新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)
新药开发的临床前研究与评价
新药开发的临床前研究与评价临床前研究是指在新药开发过程中，药物在动物模型及体外细胞测试中的实验研究阶段。
这个阶段的研究主要包括药物的药代动力学、药物在体内的代谢途径、毒理学研究、安全性评价等内容。
正确的临床前研究对于新药在临床应用中的有效性和安全性至关重要。
本文将介绍新药开发的临床前研究与评价的重要性、方法和应用。
一、临床前研究与评价的重要性临床前研究是新药开发的关键一环，在药物研发的早期阶段就能够评估其安全性和有效性，为进一步的临床试验提供有效依据。
它的重要性主要表现在以下几个方面：1. 预测有效性：通过临床前研究，可以评估药物的有效性，即药物是否能够达到预期的治疗效果。
该评估能够帮助研发人员及时发现药物的潜在问题，并在药物设计阶段进行修正，提高药物研发的成功率。
2. 评估安全性：临床前研究能够全面评估药物的毒性及可耐受性。
特别是在动物模型中进行的实验研究可以帮助研究人员发现药物的不良反应、毒性和副作用等问题，有效减少新药在临床应用中的风险。
3. 确定剂量：临床前研究可以帮助确定药物的最佳剂量范围，从而保证药物在治疗过程中的有效性和安全性。
通过动物模型和体外试验，可以评估药物的药代动力学和药效学参数，为临床应用提供指导。
二、临床前研究与评价的方法1. 药代动力学研究：药代动力学研究是评估药物吸收、分布、代谢和排泄等过程的实验研究。
通过药物在体内的代谢途径和动力学参数，可以预测药物在人体内的药效学特性，包括药物的生物利用度、半衰期等。
这些参数对于药物的剂量和用药方案的确定非常重要。
2. 毒理学研究：毒理学研究是评估药物在体内的毒性和不良反应的实验研究。
通过动物模型和体外试验，可以评估药物对组织器官的毒性和可逆性。
此外，毒理学研究还可以帮助确定药物的最大耐受剂量和安全剂量范围。
3. 安全性评价：安全性评价是评估药物在人体内的安全性和可耐受性的研究。
通过动物模型和体外试验，可以评估药物对人体的影响，包括心血管系统、消化系统和神经系统等方面。
新药的临床前研究和评价
6.剂量
文献资料查询
剂量 范围
试验摸索 按体表面积剂量呼应：成人剂量←→动物剂量 离体试验浓度 参考药动学有效浓度
由分布容积估算最大浓度
最大浓度=成人剂量/最小分布容积（15L）法》（局令第28号）附录2
新药注册分类：15 类
1类：未在国内外上市销售的生物制品 2类：单克隆抗体 3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品 4类：变态反应原制品 5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品 6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品 7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 8类：含未经批准菌种制备的微生态制品 ……
10-10、3×10-10、10-9、3×10-9、10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、
10-6
剂量间隔：体内：一般3个剂量组，比值～（1/3/10）
体外： > 5个剂量
尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试
验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
7.对照
包括： ⑴ 正常动物空白对照组 ⑵ 模型动物对照组 ⑶ 阳性药物对照组 应选用正式批准生产的药品 ，根据需要设一个或多个剂量组。 必要时增设溶媒或赋形剂对照组。
药学研究----新药发现
Drug Discovery
经验积累 偶然发现 药物筛选
Drug Discovery
老药新用 综合改造 定向设计
药学研究----主要内容
研究新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等原料 研制出可控、稳定和使用方便的新药剂型 研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线 研究原料和制剂的稳定性 制订原料药及其制剂的质量标准 提供临床前评价和临床试验所需的药品
新药临床前药效学评价下
SD：白化大鼠－封闭群 主要生物学特性： • 对疾病抵抗力较强 • 自发性肿瘤的发病率较低 • 对性激素敏感性高 广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、 内分泌、药物依赖性等实验
短毛豚鼠 主要生物学特性 • 豚鼠嗅觉、听觉较发达 • 不能合成维生素C • 豚鼠易引发速发性变态反应 • 呼吸系统和消化系统抗病能力较差 应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、 局部麻醉药等研究
如黑色家兔多数都有抗阿托品作用，白色家兔无此作用，因 前者有控制阿托品酯酶的基因；KL系小白鼠对胰岛素的耐药 性比其它系列的小白鼠高l0倍；大鼠Sprague-Dawley、Wistar、 Holtzman和Long-Evans等系列，研究发现酶诱导剂苯巴比妥的 作用在Long-Evans大鼠中最强；而丙咪嗪的抗利血平作用则以 Long-Evans最低。
其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性
➢ 自发性动物模型：突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤模型， 如高血糖小鼠、肥胖症小鼠、高血压大鼠等。
➢ 实验性动物模型：通过化学、物理、生物等因素，人工诱 发器官、组织或全身性损害，如动物发热模型、动物佐剂 性关节炎模型、四氧嘧啶所致糖尿病大鼠等。
4
动物模型的意义
正是由于动物种属差异性很大，因而目前趋向于采用反应比较特异的多种 所谓“专家式”动物，而不是用一两种“全能”动物。
如豚鼠常用作过敏试验及维生素C缺乏症试验；家兔用于皮肤及眼的刺激 试验；鸭用于引起白内障的药物及病毒性肝炎治疗的模型。
5.3 品系之间的差异
不同种属动物对药物反应有差异性，就是同一种动物的不同 品系有时也有药物反应的不同。这种反应的差异是由遗传因 素决定的。
7
4. 选用与人的机能、代谢、机构和疾病特点相似的动物。 （猕猴、犬、猫、猪等）
临床前一般毒理学评价
（二）确定安全剂量范围
通过毒理学评价，可确定单次或多次给药有效（主要药效学）且不产生毒性反应和不良反应的剂量 范围，即临床用药的安全范围。
急性毒性试验的总结报告中应包括摘要、供试品、试验动物、试验环境、给药方法、 观察方法等试验基本情况，同时应将观察到的毒性反应症状及出现的时间、严重程度、 持续时间，以及体重变化、病理组织学变化和死亡出现的时间等记入报告中，其中组织 病理学检查应有报告及病变组织的病理照片，报告中应附有病理学检查负责人签名和药 品注册申请人盖章。根据所得急性毒性试验结果计算LD50和LD95及其可信限，分析毒性 反应的剂量-反应及时间-反应关系；初步推测受试药物的安全范围。根据所发生的毒性 反应，预测可能涉及的组织、器官或系统；进一步根据大体解剖中肉眼可见的病变和组 织病理学检查初步确定可能的毒性作用靶器官。
四、新药毒理学评价的原则
根据国家食品药品监督管理局（SFDA）制定的《中华人民共和国药品 管理法》的规定，新药毒理学试验（包括急性毒性试验、长期毒性试 验、局部用药毒理学试验等）需在符合GLP规范的实验室内进行，必须 执行《药物非临床研究质量管理规范》，遵循“具体问题具体分析” （case by case）的原则。动物试验则应按照随机、对照和重复的原 则进行。
• 国内GLP发展历程
我国自1985年实施《新药审批办法》，1994年开始实施《药品非临床研究 质量管理规定（试行）》，2001年起施行的《中华人民共和国药品管理法》使 GLP监督管理进入了强制执行的法治阶段。2003年执行的《药物非临床研究质 量管理规范》及《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》开始对药物 非临床安全性评价研究机构实施GLP检查和认证工作；2007年修订《药物非临 床研究质量管理规范检查办法（试行）》，并更名为《药物非临床研究质量管理 规范认证管理办法》，标志着我国非临床安全性试验研究步入新的发展阶段，新 药非临床安全性评价的制度、标准、技术要求亦从相对空白发展到目前法律体系 建设相对完整和规范的状态。
新药研发过程中的安全性评价方法
新药研发过程中的安全性评价方法随着科学技术的不断发展和医药领域的进步，新药研发已成为改善人类健康状况的重要手段之一。
然而，任何一种新药在投放市场之前都需要经过严格的安全性评价。
本文将介绍新药研发过程中常用的安全性评价方法。
一、药物化学、药理学和毒理学评价新药研发的第一步通常是通过药物化学、药理学和毒理学评价，以评估药物的物理化学性质、药理学活性以及潜在的毒副作用。
药物的化学性质评价包括药物的分子结构、溶解度、稳定性等。
药理学评价主要通过体内外实验，研究药物的药效学和药效动力学，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
毒理学评价则通过动物实验等方法，评估药物的毒性和安全性。
二、基本毒理学评价基本毒理学评价主要是通过动物实验研究，评估新药对动物的急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性等。
急性毒性实验主要评估药物在短时间内对动物的致死和急性毒性反应。
亚慢性毒性实验则评估长期用药情况下对动物的毒性反应，通常持续数周至数个月。
慢性毒性实验则评估长期使用药物对动物的慢性毒性影响，通常持续数年。
三、临床前安全性评价在进行临床试验之前，新药还需要经过临床前安全性评价。
临床前安全性评价主要包括药代动力学评价、毒性学评价和安全性评估。
药代动力学评价主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，以及药物与体内靶点的相互作用。
毒性学评价包括药物对各器官和系统的毒性反应评估，通过动物实验和体外实验等方法进行。
安全性评估则综合考虑药物的化学性质、药理学活性和毒性学反应，评估新药的安全性。
四、临床试验在经过临床前安全性评价后，新药还需要进行临床试验，以评估药物在人体中的安全性和有效性。
临床试验分为三个阶段，每个阶段都需要进行安全性评估。
第一阶段是药物的初步安全性研究，主要评估新药在人体内的耐受性和药代动力学。
第二阶段是对药效和安全性的初步评估，主要评估新药的治疗效果和毒副作用。
第三阶段则是大规模进行的随机对照试验，评估新药的安全性和有效性。
新药研发临床前安全性评价
过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段
2018/6/20 28
遗传毒性（致突变）研究
阴性及阳性对照 S9代谢激活
鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验）
中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验
空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活
啮齿动物（小鼠）微核试验
阴性及阳性对照
近似致死剂量法
累积剂量设计法（金字塔法）
2018/6/20 19
长期毒性研究
相关动物
给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
2018/6/20 20
支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动 物长期毒性研究的最短给药期限
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
2018/6/20 27
免疫毒性研究
对免疫功能的影响
对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免疫功能 HMI）——溶血空斑试验
对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能 CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA， LPS， PWM）刺激成淋巴细胞化作用 NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2018/6/20 25
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2018/6/20
26
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成
新药临床前毒理学评价课件
建议对新药的疗效和作用机制进 行更深入的研究，为后续的临床 试验提供更充分的科学依据。
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生殖器官毒性
生殖功能影响
观察药物对生殖器官的 影响，如睾丸、卵巢等 器官的形态和功能变化。
评估药物对生殖功能的 影响，如性激素水平、 受孕率、生育能力等。
后代发育影响
观察药物对后代发育的 影响，如胎儿死亡率、
生长异常等。
致畸作用
评估药物是否具有致畸 作用，对胎儿的生长发
育产生不良影响。
06 新药致癌性评价
新药临床前毒理学评价课件
contents
目录
• 新药临床前毒理学评价概述 • 实验动物选择与准备 • 新药急性毒性评价 • 新药长期毒性评价 • 新药生殖毒性评价 • 新药致癌性评价 • 新药毒理学安全性评价总结与建议
01 新药临床前毒理学评价概 述
定义与目的
定义
新药临床前毒理学评价是对新药在实 验条件下对其毒性、不良反应和潜在 的危害性进行的评估，旨在预测新药 在人体内的安全性。
实验方法选择
1 2 3
短期致突变性试验
通过检测新药对细胞DNA的损伤，评估其致突变 性和潜在致癌性。常用方法包括Ames试验、微 核试验等。
长期致癌性试验
通过在动物模型中长时间给药，观察新药对肿瘤 发生率的影响。常用动物模型包括大鼠、小鼠、 狗等。
基因突变和染色体畸变试验
通过检测新药对细胞基因突变和染色体畸变的影 响，评估其潜在致癌性。常用方法包括彗星试验、 染色体畸变分析等。
毒性反应观察与评价
毒性反应类型
观察药物引起的毒性反应类型，如全身毒性、 局部毒性、生殖毒性等。
新药临床前药物毒理学评价精选文档
新药临床前药物毒理学评价精选文档一、绪论新药的开发是一个复杂而严谨的过程，其中毒理学评价是确保新药安全性的重要环节之一。
本文旨在介绍新药临床前药物毒理学评价的相关内容，为药物研究人员提供参考和指导。
二、研究背景临床前药物毒理学评价是新药开发过程中的一项必要工作。
通过对药物在动物体内的毒性和安全性进行评估，可以预测药物在人体内的毒理作用及其潜在的不良反应，为药物的临床研究和上市提供重要依据。
三、评价内容1. 急性毒性评价：通过给予动物一次性的高剂量药物，观察临床表现和死亡率，评估药物的急性毒性。
2. 亚急性毒性评价：将动物长期暴露在较低剂量的药物中，观察其生理、生化和组织学变化，评估药物对动物的长期影响。
3. 染毒性和致突变性评价：通过一系列的体内外实验方法，评估药物对遗传物质的影响，判断其是否具有致突变和致癌潜力。
4. 生殖毒性评价：通过观察动物的生殖功能和后代的生长和发育情况，评估药物对生殖系统的影响。
5. 免疫毒性评价：观察药物对动物免疫系统的影响，评估其对机体免疫功能的破坏程度。
6. 催瘤活性评价：通过动物实验和体外细胞实验，评估药物的抗肿瘤活性和毒副作用。
四、实验设计1. 动物模型选择：根据药物的应用领域和目标受众选择合适的动物模型，如小鼠、大鼠、猴子等。
2. 给药途径：根据药物的给药途径，选择适当的给药方法，如口服、皮下注射、静脉注射等。
3. 给药剂量选择：根据毒理学评价的要求，选择不同剂量的药物进行实验，一般包括高剂量组、中剂量组、低剂量组和对照组。
4. 观察指标：选择合适的观察指标来评估药物的毒性，如生理指标、生化指标、组织学变化等。
5. 实验时长：根据评价内容的不同，确定实验的时长，如急性毒性实验一般为24小时，亚急性毒性实验可选择14天或28天。
五、数据分析与结果在实验结束后，将收集到的数据进行统计分析，并编制毒理学报告。
报告中要详细描述实验设计、实验方法、数据结果和结论，确保结果的准确性和可信度。
新药临床前药理毒理研究的主要内容
致癌性研究
总结词
致癌性研究旨在评估新药是否具有潜在的致 癌作用。
详细描述
致癌性研究采用动物模型，通过观察新药对 动物肿瘤发生率的影响，对新药的致癌性进 行评估。同时，还需要对新药的化学结构、 代谢产物以及致癌机制等方面进行研究和分 析。
04
CATALOGUE
安全药理学研究
心血管系统安全性评价
要点一
详细描述
生殖系统安全性评价旨在评估新药对生殖系统的潜在 影响。通过观察新药对性激素水平、生殖器官形态和 功能等指标的影响，可以初步判断新药是否可能引发 生殖系统的不良反应。这些数据有助于为临床试验提 供安全依据，保护受试者的生殖健康。
05
CATALOGUE
临床前综合评价与新药申报
数据汇总与分析
汇总药理、毒理、药效学等数据
新药临床前药理毒理研究 的主要内容
汇报人：
202X-01-06
CATALOGUE
目 录
• 药效学研究 • 药代动力学研究 • 毒理学研究 • 安全药理学研究 • 临床前综合评价与新药申报
01
CATALOGUE
药效学研究
药物作用机制研究
01
药物作用靶点
确定新药的作用靶点，了解药物 如何与靶点相互作用，从而发挥 治疗作用。
急性毒性研究
总结词
急性毒性研究旨在评估新药在单次给 药后短期内对生物体的毒性作用。
详细描述
急性毒性研究通常采用动物模型，通 过观察给药后动物的行为、生理指标 、生化指标以及组织病理学变化，对 新药的毒性进行初步评估。
长期毒性研究
总结词
长期毒性研究旨在评估新药在多次给药 后对生物体的长期毒性作用。
详细描述
神经系统安全性评价是新药临床前药理毒理 研究的重要组成部分。通过观察新药对行为 、认知、运动等功能的影响，可以初步判断 新药对神经系统的潜在风险。这些数据有助 于预测新药在临床试验中可能引发的神经系
新药临床前毒理学评价
iv要求 pH 5-8，速度：大、小鼠 10-20s ig时空腹, 即禁食12-16h左右
常用容量和最大容量(ml)
给药 途径
ig
小鼠 大鼠 豚鼠 家兔 犬 20 g 200 g 400 g 1.5 kg 10 kg 0.2-1.0 1.0-4.0 1.0-5.0 5.0-10.0 50-100
相对毒性参数
➢ 治疗指数TI =LD50/ED50 ➢ 安全系数SF=LD5/ED95
➢ 可靠或确实安全系数CSF =LD1/ED99
➢ 安全范围SM=(LD1/ED99-1) X 100% ➢ SED50/ED50, 越大越安全
LD5基本无害量 ED95基本有效量 LD1肯定无害量 ED99肯定有效量
➢ 确保临床用药安全(重点监测指标)
基本原则
➢执行GLP ➢整体性 ➢具体问题具体分析 ➢阶段性 ➢随机、对照、重复 ➢方法公认
Procedure
Animals Route Duration Time
Housing Dosage Index Report
Drug Group
Recovery
（动饲药径剂组 周指恢时报告）
(勤俭办事，服从命令）
动物选择
XXX 体外代谢种属比较研究
代谢产物
M0 原形 M1 去乙基 M2-1 羟基化 M2-2 羟基化
Area(%) 人 猴 犬 大鼠 小鼠
84.7 637.35 16.4 -- 0.26 8.19 0.17 0.69 0.29 0.46 8.48 0.35 --
时间、发生率、剂量-反应关系 动物种属及背景数据 病理学检查结果 同类药物特点
新药临床前药效学评价
三 药效学研究旳一般原则
• 随机（randomization） • 对照 （control） • 反复（replication）
20
随机原则
随机分组就是按照机遇原则来进行抽样或分组，其目旳是使 一切干扰原因分配到各组时只受纯机遇旳抽样误差旳影响，因为 机遇对每个组来说是相等旳，未知原因可对每个组产生影响，使 每个组旳同一指标平行增长或降低，这就防止了试验者主观原因 或其他偏差性误差旳影响。
反复试验时要严格控制试验条件，在各次反复中使条件尽量 前后一致，严防干扰原因对各批试验旳影响。
应控制旳干扰原因涉及： 1）动物：品系、性别、体重、年龄、饲料、喂养环境； 2）药物：批号、剂量、溶解度、稳定性、注射容量、注射速度、 酸碱度、温度、保存条件； 3）仪器：敏捷度、精确度、零点飘移、电压稳定性及操作熟练 程度； 4）环境：室温、气压、湿度、季节，甚至试验旳上午或下午、 动物旳群养和独养也影响试验成果。
定性(qualitative) —性质不同，主观判断
兴奋-克制，激动-拮抗，活化-克制 死亡-存活，增长-降低，扩大-缩小…
定量(quantitative)—数量多寡，客观察量
绝对量：有度、量、衡单位计量 (International System)
相对量：%，比率，影象密度， 评分量表(sቤተ መጻሕፍቲ ባይዱore)，…
6). 反复上述过程，将30只♂鼠随机分入6个试验组中。分组 成果，各试验组小鼠同性别鼠数量相等，各组平均体重相近， 各组在不同体重档次中旳小鼠数相近。各组鼠旳营养状态及
对照原则
没有比较就没有区别。 所谓“对照”，即设置非处理原因相同、而处理原因与试
验组不同旳一组对象。 试验组与对照组旳试验动物在种属、性别、窝别、体重、
新药临床前药效学评价(上)
阳性对照和模型对照等；
2) 一般药理学，一般要求2-3个有效剂量、临床给药途径、
至少观察对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响；
3) 药代动力学，一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、
摸室类型和分布排泄试验。
临床前毒理学评价主要内容
有急性毒性
长期毒性
特殊毒性 局部用药毒性 过敏试验 刺激性试验 药物依赖性试验
III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物 对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关
系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般
应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广 泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特 殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
4).备好6只鼠笼，分别标为A.正常对照组，B.模型对照组，C.阳性 对照组，D.某药低剂量组，E.某药中剂量组，F.某药高剂量组。 5). 从18 g笼（如有4只小鼠）开始取小鼠，按第一批随机顺序，依 次放入F组、C组、B组、D组。A组和E组各缺1只鼠，从体重最为接 近的19 g笼中取出，依次放入A组和E组。第二批和第五批随机方法 依此类推。 6). 重复上述过程，将30只♂鼠随机分入6个实验组中。分组结果，
这种设计符合平行对照的原则，最为常用。
组间对照实验设计：
1．正常对照组（或阴性对照组，或空白对照组）：正常动
物，给药物赋型剂。给药途径同给受试药组。 2．模型对照组：如制备肝硬化、高血压、心肌梗塞模型等。 不用药物治疗，给赋型剂，给药途径同给受试药组。 3．阳性对照组：制造动物病理模型，给已知药物作对照， 给药途径同给受试药组。
新药临床前毒理学评价ppt课件
36
给药途径
临床拟用途径 + 原型药物较完全进 入循环途径（如静脉注射）
▪ 2/01 AAC Meeting ▪ Review of additional information ▪ Internal Briefings COX-II Safety
▪ IND for Alzheimer’s ▪ 3/98 COX-II Safety AC
▪ GIDAC Meeting (APPROVe)
毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生 毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性
寻找毒性反应靶器官 Target Organ 毒性反应是否可逆 Reversibility 解毒或解救措施 Antidote
确保临床用药安全(重点监测指标)
ACUTE TOXICITY TEST
概念、目的意义 传统方法基本内容和要求 有关问题 其它实验方法
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SUCCESSFUL EXAMPLES
化学物质致癌、致畸、己烯雌酚防流产 而使子代女性出现阴道癌致突变、生 殖毒性、致癌试验模型
青霉素严重过敏反应过敏模型—豚鼠
2021精选ppt
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目的意义(DO STAR)
毒性剂量 Toxic Dose 安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量
Effects on Na+ Balance
Anti-inflammatory a6nd Analgesic Effects
COX-2
COX-1
COX-1
PGI2
BP
Cardiac
Fibrosis
TXA2
COX-2
新药研发临床前安全性评价
2019/7/21
21
检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2019/7/21
经皮给药
豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT）
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
2019/7/21
25
溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
2019/7/21
26
免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成 间接引起生物活性分子释放
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2019/7/21
18
急性毒性研究试验方法
最大耐受量法 最大给药量法 半数致死量（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法） 近似致死剂量法 累积剂量设计法（金字塔法）
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局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
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新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)新药临床前评价是新药研发过程中非常重要的一环，其目的是通
过对新药的药理和毒理学评价，全面了解新药的作用机制、药效和毒性，为后续临床试验和临床使用提供科学依据。
药理学评价主要包括
药效学和药代动力学，而毒理学评价主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖与发育毒性、肿瘤毒性、遗传毒性等内容。
下面将结
合国内外的最新研究成果，详细介绍新药临床前药理与毒理学评价方法。
一、药理学评价
1.药效学评价
药效学评价是评价新药的药物作用机制和药效的重要手段。
常用
的方法包括体内实验、体外实验、慢性实验、转基因动物实验等。
其中，转基因动物模型能够模拟人类疾病的发生过程，对评价新药的药
效具有重要意义。
2.药代动力学评价
药代动力学评价是评价新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，对指导新药的给药方案和药物浓度监测具有重要意义。
评价方法包括动物药代动力学实验、体外细胞实验、体外酶动力学实验等。
二、毒理学评价
1.急性毒性评价
急性毒性评价是评价新药在短期内对机体产生的毒性作用，常用的方法包括LD50实验、急性毒性试验、致死毒性试验等。
根据国家食品药品监督管理局的相关规定，LD50值是衡量急性毒性的重要指标，要求对新药进行急性毒性试验，确保其在临床应用过程中不会对患者产生严重的毒性作用。
2.亚急性毒性评价
亚急性毒性评价是评价新药在较长时间内连续给药后对机体产生的毒性作用。
常用的方法包括亚急性毒性试验、体外毒性实验、饲料添加试验等。
通过对新药进行亚急性毒性评价，可以及时发现新药的潜在毒性作用，为后续临床试验提供重要依据。
3.慢性毒性评价
慢性毒性评价是评价新药在长期连续给药后对机体产生的毒性作用。
常用的方法包括慢性毒性试验、长期持续给药试验、病理解剖分
析等。
慢性毒性评价是确保新药在长期临床应用中不会对患者产生慢
性毒性作用的重要手段。
4.生殖与发育毒性评价
生殖与发育毒性评价是评价新药对生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
常用的方法包括生殖毒性试验、胚胎毒性试验、生殖细胞突变试
验等。
由于生殖与发育毒性评价涉及到人类后代的健康，其评价结果
对新药的临床使用具有非常重要的意义。
5.肿瘤毒性评价
肿瘤毒性评价是评价新药是否具有致癌作用的重要手段。
常用的
方法包括致癌性试验、肿瘤形成实验、体外细胞突变试验等。
肿瘤毒
性评价是确保新药在临床应用中不会对患者产生致癌作用的重要保障。
6.遗传毒性评价
遗传毒性评价是评价新药对遗传物质产生的毒性作用。
常用的方法包括遗传毒性试验、染色体畸变试验、基因突变试验等。
遗传毒性评价是确保新药不会对人类遗传物质产生破坏性影响的重要手段。
综上所述，新药临床前药理与毒理学评价是新药研发过程中不可或缺的重要环节。
通过严格的药理学评价和毒理学评价，可以全面了解新药的药效和毒性特征，为新药的临床应用提供科学依据，确保新药的安全性和有效性。
希望本教程对新药研发工作者有所帮助，促进我国新药研发水平的提高。