新药临床前药效学评价(下)

裸小鼠－突变系 主要生物学特性： 先天性胸腺发育缺陷 无被毛 细胞功能缺失 主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。
：白化大鼠－封闭群 主要生物学特性： 对疾病抵抗力较强 自发性肿瘤的发病率较低 对性激素敏感性高 广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、 内分泌、药物依赖性等实验
短毛豚鼠 主要生物学特性 豚鼠嗅觉、听觉较发达 不能合成维生素 豚鼠易引发速发性变态反应 呼吸系统和消化系统抗病能力较差 应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、 局部麻醉药等研究
新西兰兔 生物学特性 听觉和嗅觉灵敏 性成熟期因品种而异 对致热物质敏感 主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验
比格犬 国际上标准实验用犬。 性情温顺、易于驯服和抓捕 抗病能力强 遗传性能稳定，对实验反应一致。 常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验
猕猴 生物学特性
大脑发达 生理生殖与人非常接近
.无特殊要求的，选成年健康动物，各种动物体重为： 小鼠，；大鼠，；家兔，；比格犬，；每一批动物 体重相差不超过±。
.选用解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物。 同品种不同品系的动物存在特殊的反应，应注意选 择应用。如大鼠、大鼠等7。
. 选用与人的机能、代谢、机构和疾病特点相似的动物。 （猕猴、犬、猫、猪等）
易感某些人类传染病 常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验
. 动物的预筛
大部分动物只要选用符合实验动物管理要求的动物就行。但 有些药理实验还必须首先将这些动物进行过筛，即预筛。选 择在一定药理反应指标内的动物，以免因个体差异太大而影 响结果的评判，然后进行随机分组试验。
如观察药物对小鼠游泳、学习记忆和抗癫痫药的转棒试验等， 都应先进行预筛。类似的还有镇痛试验用小鼠；镇咳试验用 豚鼠进行电刺激嗽时约有％的豚鼠可对刺激无反应或不能发 生复制反应，这些动物也应弃去；利尿药与抗慢性肾衰药试 验用大鼠也需预筛，测定无蛋白尿者方可入选使用。
新药临床前药效学评价(下) 体内药效研究
樊后兴 年月
目录
一 实验动物模型概述 二 实验动物的选择 三 试验动物模型的建立 四 给药途径及计量 五 结语
一 实验动物模型概述
动物模型一般分为自发性动物模型（难得）及诱发性或实 验性动物模型（常见）两大类。 模型选择——wenku.baidu.com虑与临床的相关性：
敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性
. 性别的选择
临床前药效学试验通常用雌雄各半动物。
但不少药效学试验需用雄性动物:如抗癫痫药的癫痫模型动物；抗动 脉粥样硬化药和调血脂药的实验动物；精神药药效试验的动物；抗血 小板聚集药常用雄性兔和大鼠，以避免雌性动物的性周期对实验结果 的影响；抗凝血药最好用雄性动物；中毒性心肌炎在体模型用雄性大 鼠。
➢ 自发性动物模型：突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤模型， 如高血糖小鼠、肥胖症小鼠、高血压大鼠等。
➢ 实验性动物模型：通过化学、物理、生物等因素，人工诱 发器官、组织或全身性损害，如动物发热模型、动物佐剂 性关节炎模型、四氧嘧啶所致糖尿病大鼠等。
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动物模型的意义
、避免了人体实验造成的风险和伦理问题 、利于研究发病率低，病程长的疾病 、可严格控制实验条件，排除复杂因素 、样品收集方便，结果分析容易
观察药物对呼吸道分泌的影响一般用雄性小鼠；利尿药及抗利尿药实 验用 大鼠；抗肾病药造模用雄性大鼠、兔或犬；抗结石药、抗前列 腺增生药和肾上腺皮质激素类药物的有关代谢试验等均用雄性动物； 抗痛风关节药动物模型用雄性大鼠和兔；抗风湿性关节炎药和抗炎免 疫药的药效学实验也用雄性动物；抗梅毒螺旋体药用新西兰含兔；抗 神经毒药药效学试验一般也用雄性动物。
. 常用实验动物介绍
昆明种：白化小鼠－封闭群 主要生物学特征： 繁殖率和存活率高 抗病率和适应性强 广泛用于药理学和毒理学研究，如镇痛抗炎、学习记忆、神经系统等实 验
：黑色小鼠－近交系 主要生物学特性： 乳腺癌自然发病率低 对放射线中度抵抗 对结核杆菌敏感 遗传背景清楚，基因组测序完成 常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。
有些药效学试验宜用雌性动物。如药物对雌性动物内分泌及 生殖系统的作用当然用雌性动物。此外，镇痛药试验的热板 法和足跖刺激法，由于阴囊部位对热较敏感，不用雄鼠而用 雌性鼠。
. 种属异同性
动物和人、不同动物之间、同一动物不同品系之间对药物的 反应均有相似性的一面和差异性的另一面。正确认识这种异 同性，对正确评估药效学评价的结果意义重大。
.选用人兽共患疾病的实验动物和传统应用的实验动物（:果 子狸,禽流感：鸡）
.实验动物的选择和应用需注意符合相应的国际规范（、原 则）
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动物实验应注意的问题
遵循国际“３Ｒ”原则 替代（） 减少（） 优化（） 善待动物 自我保护
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二 实验动物的选择
动物选择依据 符合要求，品系清楚 成年健康，雌雄各半 特定模型，特定动物
. 年龄的选择
一般选用成年动物。但有些实验要选用年龄不同的动物。
如观察药物对生长、发育、内分泌等作用时，以幼年动物为好； 而观察抗衰老作用时，则宜用老年动物或衰老过程较快的模型 动物。病毒性心肌炎体外模型的心肌细胞需用新生～ 天大鼠的 心脏所得的细胞悬液，病毒性心肌炎在体模型宜用～周龄／ 雄 性小鼠，柯萨奇病毒感染而成；豚鼠致喘不仅要用纯种，而且 体重宜小于的豚鼠引喘较敏感；抗肿瘤的药物中细胞毒类药物 药敏试验用大鼠宜用～周龄，约～较宜；鸭乙型肝炎病毒试验 需用日龄北京雏鸭；减肥药试验用刚断乳的大鼠，约，用于营 养性肥胖模型。若是下丘脑性肥胖模型则用新生乳鼠，自出生 头一天起 ％谷氨酸钠造模。
❖ 实验动物的三个特殊要求 ❖ 人工培育，遗传背景清楚 ❖ 生活环境设施应达国标中的等级标准 ❖ 专门用于科研、教学、生产、检定、实验等
❖ 常用实验动物 ❖ 小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠（仓鼠）、 ❖ 兔、犬、猴、猫、小型猪、鸡等。
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实验动物的一般选择原则
.选用与实验动物模型要求相适应的实验动物规格 （年龄、体重、性别等）