Kinoshita M;Nakatsuji Y;Kimura T Anti-aquaporin4 antibody induces astrocytic cytotoxicity in the absence of CNS antigen-specific T cells[外文期刊] 201012.Saadoun S;Waters P;Bell BA Intra-cerebral injection of neuromyelitis optica immunoglobulin G and human complement produces neuromyelitis optica lesions in mice[外文期刊] 2010(2)13.Bennett JL;Lam C;Kalluri SR Intrathecal pathogenic anti-aquaporin-4 antibodies in early neuromyelitis optica[外文期刊] 200914.Bradl M;Misu T;Takahashi T Neuromyelitis optica:pathogenicity of patient immunoglobulin in vivo[外文期刊] 200915.Kinoshita M;Nakatsuji Y;Kimura T Neuromyelitis optica:Passive transfer to rats by human immunoglobulin[外文期刊] 2009(4)16.Marignier R;Nicolle A;Watrin C Oligodendrocytes are damaged by neuromyelitis optica immunoglobulin G via astrocyte injury[外文期刊] 2010(9)17.Matute C;Domercq M;Sánchez-Gómez MV Glutamate-mediated glial injury:mechanisms and clinical importance[外文期刊] 200618.Galetta SL;Bennett J Neuromyelitis optica is a variant of multiple sclerosis[外文期刊] 2007(06)19.Pitt D;Werner P;Raine CS Glutamate excitotoxicity in a model of multiple sclerosis 200020.Sabater L;Giralt A;Boronat A Cytotoxic effect of neuromyelitis optica antibody (NMO-IgG) to astrocytes:an invitro study[外文期刊] 200921.Kinoshita M;Nakatsuji Y;Moriya M Astrocytic necrosis is induced by anti-aquaporin-4 antibody-positive serum[外文期刊] 2009(5)22.Hinson SR;Roemer SF;Lucchinetti CF Aquaporin-4-binding autoantibodies in patients with neuromyelitis optica impair glutamate transport by down-regulating EAAT2[外文期刊] 2008(11)23.Takano R;Misu T;Takahashi T Astrocytic damage is far more severe than demyelination in NMO:a clinical CSF biomarker study[外文期刊] 201024.Misu T;Fujihara K;NakamuraM Loss of aquaporin-4 in active perivascular lesions in neuromyelitis optica:a case report[外文期刊] 200625.Lucchinetti CF;Mandler RN;McGavern D A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic's neuromyelitis optica[外文期刊] 2002(pt 7)26.de Seze J;Lebrun C;Stojkovic T Is Devic's neuromyelitis optica a separate disease? A comparative study with multiple sclerosis 20031.陈敏水通道蛋白-4与视神经脊髓炎[期刊论文]-中国实用神经疾病杂志2011,14(13)2.杨扬.吴卫平.黄德晖.武雷.YANG Yang.WU Wei-ping.HUANG De-hui.WU Lei水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎中的临床应用价值[期刊论文]-磁共振成像2011,02(4)3.叶静.廖张元.孙慧.尤小凡.吴晓莉.李存江.YE Jing.LIAO Zhang-yuan.SUN Hui.YOU Xiao-fan.WU Xiao-li.LI Cun-jiang视神经脊髓炎特异性抗体三种检测方法比较[期刊论文]-中华内科杂志2011,50(10)4.梁松岚.王维治.梁庆成视神经脊髓炎与其特异性抗体——抗水通道蛋白4抗体(综述)[期刊论文]-中国神经免疫学和神经病学杂志2008,15(2)5.王慧娟抗水通道蛋白-4抗体对MS与NMO鉴别诊断价值的研究进展[学位论文]20086.颜榕.张晓君视神经炎临床分型与水通道蛋白4抗体[期刊论文]-中国神经免疫学和神经病学杂志2011,18(4)7.赖蓉.刘俊秀.孙巧松.黄帆.丰岩清.LAI Rong.LIU Jun-xiu.SUN Qiao-song.HUANG Fan.FENG Yan-qing不同方法检测NMO-IgG/抗AQP4抗体滴度的比较[期刊论文]-中山大学学报（医学科学版）2012,33(3)8.肖琴华.涂江龙.熊友生水通道蛋白4与视神经脊髓炎[期刊论文]-中国临床神经科学2008,16(4)9.高佩虹.吕宝涛.赵振宇.戴守平.徐启飞.杨永芳.GAO Pei-hong.LV Bao-tao.ZHAO Zhen-yu.DAI Shou-ping.XU Qi-fei.YAN Yong-fang视神经脊髓炎脑部及脊髓影像学特征[期刊论文]-医学影像学杂志2012,22(3)本文链接：/Periodical_zgsjmyxhsjbx201106014.aspx。