肾上腺素受体激动药

第十章肾上腺素受体激动药第一节化学、构效关系及分类一、化学肾上腺素受体激动药（adrenoceptor agonists）与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样的作用。

它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimetic amine），其基本化学结构是β-苯乙胺。

β-苯乙胺儿茶酚表10-1 肾上腺素受体激动药的化学结构和受体选择性二、构效关系1.肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类（catecholamines）。

它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。

如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基，如将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。

2，烷胺侧链α碳原子上的氢如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。

易被摄取1所摄入在神经元内存在时间长，从而发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。

3.氨基上氢原子如被取代，则药物对α、β受体选择性将发生变化。

取代基团从甲基到叔丁基，对α受体的作用逐渐减弱，β受体作用却逐渐加强。

三、分类按其对不同肾上腺素受体的选择性而分为三大类：①α受体激动药（α-adrenoceptor agonists）。

②α，β受体激动药（α，β-adrenoceptor agonists）。

③β受体激动药（β-adrenoceptor agonists）。

一、α1，α2受体激动药去甲肾上腺素「来源及化学」去甲肾上腺素（noradrenaline ，NA；norepinephrine，NE）是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。

药用的是人工合成品，化学性质不稳定，见光易失效，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。

在酸性溶液中较稳定。

「体内过程」1.吸收在胃内因局部作用使胃粘膜血管收缩，在肠内易被碱性肠液破坏，余者又在肠粘膜和肝被代谢，故口服不能产生吸收作用。

皮下注射时，因血管剧烈收缩，吸收很少，且易发生局部组织坏死，一般采用静脉滴注法给药。

2.分布静脉内注射[3H]-去甲肾上腺素后，很快自血中消失，较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中。

外源性去甲肾上腺素很少到达脑组织，可能是不易透过血脑屏障之故。

3.摄取（uptake）内源性和外源性去甲肾上腺素都可被去甲肾上腺素能神经末梢和非神经细胞所摄取（分别称为摄取1和摄取2，见第五章）。

被摄取的去甲肾上腺素大多又经囊泡摄取贮存起来。

被摄取入非神经细胞内者，大多被代谢而失活。

4.代谢灭活去甲肾上腺素的酶，COMT和MAO广泛存在于许多组织内，特别是肝、肾、肠和血管壁细胞中。

去甲肾上腺素能神经元内主要含MAO，也曾发现有COMT，但含量极少。

肝是外源性去甲肾上腺素的主要代谢器官。

大部分注入的去甲肾上腺素首先在COMT催化下，代谢为活性很低的间甲去甲肾上腺素，其中一部分再经MAO的作用脱胺形成3-甲氧-4羟扁桃酸（vanillyl mandelic acid，VMA）。

从去甲肾上腺素能神经释放的去甲肾上腺素则主要先被摄取入神经末梢，部分经MAO脱胺，然后在非神经细胞内经COMT转甲基最后仍形成VMA.部分去甲肾上腺素或其间甲化合物尚可与硫酸或葡萄糖醛酸结合。

由于去甲肾上腺素进入体内后迅速被摄取和代谢，故作用短暂。

5.排泄正常人24小时尿中儿茶酚胺的代谢产物以VMA为主，约占儿茶酚胺代谢产物总量的90%，静脉注射或滴注去甲肾上腺素后96小时尿中代谢物的比率为：VMA32%，原形去甲肾上腺素4%～16%，与葡萄糖醛酸或硫酸结合的去甲肾上腺素8%，结合的间甲去甲肾上腺素18%.「药理作用」非选择性激动α1和α2受体，与肾上腺素比较在某些器官其α作用比肾上腺素略弱，对心脏β1受体作用较弱，对β2受体几无作用。

1.血管激动血管的α1受体，使血管收缩，主要是使小动脉和小静脉收缩。

皮肤粘膜血管收缩最明显，其次是对肾脏血管的收缩作用。

此外脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收缩反应。

冠状血管舒张，这主要由于心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）增加，从而舒张血管所致，同时因血压升高，提高了冠状血管的灌注压力，故冠脉流量增加。

在一定情况下，也可激动血管壁的去甲肾上腺素能神经突触前α2受体，抑制递质的释放（见第五章）。

2，心脏作用较肾上腺素为弱，激动心脏的β1受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心搏出量增加。

在整体情况下，心率可由于血压升高而反射性减慢。

过大剂量，心脏自动节律性增加，也会出现心律失常，但较肾上腺素少见。

表10-2拟肾上腺素药基本作用的比较3.血压小剂量滴注时由于心脏兴奋，收缩压升高，此时血管收缩作用尚不十分剧烈，故舒张压升高不多而脉压加大（图10-2）。

较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻力明显增高，故收缩压升高的同时舒张压也明显升高，脉压变小。

4.其他其他作用都不显著，对机体代谢的影响较弱，只有在大剂量时才出现血糖升高。

对中枢作用也较肾上腺素为弱。

「临床应用」1.休克目前去甲肾上腺素类血管收缩药在休克治疗中已不占主要地位，仅限于某些休克类型如早期经原性休克及药物中毒引起的低血压等，用去甲肾上腺素静脉滴注，使收缩压维持在12kPa左右，以保证心、脑等重要器官的血液供应。

休克的关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降，故其治疗关键应是改善微循环和补充血容量。

去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施，如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。

现也主张去甲肾上腺素与α受体阻断剂酚妥拉明合用以拮抗其缩血管作用，保留其β效应。

2.上消化道出血取本品1～3mg ，适当稀释后口服，在食道或胃内因局部作用收缩粘膜血管，产生止血效果。

「不良反应」1.局部组织缺血环死静脉滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管，可引起局部缺血坏死，如发现外漏或注射部位皮肤苍白，应更换注射部位，进行热敷，并用普鲁卡因或α受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射，以扩张血管。

2.急性肾功能衰退滴注时间过长或剂量过大，可使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤，故用药期间尿量至少保持在每小时25ml以上。

「禁忌证」高血压、动脉硬化症及器质性心脏病人禁用。

间羟胺间羟胺（metaraminol）又名阿拉明（aramine），性质较稳定，主要作用于α受体，对β1受体作用较弱。

间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取、进入囊泡，通过置换作用促使囊泡中的去甲肾上腺素释放，间接地发挥作用。

本品不易被单胺氧化酶破坏，故作用较持久。

短时间内连续应用，可因囊泡内去甲肾上腺素减少，使效应逐渐减弱，产生快速耐受性。

间羟胺收缩血管，升高血压作用较去甲肾上腺素弱而持久，略增心肌收缩性，使休克病人的心输出量增加。

对心率的影响不明显，有时血压升高反射地使心率减慢，很少引起心律失常，对肾脏血管的收缩作用也较弱，但仍能显著减少肾脏血流量。

由于间羟胺升压作用可靠，维持时间较长，比去甲肾上腺素较少引起心悸和少尿等不良反应，还可肌内注射，故临床上作为去甲肾上腺素的代用品，用于各种休克早期，手术后或脊椎麻醉后的休克。

二、α1受体激动药去氧肾上腺素和甲氧明去氧肾上腺素（苯肾上腺素，phenylephrine；新福林，neosynephrine）和甲氧明（methoxamine）都是人工合成品。

主要激动α1受体，作用与去甲肾上腺素相似而较弱，少具或不具β型作用，在产生与去甲肾上腺素相似的收缩血管升高血压的作用时，使肾血流的减少比去甲肾腺素更为明显。

作用维持时间较久，除可静脉滴注外也可肌内注射。

用于抗休克，也可用于防治脊椎麻醉或全身麻醉的低血压。

甲氧明与去氧肾上腺素均能收缩血管，升高血压，通过迷走神经反射地使心率减慢，故也可用于阵发性室上性心动过速。

去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌，一般不引起眼内压升高（老年人前房角狭窄者可能引起眼内压升高）。

用其1%～2.5%溶液滴眼，在眼底检查时作为快速短效的扩瞳药。

肾上腺素「来源」肾上腺素（adrenaline，epinephrine，AD）是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素（见第五章），然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶（phenylethanolamine N-methyl transferase，PNMT）的作用，使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。

药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取，或人工合成。

理化性质与NA相似。

「体内过程」口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏，吸收很少，不能达到有效血药浓度。

皮下注射因能收缩血管，故吸收缓慢。

肌内注射的吸收远较皮下注射为快。

肾上腺素在体内的摄取与代谢途径与去甲肾上腺素相似（图10-2）。

肌内注射作用维持约10～30分钟，皮下注射作用维持1小时左右。

「药理作用」肾上腺素能激动α和β两类受体，产生较强的α型和β型作用。

1. 心脏作用于心肌、传导系统和窦房结的β1受体，加强心肌收缩性，加速传导，加速心率，提高心肌的兴奋性。

对离体心肌的β作用特征是加速收缩性发展的速率（正性缩率作用，positive klinotropic effect）。

由于心肌收缩性增加，心率加快，故心输出量增加。

肾上腺素又能舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，且作用迅速，是一个强效的心脏兴奋药。

其不利的一面是提高心肌代谢，使心肌氧耗量增加，加上心肌兴奋性提高，如剂量大或静脉注射快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。

2.血管肾上腺素主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌，因为这些小血管壁的肾上腺素受体密度高；而静脉和大动脉的肾上腺素受体密度低，故作用较弱。

此外，体内各部位血管的肾上腺素受体的种类和密度各不相同，所以肾上腺素对各部位血管的效应也不一致，以皮肤粘膜血管收缩为最强烈；内脏血管，尤其是肾血管，也显著收缩；对脑和肺血管收缩作用十分微弱，有时由于血压升高而被动地舒张；骨骼肌血管的β2受体占优势，故呈舒张作用；也能舒张冠状血管，机制见去甲肾上腺素。

3.血压在皮下注射治疗量（0.5～1mg）或低浓度静脉滴注（每分钟滴入10μg）时，由于心脏兴奋，心输出量增加，故收缩压升高（图10-2）；由于骨骼肌血管舒张作用对血压的影响，抵消或超过了皮肤粘膜血管收缩作用的影响，故舒张压不变或下降；此时身体各部位血液重新分配，使更适合于紧急状态下机体能量供应的需要。

较大剂量静脉注射时，收缩压和舒张压均升高。

此外，肾上腺素尚能作用于邻肾小球细胞（juxtaglomerular cells）的β1受体，促进肾素的分泌。

4.支气管能激动支气管平滑肌的β2受体，发挥强大舒张作用。

并能抑制肥大细胞释放过敏性物质如组胺等，还可使支气管粘膜血管收缩，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管粘膜水肿。