(医疗药品)无菌药品风险评估大全

无菌药品风险评估大全

质量风险管理

本章将探讨以下问题：

▲注射剂产品的特殊要求是什么？

▲怎样在注射剂产品的生产过程中运用风险管理？

▲对于注射剂车间的风险管理需考虑哪些方面？

▲非最终灭菌产品风险管理有无特殊要求？

药品生产许可持有人必须制造确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能由于安全性、质量或有效性不足而将患者置于风险。达到该质量目标是高级管理者的职责，同时也需要企业内部各层次、各部门员工，以及企业的供应商、销售商共同参与并承担义务。要可靠达到这样的质量目标，必须有一个综合设计、正确实施的质量系统，整合GMP法规、质量控制、质量保证体系与质量风险管理。其应当全部文件化并对有效性进行监测。应配备胜任人员，合适和足够的厂房、设备与设施。

建立、实施并维护一个有效的质量管理系统是为了持续稳定地生产出符合质量要求的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面。

●为生产符合法规要求、注册标准，并满足内外部客户的需求的产品提供保证。

●能够减少或防止产品召回、退货或损毁，以及有缺陷的产品进人市场。

●为一系列新的概念和方法提供了实施的架构，比如：质量源于设计（指将质量管理贯穿于从产品开发开始的整个生命周期）、持续改进，以及药品生产工艺中的风险管理等。

●企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，量身制定相应的质量系统。

●使系统始终处于受控状态，即，通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。

●推动持续改进，包括：产品质量改进、工艺改进、降低不稳定性、技术创新、加强企业的质量系统管理等，增强企业不断地满足自身质量需求的能力。

另外，建立并实施一个有效的质量系统，同时深人理解生产工艺和产品知识，并运用风险管理方法，在这些措施的基础上对设施、设备和工艺进行变更，有可能因此减少药监部门对企业的检查次数或缩短检査时间。

本章重点讨论无菌制剂风险管理的要点与要求，质量系统的构建和管理等详细内容，

请参考本丛书的《质量管理体系》分册。

2.1质量风险点

近年来，欧美国家和ICH等国际组织或修订其GMP规范或发布一系列指南性文件,核心内容借鉴了ISO9001质量管理体系的概念和方法,以满足GMP在建立质量管理体系方面的要求。2010版GMP在“质量管理”和“质量控制与质量保证”中也提出了一系列构建全面质量管理体系的新概念和新要求，诸如质量目标、高层管理者的责任、质量风险管理、质量回顾、纠正和预防措施、持续改进，对1998版GMP中的某些要求进行了深入和细化，如偏差管理、变更控制、审计、OOS的处理、验证管理、投诉处理、产品召回等。

一套有效的质量风险管理方法可以在开发和生产过程中提供一主动的方法以对可能的质量问题进行标识和控制，以进一步确保患者所用药品的高质量。此外，运用质量风险管理可以在出现质量问题时促进决策——有效的质量风险管理可以促进更好和更富有知识的决策，可以给管理者处理公司潜在风险的能力提供更大的保障。质量风险管理的两大主要原则是：质量风险的评估应基于科学知识并最终与保护患者相联系；质量风险管理的资源投入、

形式和文件应与风险的水平相适应。风险评估的一般方式见图2-1。

【法规要求】

无菌制剂是指法定药品标准列有无菌检査项目的制剂，而注射剂系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液，其质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的控制，也需要特别关注防止混淆和交叉污染。本章以注射剂为例探讨无菌制剂风险管理的要点与要求。

生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，设施和公共系统的验证需强调洁净厂房的技术要求，生产必须按以风险分析和控制为基础精心设计并经验证的方法和规程进行，产品无菌或其他质量特性也不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验。因此，整个风险管理的理念应贯穿于生产与质量管理的全过程。

2.2质量风险管理案例

注射剂包含有多个常见的风险因素。具体的风险因素，不同的企业和生产线各不相同，需要具体问题具体分析。注射剂按照药物制剂根据灭菌工艺不同分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。因此以下分别论述最终灭菌、非最终灭菌产品和注射剂车间常见的风险因素及其控制方法。

在具体案例的介绍中，最终灭菌案例从理论上对无菌、微粒和内毒素的风险进行详细论述，非最终灭菌案例以冻干产品为案例进行风险评估的运用，注射剂车间的风险分析从设施和工艺的验证角度进行论述。

注射剂生产关键控制点见图2-2。

2.2.1最终灭菌产品的质量风险评估案例

A.无菌保证风险与质量风险控制点

无菌保证的风险主要来自于以下，即:

●产品灭菌前微生物污染水平

●灭菌工艺的可靠性

●容器密封完整性

●无菌保证管理体系

(1)产品灭菌前微生物污染水平

产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响：

①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。

质量风险控制方法：

●制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不得检出致病菌。

●进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。

●对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。

●严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。

②生产环境

注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，应采用A、B、C、D四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。

质量风险控制方法：

●洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到GB50457—2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的标准。

●空调净化系统应保证持续稳定地运行。

●空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。

●精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。

●对环境监控结果进行环境质量统计分析。

●根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。

●养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。

●制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。