12肝脏的生物转化作用

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性体内半衰期约为 13.4 h，而在女性体内半衰期只有 10.3 h。 肝功能低下可降低肝的生物转化能力，故对肝病患者用药要慎重；单加氧酶系特异性较差，
能催化多种物质进行不同类型的氧化反应。例如，长期服用苯巴比妥的病人，对氨基比林等药 物的转化能力也增强，产生耐药性。用药时还应考虑用药配伍对药物生物转化的影响。另外利 用苯巴比妥能诱导葡萄糖醛酸基转移酶的合成，此酶可催化脂溶性的游离胆红素转变为水溶性 的胆红素葡萄糖醛酸酯（结合胆红素），故临床用苯巴比妥治疗新生儿高胆红素血症，以防止发 生“核黄疸”（胆红素脑病）。
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烷基反应、氧化反应等，故有重要的生理意义。 单加氧酶系催化分子氧中的一个氧原子掺入底物，而另一个氧原子被 NADPH 还原为水分
子。由于一个氧分子发挥了两种功能，故又称其为混合功能氧化酶。又由于其氧化产物是羟化 物，故又称其为羟化酶。
单加氧酶系由细胞色素 P450、NADPH-细胞色素 P450 还原酶（其辅酶为 FAD）和细胞色 素 b5 还原酶组成。
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（一）内源性 内源性物质为体内代谢产生的各种生物活性物质，如激素、神经递质和其他胺类物质，还 有一些对机体有毒的代谢产物，如胺和胆红素等。 （二）外源性 外源性物质为外界进入体内的药物、食品添加剂、色素、误服的毒物及蛋白质在肠道的腐 败产物（如胺类物质）等。
二、生物转化作用概述 （一）生物转化作用的概念 非营养物质在肝脏内进行氧化、还原、水解和结合反应后，其极性（水溶性）增强，更易
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过上述氧化、还原或水解的第一相反应后，还需要进一步进行第二相的结合反应才能完成生物 转化作用。
（二）第二相反应 第二相反应是结合反应，它是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、巯基、氨基、羧 基等功能基团的激素，药物或毒物，均可与极性很强的小分子结合基团的供体（如葡萄糖醛酸、 硫酸、谷胱甘肽和乙酰辅酶 A 等物质）发生结合反应（详见表 12-1），增加其水溶性，使其易 于排出体外。其中以葡萄糖醛酸、硫酸和酰基的结合反应最为普遍，尤其以葡萄糖醛酸结合反 应最为重要。 1．葡萄糖醛酸结合反应 在糖醛酸途径中所产生的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（Uridine Diphosphate Glucuronic Acid， UDPGA）作为活性供体，在肝细胞微粒体中 UDP-葡萄糖醛酸转移酶催化下，将葡萄糖醛酸基 转移到含羟基、巯基、氨基羧基的化合物上，生成相应的葡萄糖醛酸苷。这是第二相反应中最 为普遍和重要的结合方式。 2．硫酸结合反应
4．谷胱甘肽结合反应 谷胱甘肽（Glutathione，GSH）在肝细胞胞液中谷胱甘肽转移酶的催化下，与有毒的环氧 化物或卤代物结合后可消除其毒性，对肝细胞起保护作用。 5．甘氨酸结合反应 有些药物、毒物等的羧基和 CoA 结合形成酰基 CoA 后，可再与甘氨酸结合，在肝细胞线 粒体酰基转移酶催化下，生成相应的结合产物。例如，苯甲酰 CoA 生成马尿酸，胆汁酸和脱氧 胆酸与甘氨酸或牛磺酸结合生成结合胆汁酸均属此类反应。 6．甲基结合反应 含有羟基、巯基和氨基的化合物都可进行甲基化反应。在肝细胞胞液和微粒体中的多种甲基转 移酶催化下，由 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl Methionine ，SAM）提供甲基，生成相应的甲基 化衍生物。儿茶酚胺、5-羟色胺和组胺等均可通过甲基化而失去其生物活性。
（2）单胺氧化酶。 单胺氧化酶（Monoamine Oxidase，MAO）存在于线粒体膜上，是一种黄素蛋白，从肠道 吸收的腐败产物（如组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺）和体内许多生理活性物质（如 5-羟色胺、 儿茶酚胺等）均可在此酶催化下氧化为醛和氨。 （3）脱氢酶。 醇脱氢酶及醛脱氢酶存在于胞液和微粒体中，均以 NAD+为辅酶，使醇或醛氧化生成相应 的醛或酸。 2．还原反应 肝细胞微粒体中含有硝基还原酶和偶氮苯还原酶类，分别催化硝基化合物与偶氮化合物从 NADPH 接受氢，还原成相应的芳香胺类。 3．水解反应 肝细胞的胞液和微粒体中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，它们可以将脂类、 酰胺类和糖苷类化合物水解，以减少或消除其生物活性，如普鲁卡因水解。这些水解产物，通 常还需要进一步进行第二相反应后才能排出体外。体内活性物质及外源性的药物、毒物一般经
（PAPS）
硫酸转移酶
பைடு நூலகம்
胞液 胞液与微粒体
乙酰基转移酶 谷胱甘肽转移酶
线粒体 胞液与微粒体
酰基转移酶
芳香胺、胺 环氧化物、卤化物 酰基 CoA（如苯甲酰 CoA） 含羟基、氨基、巯基化合物
乙酰 CoA 谷胱甘肽（GSH） 甘氨酸 S- 腺 苷 蛋 氨 酸 （SAM）
甲基转移酶
（一）第一相反应 1．氧化反应 肝细胞的微粒体、线粒体和胞液中含有参与生物转化的不同氧化酶系，催化不同类型的氧 化反应。 （1）单加氧酶系。 氧化反应是最多见的生物转化反应，其中最重要的是存在于微粒体中的单加氧酶系。 此酶系是肝内重要的用于代谢药物及毒物的酶系，并参与维生素 D3、肾上腺皮质激素、性 激素和胆汁酸盐的羟化和灭活。另外，加单氧酶系除了可催化底物羟化反应外，还可以催化脱
三、生物转化反应的类型及酶系
生物转化作用分为两相，氧化、还原和水解反应称为第一相反应，结合反应称为第二相反
应。肝内催化生物转化的酶类概括为表。
表 参与肝生物转化的酶类
酶类
细胞内定位
反应底物或辅酶
结合基团的供体
第一相反应
氧化酶类
微粒体
RH；NADPH、O2、FAD
单加氧酶系
线粒体
胺类；O2
单胺氧化酶
胞液或微粒体 醇或醛；NAD+
脱氢酶系
微粒体
硝基苯等；NADPH 或 NADH 尿苷二磷酸
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还原酶类
胞液或微粒体 脂类、酰胺类或糖苷类化合物 葡 萄 糖 醛 酸
水解酶类 第二相反应
微粒体
葡萄糖醛酸基转 胞液
移酶
含羟基、巯基、氨基、羧基化 合物
（UDPGA） 3'- 磷 酸 腺 苷 -5'磷酸硫酸
苯酚、醇、芳香胺类
于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用。 （二）生物转化作用的部位 虽然肾、肠、肺、皮肤及胎盘等肝外组织有部分的生物转化能力，但肝脏中与生物转化有
关的酶含量高，种类多，所以是机体生物转化的主要器官。 （三）生物转化作用的特点
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1．反应类型的多样性 生物转化具有多样性的特点，即同一类物质可因结构上的差异而进行许多类型的反应，甚 至同一种物质在体内也可以进行多种生物转化反应。例如，水杨酸既可进行羟化反应，又可与 甘氨酸进行结合反应，呈现反应多样性。 2．反应的连续性 大多数物质经氧化、还原或水解反应后，极性仍不够大，还需要继续进行结合反应，水溶 性增强后才能排出体外，这体现了生物转化的连续性。 3．解毒与致毒的两重性 生物转化作用具有解毒与致毒的两重性。大多数物质经生物转化作用后，毒性减弱或消失， 但也有少数物质毒性反而出现或增强。
醇 、 苯 酚 或 芳 香 胺 类 化 合 物 可 与 活 性 硫 酸 （ 3'- 磷 酸 腺 苷 -5'- 磷 酸 硫 酸 ， 3’-phospho-adenosine-5’-phosphosulfate ，PAPS）反应，在硫酸转移酶催化下，生成相应的硫酸 酯，这是较常见的一种结合反应，例如，雌酮形成其硫酸酯而灭活。严重肝病患者的生物转化 功能下降后血中雌激素过多，可能出现“蜘蛛痣”或“肝掌”。
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12-2 肝脏的生物转化作用
一、肝脏中非营养性物质的来源 机体内的某些物质既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化用于供能，其中一些
物质对人体有一定的生物学效应或毒性作用，常统称为非营养性物质。一般而言，非营养物质 具有脂溶性强、水溶性低或有毒等化学性质，需要及时清除出体外，以保证各种生理活动的正 常进行。根据来源不同，非营养性物质可分为内源性和外源性两类。
3．乙酰基结合反应 各种芳香胺、胺或氨基酸的氨基与活化的乙酰基供体乙酰 CoA 在乙酰基转移酶催化下，生
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成相应的乙酰化衍生物。例如，抗结核病药物异烟肼和大部分磺胺类药物均通过这种形式灭活， 但应指出，磺胺类药物经乙酰化后，其溶解度反而降低，在酸性尿中易于析出，故在服用磺胺 类药物时应服用适量的小苏打，以提高其溶解度，利于随尿排出。
四、影响生物转化作用的因素 肝的生物转化作用常受年龄、性别、疾病及诱导物等体内外因素的影响。例如，新生儿肝
微粒体的酶还不够完善，葡萄糖醛酸转移酶在出生后才逐渐增加，8 周才达到成人水平。90% 的氯霉素是与葡萄糖醛酸结合后解毒的，故新生儿易发生氯霉素中毒。老年人对药物的转化能 力降低，对药物反应敏感。如老年人对氨基比林、保泰松等药物转化能力较差，用久后药物蓄 积可使药效过大和副作用增大，故用药要慎重。女性转化能力一般比男性强，如氨基比林在男