12肝脏的生物转化作用

（2）单胺氧化酶。 单胺氧化酶（Monoamine Oxidase，MAO）存在于线粒体膜上，是一种黄素蛋白，从肠道 吸收的腐败产物（如组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺）和体内许多生理活性物质（如 5-羟色胺、 儿茶酚胺等）均可在此酶催化下氧化为醛和氨。 （3）脱氢酶。 醇脱氢酶及醛脱氢酶存在于胞液和微粒体中，均以 NAD+为辅酶，使醇或醛氧化生成相应 的醛或酸。 2．还原反应 肝细胞微粒体中含有硝基还原酶和偶氮苯还原酶类，分别催化硝基化合物与偶氮化合物从 NADPH 接受氢，还原成相应的芳香胺类。 3．水解反应 肝细胞的胞液和微粒体中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，它们可以将脂类、 酰胺类和糖苷类化合物水解，以减少或消除其生物活性，如普鲁卡因水解。这些水解产物，通 常还需要进一步进行第二相反应后才能排出体外。体内活性物质及外源性的药物、毒物一般经
3．乙酰基结合反应 各种芳香胺、胺或氨基酸的氨基与活化的乙酰基供体乙酰 CoA 在乙酰基转移酶催化下，生
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成相应的乙酰化衍生物。例如，抗结核病药物异烟肼和大部分磺胺类药物均通过这种形式灭活， 但应指出，磺胺类药物经乙酰化后，其溶解度反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺 类药物时应服用适量的小苏打，以提高其溶解度，利于随尿排出。
（PAPS）
硫酸转移酶
胞液 胞液与微粒体
乙酰基转移酶 谷胱甘肽转移酶
线粒体 胞液与微粒体
酰基转移酶
芳香胺、胺 环氧化物、卤化物 酰基 CoA（如苯甲酰 CoA） 含羟基、氨基、巯基化合物
乙酰 CoA 谷胱甘肽（GSH） 甘氨酸 S- 腺 苷 蛋 氨 酸 （SAM）
甲基转移酶
（一）第一相反应 1．氧化反应 肝细胞的微粒体、线粒体和胞液中含有参与生物转化的不同氧化酶系，催化不同类型的氧 化反应。 （1）单加氧酶系。 氧化反应是最多见的生物转化反应，其中最重要的是存在于微粒体中的单加氧酶系。 此酶系是肝内重要的用于代谢药物及毒物的酶系，并参与维生素 D3、肾上腺皮质激素、性 激素和胆汁酸盐的羟化和灭活。另外，加单氧酶系除了可催化底物羟化反应外，还可以催化脱
（一）内源性 内源性物质为体内代谢产生的各种生物活性物质，如激素、神经递质和其他胺类物质，还 有一些对机体有毒的代谢产物，如胺和胆红素等。 （二）外源性 外源性物质为外界进入体内的药物、食品添加剂、色素、误服的毒物及蛋白质在肠道的腐 败产物（如胺类物质）等。
二、生物转化作用概述 （一）生物转化作用的概念 非营养物质在肝脏内进行氧化、还原、水解和结合反应后，其极性（水溶性）增强，更易
脱氢酶系
微粒体
硝基苯等；NADPH 或 NADH 尿苷二磷酸
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还原酶类
胞液或微粒体 脂类、酰胺类或糖苷类化合物 葡 萄 糖 醛 酸
水解酶类 第二相反应
微粒体
葡萄糖醛酸基转 胞液
移酶
含羟基、巯基、氨基、羧基化 合物
（UDPGA） 3'- 磷 酸 腺 苷 -5'磷酸硫酸
苯酚、醇、芳香胺类
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四、影响生物转化作用的因素 肝的生物转化作用常受年龄、性别、疾病及诱导物等体内外因素的影响。例如，新生儿肝
微粒体的酶还不够完善，葡萄糖醛酸转移酶在出生后才逐渐增加，8 周才达到成人水平。90% 的氯霉素是与葡萄糖醛酸结合后解毒的，故新生儿易发生氯霉素中毒。老年人对药物的转化能 力降低，对药物反应敏感。如老年人对氨基比林、保泰松等药物转化能力较差，用久后药物蓄 积可使药效过大和副作用增大，故用药要慎重。女性转化能力一般比男性强，如氨基比林在男
三、生物转化反应的类型及酶系
生物转化作用分为两相，氧化、还原和水解反应称为第一相反应，结合反应称为第二相反
应。肝内催化生物转化的酶类概括为表。
表 参与肝生物转化的酶类
酶类
细胞内定位
反应底物或辅酶
结合基团的供体
第一相反应
氧化酶类
微粒体
RH；NADPH、O2、FAD
单加氧酶系
线粒体
胺类；O2
单胺氧化酶
胞液或微粒体 醇或醛；NAD+
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烷基反应、氧化反应等，故有重要的生理意义。 单加氧酶系催化分子氧中的一个氧原子掺入底物，而另一个氧原子被 NADPH 还原为水分
子。由于一个氧分子发挥了两种功能，故又称其为混合功能氧化酶。又由于其氧化产物是羟化 物，故又称其为羟化酶。
单加氧酶系由细胞色素 P450、NADPH-细胞色素 P450 还原酶（其辅酶为 FAD）和细胞色 素 b5 还原酶组成。
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性体内半衰期约为 13.4 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ，而在女性体内半衰期只有 10.3 h。 肝功能低下可降低肝的生物转化能力，故对肝病患者用药要慎重；单加氧酶系特异性较差，
能催化多种物质进行不同类型的氧化反应。例如，长期服用苯巴比妥的病人，对氨基比林等药 物的转化能力也增强，产生耐药性。用药时还应考虑用药配伍对药物生物转化的影响。另外利 用苯巴比妥能诱导葡萄糖醛酸基转移酶的合成，此酶可催化脂溶性的游离胆红素转变为水溶性 的胆红素葡萄糖醛酸酯（结合胆红素），故临床用苯巴比妥治疗新生儿高胆红素血症，以防止发 生“核黄疸”（胆红素脑病）。
醇 、 苯 酚 或 芳 香 胺 类 化 合 物 可 与 活 性 硫 酸 （ 3'- 磷 酸 腺 苷 -5'- 磷 酸 硫 酸 ， 3’-phospho-adenosine-5’-phosphosulfate ，PAPS）反应，在硫酸转移酶催化下，生成相应的硫酸 酯，这是较常见的一种结合反应，例如，雌酮形成其硫酸酯而灭活。严重肝病患者的生物转化 功能下降后血中雌激素过多，可能出现“蜘蛛痣”或“肝掌”。
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过上述氧化、还原或水解的第一相反应后，还需要进一步进行第二相的结合反应才能完成生物 转化作用。
（二）第二相反应 第二相反应是结合反应，它是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、巯基、氨基、羧 基等功能基团的激素，药物或毒物，均可与极性很强的小分子结合基团的供体（如葡萄糖醛酸、 硫酸、谷胱甘肽和乙酰辅酶 A 等物质）发生结合反应（详见表 12-1），增加其水溶性，使其易 于排出体外。其中以葡萄糖醛酸、硫酸和酰基的结合反应最为普遍，尤其以葡萄糖醛酸结合反 应最为重要。 1．葡萄糖醛酸结合反应 在糖醛酸途径中所产生的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（Uridine Diphosphate Glucuronic Acid， UDPGA）作为活性供体，在肝细胞微粒体中 UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化下，将葡萄糖醛酸基 转移到含羟基、巯基、氨基羧基的化合物上，生成相应的葡萄糖醛酸苷。这是第二相反应中最 为普遍和重要的结合方式。 2．硫酸结合反应
4．谷胱甘肽结合反应 谷胱甘肽（Glutathione，GSH）在肝细胞胞液中谷胱甘肽转移酶的催化下，与有毒的环氧 化物或卤代物结合后可消除其毒性，对肝细胞起保护作用。 5．甘氨酸结合反应 有些药物、毒物等的羧基和 CoA 结合形成酰基 CoA 后，可再与甘氨酸结合，在肝细胞线 粒体酰基转移酶催化下，生成相应的结合产物。例如，苯甲酰 CoA 生成马尿酸，胆汁酸和脱氧 胆酸与甘氨酸或牛磺酸结合生成结合胆汁酸均属此类反应。 6．甲基结合反应 含有羟基、巯基和氨基的化合物都可进行甲基化反应。在肝细胞胞液和微粒体中的多种甲基转 移酶催化下，由 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl Methionine ，SAM）提供甲基，生成相应的甲基 化衍生物。儿茶酚胺、5-羟色胺和组胺等均可通过甲基化而失去其生物活性。
于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用。 （二）生物转化作用的部位 虽然肾、肠、肺、皮肤及胎盘等肝外组织有部分的生物转化能力，但肝脏中与生物转化有
关的酶含量高，种类多，所以是机体生物转化的主要器官。 （三）生物转化作用的特点
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1．反应类型的多样性 生物转化具有多样性的特点，即同一类物质可因结构上的差异而进行许多类型的反应，甚 至同一种物质在体内也可以进行多种生物转化反应。例如，水杨酸既可进行羟化反应，又可与 甘氨酸进行结合反应，呈现反应多样性。 2．反应的连续性 大多数物质经氧化、还原或水解反应后，极性仍不够大，还需要继续进行结合反应，水溶 性增强后才能排出体外，这体现了生物转化的连续性。 3．解毒与致毒的两重性 生物转化作用具有解毒与致毒的两重性。大多数物质经生物转化作用后，毒性减弱或消失， 但也有少数物质毒性反而出现或增强。
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12-2 肝脏的生物转化作用
一、肝脏中非营养性物质的来源 机体内的某些物质既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化用于供能，其中一些
物质对人体有一定的生物学效应或毒性作用，常统称为非营养性物质。一般而言，非营养物质 具有脂溶性强、水溶性低或有毒等化学性质，需要及时清除出体外，以保证各种生理活动的正 常进行。根据来源不同，非营养性物质可分为内源性和外源性两类。