肾上腺素受体激动药

第十章肾上腺素受体激动药

第一节化学、构效关系及分类

一、化学

肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists）与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样的作用。它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimetic amine），其基本化学结构是β-苯乙胺。

β-苯乙胺儿茶酚

表10-1 肾上腺素受体激动药的化学结构和受体选择性

二、构效关系

1.肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类（catecholamines）。它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基，如将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。

2，烷胺侧链α碳原子上的氢如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。易被摄取1所摄入在神经元内存在时间长，从而发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。

3.氨基上氢原子如被取代，则药物对α、β受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对α受体的作用逐渐减弱，β受体作用却逐渐加强。

三、分类

按其对不同肾上腺素受体的选择性而分为三大类：①α受体激动药（α-adrenoceptor agonists）。②α，β受体激动药（α，β-adrenoceptor agonists）。③β受体激动药（β-adrenoceptor agonists）。

一、α1，α2受体激动药

去甲肾上腺素

「来源及化学」去甲肾上腺素（noradrenaline ，NA；norepinephrine，NE）是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的是人工合成品，化学性质不稳定，见光易失效，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。

「体内过程」

1.吸收在胃内因局部作用使胃粘膜血管收缩，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠粘膜和肝被代谢，故口服不能产生吸收作用。皮下注射时，因血管剧烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死，一般采用静脉滴注法给药。

2.分布静脉内注射[3H]-去甲肾上腺素后，很快自血中消失，较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中。外源性去甲肾上腺素很少到达脑组织，可能是不易透过血脑屏障之故。

3.摄取（uptake）内源性和外源性去甲肾上腺素都可被去甲肾上腺素能神经末梢和非神经细胞所摄取（分别称为摄取1和摄取2，见第五章）。被摄取的去甲肾上腺素大多又经囊泡摄取贮存起来。被摄取入非神经细胞内者，大多被代谢而失活。

4.代谢灭活去甲肾上腺素的酶，COMT和MAO广泛存在于许多组织内，特别是肝、肾、肠和血管壁细胞中。去甲肾上腺素能神经元内主要含MAO，也曾发现有COMT，但含量极少。肝是外源性去甲肾上腺素的主要代谢器官。大部分注入的去甲肾上腺素首先在COMT

催化下，代谢为活性很低的间甲去甲肾上腺素，其中一部分再经MAO的作用脱胺形成3-甲氧-4羟扁桃酸（vanillyl mandelic acid，VMA）。从去甲肾上腺素能神经释放的去甲肾上腺素则主要先被摄取入神经末梢，部分经MAO脱胺，然后在非神经细胞内经COMT转甲基最后仍形成VMA.部分去甲肾上腺素或其间甲化合物尚可与硫酸或葡萄糖醛酸结合。

由于去甲肾上腺素进入体内后迅速被摄取和代谢，故作用短暂。

5.排泄正常人24小时尿中儿茶酚胺的代谢产物以VMA为主，约占儿茶酚胺代谢产物总量的90%，静脉注射或滴注去甲肾上腺素后96小时尿中代谢物的比率为：VMA32%，原形去甲肾上腺素4%～16%，与葡萄糖醛酸或硫酸结合的去甲肾上腺素8%，结合的间甲去甲肾上腺素18%.

「药理作用」非选择性激动α1和α2受体，与肾上腺素比较在某些器官其α作用比肾上腺素略弱，对心脏β1受体作用较弱，对β2受体几无作用。

1.血管激动血管的α1受体，使血管收缩，主要是使小动脉和小静脉收缩。皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是对肾脏血管的收缩作用。此外脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收缩反应。冠状血管舒张，这主要由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）增加，从而舒张血管所致，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故冠脉流量增加。在一定情况下，也可激动血管壁的去甲肾上腺素能神经突触前α2受体，抑制递质的释放（见第五章）。

2，心脏作用较肾上腺素为弱，激动心脏的β1受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心搏出量增加。在整体情况下，心率可由于血压升高而反射性减慢。过大剂量，心脏自动节律性增加，也会出现心律失常，但较肾上腺素少见。

表10-2拟肾上腺素药基本作用的比较

3.血压小剂量滴注时由于心脏兴奋，收缩压升高，此时血管收缩作用尚不十分剧烈，故舒张压升高不多而脉压加大（图10-2）。较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，故收缩压升高的同时舒张压也明显升高，脉压变小。

4.其他其他作用都不显著，对机体代谢的影响较弱，只有在大剂量时才出现血糖升高。对中枢作用也较肾上腺素为弱。

「临床应用」

1.休克目前去甲肾上腺素类血管收缩药在休克治疗中已不占主要地位，仅限于某些休克类型如早期经原性休克及药物中毒引起的低血压等，用去甲肾上腺素静脉滴注，使收缩压维持在12kPa左右，以保证心、脑等重要器官的血液供应。休克的关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降，故其治疗关键应是改善微循环和补充血容量。去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。现也主张去甲肾上腺素与α受体阻断剂酚妥拉明合用以拮抗其缩血管作用，保留其β效应。

2.上消化道出血取本品1～3mg ，适当稀释后口服，在食道或胃内因局部作用收缩粘膜血管，产生止血效果。

「不良反应」

1.局部组织缺血环死静脉滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死，如发现外漏或注射部位皮肤苍白，应更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或α受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射，以扩张血管。

2.急性肾功能衰退滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量至少保持在每小时25ml以上。

「禁忌证」高血压、动脉硬化症及器质性心脏病人禁用。

间羟胺